Гливец - Упутство за употребу

- Ако се лечите од Пх + АЛЛ:

Почетна доза је 600 мг која се узима као 12 капсула једном дневно.

- Ако се лечите од МСД / МПД:

Почетна доза је 400 мг, узимати као 8 капсула једном дневно.

- Ако се лечите од ХЕС / ЦЛЕ:

Почетна доза је 100 мг, узимати као 2 капсуле једном дневно. Ваш лекар може одлучити да повећа дозу на 400 мг, која ће се узимати као 8 капсула једном дневно на основу вашег одговора на лечење.

- Ако се лечите од ДФСП -а:

Доза је 800 мг дневно (16 капсула), која се узима као 8 капсула ујутру и 8 капсула увече.

Употреба код деце и адолесцената

Ваш лекар ће вам рећи колико капсула Гливец треба дати вашем детету. Количина примијењеног Гливека овисит ће о стању дјетета, његовој тежини и висини. Укупна дневна доза не би требало да прелази 800 мг код деце са ЦМЛ и 600 мг код деце са Пх + АЛЛ. Лечење се може дати детету као појединачна дневна доза или, алтернативно, дневна доза се може поделити на две примене (пола ујутру и пола увече).

Када и како узети Гливец

• Узмите Гливец уз оброк. Ово ће вам помоћи да заштитите стомак док узимате Гливец.
• Капсуле прогутајте целе са великом чашом воде. Не отварајте и не ломите капсуле осим ако имате потешкоћа са гутањем (нпр. Код деце).
• Ако не можете да прогутате капсуле, можете их отворити и сипати прах у чашу мирне воде или сока од јабуке.
• Ако сте трудни или бисте могли затруднети и покушавате да отворите капсуле, са садржајем рукујте опрезно како бисте избегли контакт са кожом и очима или удисање. Оперите руке одмах након отварања капсула.

Колико дуго треба узимати Гливец

Наставите са узимањем лека Гливец сваки дан колико вам је лекар рекао.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Гливец

Ако сте узели више лека Гливец него што је требало

Ако сте случајно узели превише капсула, одмах се обратите лекару. Можда ће вам требати медицинска помоћ. Понесите кутију лекова са собом.

Ако сте заборавили да узмете лек Гливец

• Ако сте заборавили дозу, узмите је чим се сетите. Међутим, ако је скоро време за следећу дозу, прескочите пропуштену.
• Затим наставите са уобичајеном дозом.
• Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.

Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Гливец

Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Они су углавном благи до умерени.

Неки нежељени ефекти могу бити озбиљни. Одмах обавестите свог лекара ако доживите нешто од следећег:

Веома честе (могу се јавити у више од 1 на 10 особа) или честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):

• Брзо повећање телесне тежине. Гливец може узроковати да ваше тело задржи воду (озбиљно задржавање течности).
• Знаци инфекције као што су грозница, јака зимица, фарингитис или улцерација у устима. Гливец може смањити број белих крвних зрнаца, па ћете лакше добити инфекције.
• Неочекивано крварење или модрице (када се није само повредило).

Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 људи) или ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи):

• Бол у грудима, неправилан срчани ритам (знаци срчаних проблема).
• Кашаљ, отежано дисање или болно дисање (знаци плућних проблема).
• Омаглица, вртоглавица или несвестица (знаци ниског крвног притиска).
• Мучнина (мучнина), губитак апетита, урин тамне боје, жутило коже или очију (знаци проблема са јетром).
• Осип, црвена кожа са жуљевима на уснама, очима, кожи или устима, љуштење коже, грозница, подигнуте црвене или љубичасте мрље на кожи, свраб, пецкање, пустуларни осип (знаци кожних проблема).
• Јаки болови у трбуху, крв у повраћању, столица или урин, црна столица (знаци гастроинтестиналних сметњи).
• Значајно смањење количине урина, осећај жедности (знаци проблема са бубрезима).
• Мучнина (мучнина) са проливом и повраћањем, боловима у стомаку или повишеном температуром (знаци проблема са цревима).
• Јака главобоља, слабост или парализа удова или лица, нејасан говор, изненадни губитак свести (знаци проблема са нервним системом као што су крварење или отицање лобање / мозга).
• Бледица, осећај умора и пискање и урин тамне боје (знаци ниских вредности црвених крвних зрнаца).
• Бол у очима или погоршање вида, крварење у оку.
• Бол у куку или отежано ходање.
• Укочени или хладни прсти на рукама или ногама (знаци Раинаудовог синдрома).
• Изненадни оток и црвенило коже (знаци кожне инфекције која се назива целулитис).
• Проблеми са слухом.
• Мишићна слабост и грчеви мишића са абнормалним срчаним ритмом (знаци промене количине калијума у ​​крви). ? Модрице (модрице).
• Бол у стомаку са мучнином (мучнина).
• Мишићни грчеви са температуром, црвено смеђим урином, боловима у мишићима или слабошћу (знаци мишићних проблема).
• Карлични бол понекад са мучнином и повраћањем, са неочекиваним вагиналним крварењем, вртоглавицом или несвестицом због ниског крвног притиска (знаци проблема са јајницима и материцом).
• Мучнина, отежано дисање, неправилан рад срца, замућен урин, умор и / или нелагодност у зглобовима повезани са абнормалним резултатима лабораторијских тестова (нпр. Висок ниво калијума, мокраћне киселине и калцијума и низак ниво фосфора у крви).

Није познато (учесталост се не може проценити из доступних података):

• Комбинација тешке, широко распрострањене кожне реакције, мучнине, грознице, повећаног броја одређених врста белих крвних зрнаца или жутања коже или очију (знаци жутице, тј. Проблема са јетром) са недостатком даха, болом у грудима / нелагодом, значајним смањењем у производњи урина и осећају жеђи итд. (знаци алергијске реакције повезане са лечењем).

Ако осетите било који од горе описаних ефеката, одмах обавестите свог лекара.

Остали нежељени ефекти могу укључивати:

Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 особа):

• Главобоља или осећај умора.
• Мучнина (мучнина), повраћање, пролив или лоша пробава.
• Осип.
• Мишићни грчеви или болови у зглобовима, мишићима или костима.
• Отицање, на пример око глежњева или натечених очију.
• Добијање на тежини.

Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.

Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):

• Анорексија, губитак тежине или поремећен осећај укуса.
• Осећај вртоглавице или слабости.
• Поремећаји спавања (несаница).
• Исцједак из очију са сврабом, црвенилом и отоком (коњунктивитис), повећаним сузењем или замагљеним видом.
• Крварење из носа.
• Бол у стомаку или надутост, надутост, горушица или затвор.
• Свраб.
• Необичан губитак или проређивање косе.
• Утрнулост руку или стопала.
• Улцерације у устима.
• Бол у зглобовима са отоком.
• Сува уста, сува кожа или суве очи.
• Смањење или повећање осетљивости коже.
• Налети врућине, зимица или ноћно знојење.

Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.

Није познато (учесталост се не може проценити из доступних података):

• Црвенило и / или отицање дланова и табана које може бити праћено пецкањем и болним пецкањем.
• Успоравање раста код деце и адолесцената. Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.

Пријављивање нежељених ефеката

Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система за пријављивање наведених у Додатку В. Нежељена дејства можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

• Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
• Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији.
• Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
• Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
• Немојте користити ако је паковање оштећено или показује знаке неовлашћеног рада.
• Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Шта Гливец садржи

• Активна супстанца је иматиниб мезилат. Свака капсула лека Гливец садржи 50 мг иматиниба (у облику месилата).
• Помоћни састојци су микрокристална целулоза, кросповидон, магнезијум стеарат и анхидровани колоидни силицијум диоксид. Омотач капсуле састоји се од желатине, жутог гвозденог оксида (Е172) и титанијум диоксида (Е171). Тискарско мастило се састоји од црвеног оксида гвожђа (Е172), шелака, сојиног лецитина.

Опис изгледа Гливеца и садржај паковања

Гливец капсуле од 50 мг су светло жуте до жуто-наранџасте боје и са ознаком "НВР СХ". Садрже бели до жути прах.

Испоручују се у паковањима од 30 капсула.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

ГЛИВЕЦ 50 МГ Тврди капсуле

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Свака капсула садржи 50 мг иматиниба (у облику мезилата).

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Тврда капсула

Бели до жути прах у светло жутој до жуто-наранџастој непрозирној капсули, утиснут са "НВР СХ".

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Гливец је индикован за лечење

• одрасли и педијатријски пацијенти са новооткривеном хроничном мијелоичном леукемијом (ЦМЛ) у Пхиладелпхији (бцр-абл) позитивном (Пх +) код којих се трансплантација коштане сржи не сматра третманом прве линије.

• одрасли и педијатријски пацијенти са хроничном фазом Пх + ЦМЛ након неуспеха терапије интерфероном-алфа, или убрзане фазе или бластне кризе.

• одрасли и педијатријски пацијенти са новооткривеном акутном лимфобластном леукемијом позитивном на Пхиладелпхиа хромозом (Пх + АЛЛ) допуњеном хемотерапијом.

• одрасли пацијенти са повратним или рефракторним Пх + АЛЛ као монотерапија.

• одрасли пацијенти са мијелодиспластичним / мијелопролиферативним болестима (МДС / МПД) повезани са преуређивањем гена рецептора фактора раста изведеног из тромбоцита (ПДГФР).

• одрасли пацијенти са узнапредовалим хипереозинофилним синдромом (ХЕС) и / или хроничном еозинофилном леукемијом (ЦЕЛ) са преуређењем ФИП1Л1-ПДГФРа.

Утицај лека Гливец на исход трансплантације коштане сржи није утврђен.

Гливец је назначен за

• лечење одраслих пацијената са нересектабилним и / или метастатским малигним гастроинтестиналним стромалним туморима (ГИСТ), Кит позитиван (ЦД 117).

• адјувантно лечење одраслих пацијената са значајним ризиком од рецидива након ресекције Кит позитивних ГИСТ (ЦД 117). Пацијенти са ниским или веома ниским ризиком од рецидива не би требало да примају адјувантно лечење.

• лечење одраслих пацијената са нересектабилним дерматофибросаркома протуберанима (ДФСП) и одраслих пацијената са релапсом и / или метастатским ДФСП -ом који нису подобни за операцију.

Код одраслих и педијатријских пацијената, ефикасност лека Гливец заснована је на укупном хематолошком и цитогенетском одговору и вредностима преживљавања без прогресије у ЦМЛ, на хематолошким и цитогенетским вредностима одговора у Пх + АЛЛ, МДС / МПД, на вредностима хематолошког одговора у ХЕС / ЦЛЕ-у и на вредности објективног одговора код одраслих пацијената са нересектабилним и / или метастатским ГИСТ-ом и ДФСП-ом и преживљавањем без релапса у адјувантном третману ГИСТ-а. Искуство са Гливецом код пацијената са МДС / МПД повезаним са геном ПДГФР је веома ограничено (видети одељак 5.1). Не постоје контролисана клиничка испитивања која показују клиничку корист или повећано преживљавање за ова стања, осим оних која су спроведена у новодијагностикованој хроничној фази ЦМЛ -а.

04.2 Дозирање и начин примене

Терапију треба започети лекар са искуством у лечењу пацијената са хематолошким туморима и малигним саркомима, према потреби.

Прописану дозу треба применити орално, уз оброк и са великом чашом воде како би се смањио ризик од гастроинтестиналне иритације.800 мг дневно треба применити као 400 мг два пута дневно, ујутру и увече. За пацијенте (децу) који не могу прогутати капсуле, садржај се може разблажити у чаши негазиране воде или сока од јабуке. Како су студије на животињама показале знакове репродуктивне токсичности, а потенцијални ризик за људски фетус није познат, жене репродуктивне доби које отварају капсуле треба пажљиво да рукују садржајем и избегавају контакт са очима или удисање (видети одељак 4.6). опрати одмах након руковања отвореним капсулама.

Дозирање ЦМЛ -а код одраслих пацијената

За одрасле пацијенте са хроничном фазом ЦМЛ -а, препоручена доза Гливеца је 400 мг / дан. ЦМЛ се дефинише као хронична када су испуњени сви следећи критеријуми: крв и коштана срж бласти тромбоцити базофила периферне крви> 100 к 109 / л.

За одрасле пацијенте у убрзаној фази, препоручена доза Гливеца је 600 мг / дан. Убрзана фаза је дефинисана присуством било чега од следећег: експлозије у крви или коштаној сржи ≥15%, али

За одрасле пацијенте у бластној кризи препоручена доза Гливеца је 600 мг / дан. Криза бласта је дефинисана присуством бласта крви или коштане сржи ≥30% или екстрамедуларном болешћу осим хепатоспленомегалије.

Трајање лечења: У клиничким студијама, лечење леком Гливец настављено је до прогресије болести. Ефекат престанка лечења након постизања потпуног цитогенетског одговора није проучаван.

Дозе се могу повећати са 400 мг на 600 мг или 800 мг код пацијената са хроничном фазом болести или са 600 мг на највише 800 мг (дате као 400 мг два пута дневно) код пацијената са хроничном фазом болести. одсуство озбиљних нежељених реакција на лекове и тешка неутропенија или тромбоцитопенија која није повезана са леукемијом у следећим условима:

прогресија болести (у било ком тренутку); неуспех у постизању задовољавајућег хематолошког одговора након најмање 3 месеца лечења; неуспех у постизању цитогенетског одговора након 12 месеци лечења; или губитак претходно добијеног хематолошког и / или цитогенетског одговора. Пацијенте треба пажљиво пратити ради повећања дозе с обзиром на могућност повећане инциденце нежељених реакција при вишим дозама.

Дозирање ЦМЛ -а код педијатријских пацијената

Дозирање за педијатријске пацијенте треба израчунати на основу телесне површине (мг / м2).

Препоручује се дневна доза од 340 мг / м2 за децу са хроничном и напредном фазом ЦМЛ -а (да не пређе укупну дозу од 800 мг). Укупна дневна доза се може узети као појединачна доза или поделити у две дозе, једну ујутру и једну увече. Препоруке за дозирање се тренутно заснивају на ограниченом броју педијатријских пацијената (видети одељке 5.1 и 5.2). подаци у лечењу деце млађе од 2 године.

Могуће је повећати дневну дозу са 340 мг / м2 на 570 мг / м2 (да не пређе укупну дозу од 800 мг) у педијатријској популацији у одсуству тешких нежељених реакција на лек и тешке неутропеније или тромбоцитопеније која није повезана са леукемијом у следећим околностима: прогресија болести (у било ком тренутку); неуспех у постизању задовољавајућег хематолошког одговора након најмање 3 месеца лечења, неуспех у постизању цитогенетског одговора након 12 месеци лечења; или губитак претходно добијеног хематолошког и / или цитогенетски одговор.Пацијенте треба пажљиво пратити након повећања дозе, с обзиром на потенцијално повећану инциденцу нежељених реакција при вишим дозама.

Дозирање за Пх + АЛЛ код одраслих пацијената

За одрасле пацијенте са Пх + АЛЛ препоручена доза Гливеца је 600 мг / дан.

Хематолози

стручњаци за управљање овом болешћу морају надзирати терапију у свим фазама лечења. Распоред лечења: На основу постојећих података, Гливец се показао ефикасним и сигурним када се даје у дози од 600 мг / дан у комбинацији са хемотерапијом у фазама индукције, консолидације и одржавања (видети одељак 5.1) који се користе у лечењу одраслих пацијената. новооткривени Пх + АЛЛ Трајање терапије Гливецом може варирати у зависности од изабраног режима лечења, али генерално су бољи резултати постигнути са дужом изложеношћу Гливецу.

За одрасле пацијенте са повратним или рефракторним Пх + АЛЛ, монотерапија Гливецом у дози од 600 мг / дан је сигурна, ефикасна и може се примењивати до прогресије болести.

Дозирање за Пх + АЛЛ код педијатријских пацијената

Дозирање за педијатријске пацијенте треба израчунати на основу телесне површине (мг / м2).

За децу са Пх + АЛЛ препоручена дневна доза је 340 мг / м2 (не прелази укупну дозу од 600 мг).

Дозирање за МДС / МПД

За одрасле пацијенте са МДС / МПД препоручена доза Гливеца је 400 мг / дан.

Трајање лечења: У јединој до сада спроведеној клиничкој студији, лечење леком Гливец настављено је до прогресије болести (видети одељак 5.1) .У време анализе, просечно трајање лечења је било 47 месеци (24 дана - 60 месеци).

Дозирање за ХЕС / ЦЛЕ

За одрасле пацијенте са ХЕС / ЦЕЛ -ом препоручена доза Гливеца је 100 мг / дан.

Повећање дозе са 100 мг на 400 мг може се размотрити у одсуству нежељених реакција на лекове ако процене покажу недовољан терапијски одговор.

Лечење треба наставити све док пацијент има користи од тога.

Дозирање за ГИСТ

За одрасле пацијенте са нересектабилним и / или метастатским малигним ГИСТ -ом препоручена доза Гливеца је 400 мг / дан.

Постоје ограничени подаци о ефекту повећања дозе са 400 мг на 600 мг или 800 мг код пацијената који прелазе на нижу дозу (видети одељак 5.1).

Трајање лечења: У клиничким испитивањима код пацијената са ГИСТ -ом, лечење Гливецом је настављено до прогресије болести. У време анализе, просечно трајање лечења је било 7 месеци (7 дана до 13 месеци). Ефекат престанка лечења након постизања одговора није проучаван.

За одрасле пацијенте са ГИСТ -ом, након ресекције, препоручена доза Гливеца за адјувантно лечење је 400 мг / дан. Оптимално трајање адјувантног третмана још није утврђено. Трајање лечења у клиничкој студији која подржава ову индикацију било је 36 месеци (видети одељак 5.1).

Дозирање за ДФСП

За одрасле пацијенте са ДФСП -ом, препоручена доза Гливеца је 800 мг / дан.

Прилагођавање дозе у случају нежељених реакција

Нехематолошке нежељене реакције

Ако се употребом лека Гливец јави нежељена хематолошка нежељена реакција, лечење треба прекинути док се догађај не реши. Након тога, лечење се може наставити према потреби, у зависности од почетне тежине догађаја.

Ако дође до повишења нивоа билирубина више од 3 пута од "институционалне горње границе нормалног" ИУЛН -а или нивоа јетрених трансаминаза више од 5 пута од границе ИУЛН -а, Гливец треба суспендовати све док се билирубин врати на вредности испод 1,5 пута граница ИУЛН и нивои трансаминаза испод 2,5 пута границе ИУЛН. Лечење Гливецом се може наставити смањеном дневном дозом.

Код одраслих, дозу треба смањити са 400 на 300 мг или са 600 на 400 мг, или са 800 мг на 600 мг, а код деце са 340 на 260 мг / м2 / дан.

Хематолошке нежељене реакције

Смањење дозе или прекид терапије препоручује се за тешку неутропенију и тромбоцитопенију како је наведено у доњој табели.

Прилагођавање дозе за неутропенију и тромбоцитопенију:

Посебне категорије пацијената

Педијатријска употреба: нема искуства код деце са ЦМЛ млађом од 2 године и код деце са Пх + АЛЛ млађом од 1 године (видети одељак 5.1). Искуство код деце са МДС / МПД, ДФСП, ГИСТ и са ХЕС / ЛЕЦ је веома ограничено.

Безбедност и ефикасност иматиниба код деце са МДС / МПД, ДФСП, ГИСТ и ХЕС / ЦЕЛ млађом од 18 година нису утврђена у клиничким студијама. Тренутно доступни објављени подаци сажети су у одељку 5.1, али се не могу дати никакве препоруке у вези са дозирањем .

Инсуфицијенција јетре: иматиниб се примарно метаболише преко јетре. Пацијентима са благом, умереном или тешком дисфункцијом јетре треба дати минималну препоручену дозу од 400 мг дневно. Доза се може смањити ако се не толерише (видети одељке 4.4, 4.8 и 5.2).

Класификација дисфункције јетре:

УЛН = горња граница нормале за установу

АСТ = аспартат аминотрансфераза

Инсуфицијенција бубрега: Пацијентима са бубрежном дисфункцијом или на дијализи треба дати минималну препоручену дозу од 400 мг дневно као почетну дозу. Међутим, препоручује се опрез код ових пацијената. Доза се може смањити ако се не толерише. Ако се толерише, доза се може повећати због недостатка ефикасности (видети одељке 4.4 и 5.2).

Старији људи: фармакокинетика иматиниба код старијих особа није посебно проучавана. Код одраслих пацијената нису примећене значајне фармакокинетичке разлике повезане са узрастом у клиничким испитивањима која су обухватила више од 20% пацијената старијих од 65 година.

Код старијих особа нису потребне посебне препоруке дозирања.

04.3 Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Када се Гливец даје заједно са другим лековима, могуће су интеракције са лековима.

Потребан је опрез при примени лека Гливец са инхибиторима протеазе, азолним антимикотицима, неким макролидима (видети одељак 4.5), супстратима ЦИП3А4 са уским терапеутским прозором (нпр. Циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, терфенадин, , доцетаксел, кинидин) или варфарин и други деривати кумарина (видети одељак 4.5).

Истовремена употреба иматиниба и лекова који индукују ЦИП3А4 (нпр. Дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал илиХиперицум перфоратум, познат и као кантарион) може значајно смањити изложеност Гливецу, потенцијално повећавајући ризик од неуспешног лечења, стога треба избегавати истовремену употребу јаких индуктора ЦИП3А4 и иматиниба (видети одељак 4.5).

Хипотиреоза

Клинички случајеви хипотироидизма забележени су код пацијената са тиреоидектомијом који су примали замену за левотироксин током терапије леком Гливец (видети одељак 4.5). Код таквих пацијената треба пажљиво пратити ниво хормона који стимулише штитну жлезду (ТСХ).

Хепатотоксичност

Метаболизам Гливеца углавном је у јетри, а само 13% излучивања се одвија путем бубрега. ). Утврђено је да пацијенти са ГИСТ -ом могу имати метастазе у јетри које могу изазвати оштећење јетре.

Код иматиниба су забележени случајеви оштећења јетре, укључујући отказивање јетре и некрозу јетре. Када се иматиниб комбинује са режимима високих доза хемотерапије, забележено је повећање тешких реакција јетре.Треба пажљиво пратити функцију јетре у ситуацијама када се иматиниб комбинује са режимима хемотерапије, за које је такође познато да су повезани са дисфункцијом јетре (видети одељке 4.5 и 4.8).

Задржавање течности

Случајеви озбиљног задржавања течности (плеурални излив, едем, плућни едем, асцитес, површински едем) забележени су код приближно 2,5% новооткривених пацијената са ЦМЛ лечених Гливецом. Због тога се топло препоручује пацијентима да се редовно мере. Неочекивано брзо повећање телесне тежине треба пажљиво испитати и према потреби предузети одговарајућу подршку и терапијске мере. У клиничким испитивањима постоји повећана учесталост ових догађаја код старијих особа и оних са претходном историјом срчаних обољења, па је потребан опрез код пацијената са срчаном дисфункцијом.

Пацијенти са срчаним обољењима

Пацијенте са срчаним обољењима, факторима ризика за срчану инсуфицијенцију или историјом бубрежне инсуфицијенције треба пажљиво пратити, а све пацијенте са знацима или симптомима повезаним са срчаном или бубрежном инсуфицијенцијом треба проценити и лечити.

Код пацијената са хипереозинофилним синдромом (ХЕС) са окултном инфилтрацијом ћелија ХЕС унутар миокарда, изоловани случајеви кардиогеног шока / дисфункције леве коморе повезани су са дегранулацијом ћелија ХЕС убрзо након почетка терапије иматинибом. Пријављено је стање као реверзибилно са системском применом стероида, хемодинамским мерама подршке и са привременим прекидом иматиниба. Пошто су ретко пријављени нежељени срчани догађаји са иматинибом, потребно је пажљиво размотрити однос користи / ризика терапије иматинибом у популацији пацијената са ХЕС / ЦЕЛ пре почетка лечења.

Мијелодиспластичне / мијелопролиферативне болести са преуређивањем гена ПДГФР могу бити повезане са повишеним нивоима еозинофила. Због тога, код пацијената са ХЕС / ЦЕЛ -ом и код пацијената са МДС / МПД -ом повезаним са повишеним нивоом еозинофила, пре примене иматиниба треба размотрити процену кардиолога, извођење ехокардиограма и одређивање серумског тропонина. норме, на почетку терапије, периодичне контроле кардиолога и профилактичку употребу системских стероида (1-2 мг / кг) треба размотрити једну до две недеље истовремено са „почетком терапије“.

Гастроинтестинално крварење

У студији на пацијентима са нересектабилним и / или метастатским ГИСТ-ом, пријављена су гастроинтестинална и интра-туморска крварења (видети одељак 4.8). На основу доступних података, нису идентификовани предиспонирајући фактори (нпр. Величина тумора, локација тумора, промене коагулације) који стављају пацијенте са ГИСТ -ом у већи ризик за обе врсте крварења. Будући да су повећана васкуларност и склоност крварењу део природе и клиничког тока ГИСТ -а, за све пацијенте треба усвојити уобичајене медицинске праксе и процедуре за праћење и лечење крварења.

Синдром лизе тумора

Због могуће појаве синдрома туморске лизе (ТЛС), пре започињања примене лека Гливец препоручује се корекција клинички значајне дехидрације и лечење високих нивоа мокраћне киселине (видети одељак 4.8).

Лабораторијске анализе

Током терапије леком Гливец редовно проводите комплетну крвну слику. Лечење пацијената са ЦМЛ -ом са Гливецом повезано је са неутропенијом или тромбоцитопенијом. Међутим, појава ових цитопенија вероватно је повезана са стадијумом болести која се лечила и била је чешћа код пацијената са ЦМЛ -ом убрзане фазе или бластном кризом него код пацијената са хроничном фазом ЦМЛ -а. Лечење Гливецом се може прекинути или смањити доза према препоруци у одељку 4.2.

Функцију јетре (трансаминазе, билирубин, алкална фосфатаза) треба редовно пратити код пацијената лечених Гливецом.

Код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом, изгледа да је изложеност иматиниба у плазми већа од оне која је примећена код пацијената са нормалном бубрежном функцијом, вероватно због повишених нивоа алфа киселинског гликопротеина (АГП) у плазми, протеина на који се иматиниб везује, код ових пацијената Пацијентима са бубрежним оштећењем треба дати најнижу почетну дозу.Пацијентима са тешким оштећењем бубрега треба поступати с опрезом.Доза се може смањити ако се не толерише (видети одељке 4.2 и 5.2).

Педијатријска популација

Пријављени су случајеви успоравања раста код деце и пред-адолесцената који су лечени иматинибом. Дугорочни ефекти продуженог лечења иматинибом на раст код деце нису познати. Због тога се препоручује пажљиво праћење раста деце која примају иматиниб (видети одељак 4.8).

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Активне супстанце које могу повећати концентрацију иматиниба у плазми:

Супстанце које инхибирају активност изоензима ЦИП3А4 цитокрома П450 (нпр. Инхибитори протеазе као што су индинавир, лопинавир / ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; азолни антифунгални лијекови, укључујући кетоконазол, итолидраконазол, неки посипакон, неки марицоницон; , кларитромицин и телитромицин) могу смањити метаболизам и повећати концентрације иматиниба. Дошло је до значајног повећања изложености иматинибу (просечне вредности Цмак и АУЦ иматиниба повећане су за 26% и 40% респективно) код здравих испитаника када су примењене заједно са једном дозом кетоконазола (инхибитором ЦИП3А4). Потребан је опрез при примени лека Гливец са инхибиторима из породице ЦИП3А4.

Активне супстанце које могу смањити концентрацију иматиниба у плазми:

Супстанце које стимулишу активност ЦИП3А4 (нпр. Дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон илиХиперицум перфоратум, такође познат као кантарион) може значајно смањити изложеност Гливецу, потенцијално повећавајући ризик од неуспеха лечења. Предтретман са више доза од 600 мг рифампицина праћен једном дозом Гливеца од 400 мг резултирао је смањењем Цмак и АУЦ (0-∞) од најмање 54% и 74% у односу на њихове вредности без третмана рифампицином. Слични резултати су примећени код пацијената са малигним глиомима лечених Гливецом док су узимали антиепилептичке лекове који индукују ензиме (ЕИАЕД) као што су карбамазепин, окскарбазепин и фенитоин.АУЦ иматиниба у плазми смањена је за 73% у поређењу са пацијентима који нису лечени ЕИАЕД -ом. Треба избегавати истовремену употребу рифампицина или јаких индуктора ЦИП3А4 и иматиниба.

Активне супстанце чија концентрација у плазми може да се промени помоћу лека Гливец

Иматиниб повећава средње вредности Цмак и АУЦ симвастатина (супстрат ЦИП3А4) за 2 и 3,5 пута, што указује на "инхибицију ЦИП3А4 иматинибом. Стога се препоручује опрез при примени Гливеца са супстратима ЦИП3А4 са блиским терапијским прозором ( нпр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и кинидин). Гливец може повећати концентрацију других лекова у плазми који се метаболишу помоћу ЦИП3А4 (нпр. Инхибитори ХМГ-ЦоА редуктазе, нпр. Статини итд.).

Због познатог повећаног ризика од крварења заједно са употребом иматиниба (нпр.крварење), пацијенти којима су потребни антикоагуланти треба да добију стандардни или нискомолекуларни хепарин, уместо деривата кумарина као што је варфарин.

Ин витро Гливец инхибира активност изоензима ЦИП2Д6 цитокрома П450 у концентрацијама сличним онима које утичу на активност ЦИП3А4. Иматиниб 400 мг два пута дневно имао је инхибиторни ефекат на ЦИП2Д6 метаболизам метопролола, са повећањем Цмак АУЦ за приближно 23% (90 % ЦИ [1,16-1,30]). Чини се да прилагођавање дозе није потребно када се иматиниб примењује истовремено са супстратима ЦИП2Д6, међутим саветује се опрез код супстрата ЦИП2Д6 са уским терапеутским прозором као што је метопролол.

Код пацијената лечених метопрололом треба размотрити клиничко праћење.

Ин витро, Гливец инхибира О-глукуронидацију парацетамола са Ки вредношћу од 58,5 микромол / л.

Ова инхибиција није примећена ин виво након примене 400 мг Гливеца и 1000 мг парацетамола. Веће дозе Гливеца и парацетамола нису проучаване.

Због тога је потребан опрез при истовременој примени високих доза Гливеца и парацетамола.

Код пацијената са тиреоидектомијом који примају левотироксин, изложеност левотироксину у плазми може се смањити при истовременој примени са леком Гливец (видети одељак 4.4). Стога се препоручује опрез. Механизам примећене интеракције је, међутим, тренутно непознат.

Постоји клиничко искуство да се Гливец примењује истовремено са хемотерапијом код пацијената са Пх + АЛЛ (видети одељак 5.1), али интеракције лекова између иматиниба и режима хемотерапије нису у потпуности окарактерисане. Нежељени догађаји иматиниба, као што су хепатотоксичност, мијелосупресија или други, могу се повећати и пријављено је да истовремена употреба са Л-аспарагиназом може бити повезана са повећаном хепатотоксичношћу (видети одељак 4.8). Стога употреба Гливеца у комбинацији захтијева посебне мјере опреза.

04.6 Трудноћа и дојење

Жене у репродуктивном периоду

Жене у репродуктивном периоду треба обавестити о потреби коришћења ефикасне контрацепције током лечења.

Трудноћа

Постоје ограничени подаци о употреби иматиниба код трудница. Међутим, студије на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3), а потенцијални ризик за фетус је непознат. Гливец се не сме користити током трудноће. Осим ако је то апсолутно неопходно Ако се примењује током трудноће, обавестите пацијенткињу о потенцијалном ризику по фетус.

Време храњења

Постоје ограничени подаци о дистрибуцији иматиниба у мајчином млеку. Евалуације код две дојиље показале су да се и иматиниб и његов активни метаболит могу дистрибуирати у мајчино млеко. Одређено је да је однос млека и плазме, процењен код једног пацијента, 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболит, што указује на већу дистрибуцију метаболита у млеку. Узимајући у обзир комбиновану концентрацију иматиниба и метаболита и максимални дневни унос млека код одојчади, чинило би се да је укупна изложеност ниска (приближно 10% терапијске дозе). Међутим, како су ефекти ниских доза изложености код одојчади није познато, жене које узимају иматиниб не би требало да доје.

Плодност

У неклиничким студијама, плодност мужјака и женке пацова није утицала (видети одељак 5.3). Нису спроведена испитивања на пацијентима који су лечени леком Гливец да би се проценио његов утицај на плодност и сперматогенезу.Пацијенти који су забринути за своју плодност током лечења Гливеком треба да се консултују са својим лекаром.

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Пацијенте треба упозорити да се током лечења иматинибом могу јавити нежељени ефекти, као што су вртоглавица, замагљен вид или сомноленција. Због тога се препоручује опрез током управљања возилима и рада на машинама.

04.8 Нежељени ефекти

Пацијенти са узнапредовалим карциномом могу имати низ нејасних клиничких стања која отежавају процену узрока нежељених реакција с обзиром на различите симптоме везане за основну болест, њено напредовање и истовремену примену бројних лекова.

У клиничким студијама ЦМЛ-а, повлачење лека због нежељених реакција повезаних са лековима примећено је код 2,4% новооткривених пацијената, код 4% пацијената у узнапредовалој хроничној фази након неуспеха терапије интерфероном, у 4% пацијената у узнапредовалој хроничној фази. фаза пацијената након неуспеха терапије интерфероном и код 5% пацијената са бластном кризом након неуспеха терапије интерфероном. У ГИСТ студијама, примена лека је прекинута код 4% пацијената због нежељених реакција повезаних са лековима.

Нуспојаве су биле сличне по свим индикацијама, уз два изузетка. Код пацијената са ЦМЛ -ом примећена је већа мијелосупресија него код пацијената са ГИСТ -ом, што је вероватно последица основне болести. У студији на пацијентима са нересектабилним и / или метастатским ГИСТ-ом, 7 пацијената (5%) је доживело ЦТЦ степен 3/4 ГИ крварења (3 пацијента), интра-туморско крварење (3 пацијента) или обоје (1 пацијент). Локација ГИ тумора могла је бити узрок крварења ГИ (видети одељак 4.4). Крварење из гастроинтестиналног тракта и крварење из тумора могу бити озбиљни, а понекад и фатални. Најчешће (≥10%) нежељене реакције повезане са лековима пријављене у оба поремећаја биле су блага мучнина, повраћање, дијареја, бол у стомаку, умор, миалгија, грчеви у мишићима и осип. Површински едем, описан првенствено као периорбитални или едем доњих екстремитета, уобичајено је пронађен у свим студијама. Међутим, ови едеми су ретко били озбиљни и могу се лечити диуретицима, другим мерама подршке или смањењем дозе Гливеца.

Када се иматиниб комбиновао са хемотерапијом високих доза код пацијената са Пх + АЛЛ, примећена је пролазна хепатичка токсичност у смислу повишених трансаминаза и хипербилирубинемије.

С обзиром на ограничене информације о безбедности, до сада пријављени нежељени догађаји код деце у складу су са сигурносним профилом успостављеним код одраслих пацијената са Пх + АЛЛ. Безбедносне информације за децу са Пх + АЛЛ су веома ограничене, међутим нису откривене нове безбедносне бриге.

Различите нежељене реакције, попут плеуралног излива, асцитеса, плућног едема и брзог повећања телесне тежине са или без површинског едема, могу се заједно описати као "задржавање течности". Ове реакције се обично могу управљати привременом обуставом примене Гливеца и диуретика и другим одговарајућим потпорним терапијским мерама. Неке од ових реакција, међутим, могу бити озбиљне или опасне по живот, а неколико пацијената са бластном кризом је умрло са сложеном клиничком сликом плеуралног излива, конгестивне срчане инсуфицијенције и бубрежне инсуфицијенције. Из клиничких студија спроведених на педијатријским пацијентима није произашао никакав посебан аспект безбедности.

Нежељене реакције

Нежељене реакције пријављене као више од једног изолованог случаја наведене су доле према органским системима и учесталости. Категорије учесталости су дефинисане помоћу следеће конвенције: врло честе (≥1 / 10), честе (≥1 / 100,

Унутар сваке класе учесталости, нежељени ефекти су наведени по учесталости, најчешћи први.

Нежељене реакције и њихова учесталост приказана у Табели 1 засноване су на главним кључним студијама.

Табела 1 Нежељене реакције у клиничким студијама

1 Пнеумонија је најчешће пријављивана код пацијената са узнапредовалом КМЛ и код пацијената са ГИСТ -ом.

2 Главобоља је била чешћа код пацијената са ГИСТ -ом.

3 На основу године пацијента, срчани догађаји, укључујући конгестивну срчану инсуфицијенцију, чешће су примећени код пацијената са узнапредовалом КМЛ него код пацијената са хроничном ЦМЛ.

4 Испирање је било чешће код пацијената са ГИСТ-ом, а крварење (хематом, крварење) је било чешће код пацијената са ГИСТ-ом и напредним ЦМЛ-ом (АП-ЦМЛ и ЦМЛБЦ).

5 Плеурални излив је чешће пријављиван код пацијената са ГИСТ-ом и код пацијената са напредном ЦМЛ (ЦМЛ-АП и ЦМЛ-БЦ) него код пацијената са хроничном ЦМЛ.

6 + 7 Бол у абдомену и гастроинтестинално крварење најчешће су примећени код пацијената са ГИСТ -ом.

8 Пријављени су неки смртоносни случајеви затајења јетре и некрозе јетре.

9 Мишићно -коштани бол и сродни догађаји чешће су примећени код пацијената са КМЛ него код пацијената са ГИСТ -ом.

Следеће врсте реакција углавном су пријављиване из постмаркетиншког искуства са леком Гливец: Они укључују спонтане извештаје и озбиљне нежељене догађаје пријављене у текућим студијама, програме проширеног приступа, клиничке фармаколошке студије и експлоративне студије у неодобреним индикацијама. Реакције су пријављене у популацији непознате величине, није увек могуће поуздано проценити њихову учесталост или успоставити узрочну везу са изложеношћу иматинибу.

Табела 2 Нежељене реакције из постмаркетиншких извештаја

1 Забиљежени су смртоносни случајеви код пацијената са узнапредовалом болешћу, тешким инфекцијама, тешком неутропенијом и другим озбиљним попратним стањима.

Абнормалности у лабораторијским анализама:

Хематологи

Код ЦМЛ -а, цитопеније, а нарочито неутропенија и тромбоцитопенија, биле су уобичајене у свим студијама, што указује на већу учесталост при високим дозама ≥750 мг (студија И. фазе). Међутим, утврђено је и да појава цитопеније јасно зависи од стадијума болест, учесталост неутропеније (АНЦ

У новооткривеној хроничној фази ЦМЛ -а, неутропенији (АНЦ

Међутим, у ретким случајевима могу довести до трајне обуставе лечења. Код педијатријских пацијената са ЦМЛ -ом, најчешће примећене токсичности биле су цитопеније 3. или 4. степена, укључујући неутропенију, тромбоцитопенију и анемију. Обично су се јавили у првих неколико месеци терапије.

У студији на пацијентима са нересектабилном и / или метастатском ГИСТ-ом, анемија степена 3 и 4 пријављена је код 5,4% односно 0,7% пацијената, што би могло бити повезано са гастроинтестиналним или интра-туморским крварењем, барем код неких од ових пацијената. Неутропенија 3. и 4. степена примећена је код 7,5%, односно 2,7% пацијената, а тромбоцитопенија 3. степена у 0,7% пацијената. Ниједан пацијент није развио тромбоцитопенију 4. степена. Леукоцити (леукоцити) и број неутрофила су се јављали углавном током првих шест недеља терапију, при чему су вредности након тога остале релативно стабилне.

Биоцхемистри

Озбиљно повишење трансаминаза 3. или 4. степена (аланин аминотрансфераза) и 4.8% повишење 3. или 4. степена аспартат аминотрансферазе (АСТ) примећено је код пацијената са ЦМЛ. 3%.

Било је случајева цитолитичког и холестатског хепатитиса и отказивања јетре; од којих су неки били фатални, укључујући једног пацијента који се лечио високим дозама парацетамола.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.

04.9 Предозирање

Искуство са дозама већим од препоручене терапијске дозе је ограничено. Изоловани случајеви предозирања Гливецом пријављени су спонтано и у литератури. У случају предозирања, пацијента треба посматрати и дати му одговарајуће симптоматско лечење. Обично је пријављени исход у овим случајевима случајеви су „побољшани“ или „поправљени“. Пријављени су следећи догађаји у различитим интервалима дозирања:

Одрасла популација

1200-1600 мг (трајање лечења у распону од 1 до 10 дана): Мучнина, повраћање, пролив, осип, еритем, едем, отицање, умор, грчеви мишића, тромбоцитопенија, панцитопенија, бол у стомаку, главобоља, смањен апетит.

1800-3200 мг (до 3200 мг дневно током 6 дана): Слабост, мијалгија, повећана креатин фосфокиназа, повећани билирубин, гастроинтестинални бол.

6400 мг (појединачна доза): У литератури је забележен случај пацијента са мучнином, повраћањем, болом у стомаку, грозницом, отицањем лица, смањењем броја неутрофила, повећањем трансаминаза.

8-10 г (појединачна доза): Пријављени су повраћање и гастроинтестинални бол.

Педијатријска популација

Једно трогодишње дете изложено једној дози од 400 мг имало је повраћање, пролив и анорексију, а друго трогодишње дете изложено једној дози од 980 мг имало је смањење броја белих крвних зрнаца и пролив.

У случају предозирања, пацијента треба посматрати и дати му одговарајући потпорни третман.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: инхибитор протеинске тирозин киназе, АТЦ ознака: Л01КСЕ01

Механизам дејства

Иматиниб је мали молекул инхибитора протеин-тирозин киназе који снажно инхибира активност Бцр-Абл тирозин киназе, као и неколико рецептора за тирозин киназу: Кит, рецептор фактора матичних ћелија (СЦФ) кодиран прото-онкогенским ц-Кит-ом , рецептори дискоидин домена (ДДР1 и ДДР2), рецептор фактора који стимулише колоније (ЦСФ-1Р) и алфа и бета рецептори за фактор раста изведен из тромбоцита (ПДГФР-алфа и ПДГФР-бета).

Иматиниб такође може инхибирати ћелијске догађаје посредоване активацијом ових рецептора киназе.

Фармакодинамички ефекти

Иматиниб је инхибитор протеин-тирозин киназе који снажно инхибира Бцр-Абл тирозин киназу на нивоима ин витро, на ћелијском нивоу е ин виво. Једињење селективно инхибира пролиферацију и индукује апоптозу код Бцр-Абл позитивних ћелијских линија и свежих ћелија леукемије код пацијената са ЦМЛ позитивним на хромозому у Филаделфији и пацијената са акутном лимфобластном леукемијом (АЛЛ).

Ин виво једињење показује антитуморско деловање као појединачно средство на животињским моделима са Бцр-Абл позитивним туморским ћелијама.

Иматиниб је такође инхибитор рецептора тирозин киназе за фактор раста изведеног из тромбоцита (ПДГФ), ПДГФ-Р и фактор матичних ћелија (СЦФ), ц-Кит, и инхибира ћелијске догађаје посредоване ПДГФ и СЦФ. Ин витро, иматиниб инхибира пролиферацију и изазива апоптозу у ћелијама стромалног тумора гастроинтестиналног тракта (ГИСТ), које изражавају активну мутацију кит. Конститутивна активација ПДГФ рецептора или Абл протеин тирозин киназе као последица фузије различитих партнерских протеина или конститутивне производње ПДГФ укључена је у патогенезу МДС / МПД, ХЕС / ЦЛЕ и ДФСП. Иматиниб инхибира сигнализирање и покреће пролиферацију ћелија дерегулацијом ПДГФР -а и активношћу Абл киназе.

Клиничке студије хроничне мијелоичне леукемије

Ефикасност лека Гливец заснована је на укупним вредностима хематолошког и цитогенетског одговора и преживљавања без прогресије болести. Изузимајући новооткривену ЦМЛ у хроничној фази, нема контролисаних клиничких испитивања која показују клиничку корист, што значи побољшање симптоми повезани са болешћу или повећано преживљавање. Три велике, отворене, неконтролисане, фазе ИИ међународне студије спроведене су код пацијената са ЦМЛ-ом позитивним (Пх +) у Пхиладелпхији са хромозомима, са узнапредовалом, убрзаном или бластном кризном болешћу. друге Пх + леукемије или са хроничним фаза ЦМЛ, али која није имала користи од претходне терапије интерфероном-алфа (ИФН) .Велика, рандомизована, отворена, међународна студија фазе ИИИ спроведена је код пацијената са новооткривеном Пх + ЦМЛ. Осим тога, педијатријски пацијенти су лечени у две студије И и једне фазе ИИ.

У свим клиничким студијама 38-40% пацијената било је ≥60 година старости, а 10-12% пацијената је било ≥70 година.

Хронична фаза, нова дијагноза: Ова фаза ИИИ студије код одраслих пацијената упоређивала је лечење само Гливецом и комбинацијом интерферона-алфа (ИФН) и цитарабина (Ара-Ц). Пацијенти који нису реаговали (без потпуног хематолошког одговора (РЕЦ) након 6 месеци, повећање броја белих крвних зрнаца (ВБЦ), без већег цитогенетског одговора (МЦР) након 24 месеца)), који су доживели губитак одговора (губитак РЕЦ и МЦР) или тешке нетолеранције на лечење, било је дозвољено да пређе на алтернативни третман. У руци Гливец, пацијенти су лечени дневним дозама од 400 мг. У групи са ИФН-ом, пацијентима су давани субкутано дозе ИФН-а од 5 МИУ / м2 / дан у комбинацији са Ара-Ц у дози од 20 мг / м2 / дан 10 дана месечно.

Укупно је рандомизирано 1.106 пацијената, 553 за сваку руку. Основне карактеристике две групе биле су сличне. Просечна старост је била 51 година (распон 18-70 година), са 21,9% пацијената старијих од 60 година. 59% су били мушкарци и 41% жене; 89,9% су били белци и 4,7% црнци. Седам година након уписа последњег пацијента, просечно трајање терапије прве линије било је 82, односно 8 месеци у групи Гливец, односно у групи са ИФН-ом.

Средње трајање терапије друге линије са Гливецом било је 64 месеца. Све у свему, код пацијената на првој линији лечења Гливецом, просечна дневна доза је била 406 ± 76 мг. Главна крајња тачка ефикасности студије је преживљавање без прогресије. Напредовање је дефинисано као једно од следећег: напредовање у убрзану фазу или бластну кризу, смрт, губитак потпуног хематолошког одговора (РЕЦ) или велики цитогенетски одговор (МЦР) или, код пацијената који не постижу РЕЦ, повећање броја белих крвних зрнаца упркос одговарајућем терапијском управљању. Главни секундарни крајњи циљеви су велики цитогенетски одговор, хематолошки одговор, молекуларни одговор (преостали минимум процене болести), време до убрзане фазе и бластна криза и преживљавање Резултати су приказани у Табели 3.

Табела 3 Одговор у новодијагностикованој студији ЦМЛ (подаци од 84 месеца)

* стр

** Стопе молекуларног одговора засноване су на расположивим узорцима

Критеријуми хематолошког одговора (сви одговори морају бити потврђени најмање 4 недеље):

ВБЦ

Критеријуми цитогенетског одговора: потпуни (0%Пх + метафазе), делимични (1-35%), мањи (36-65%) или минимални (66-95%). Главни одговор (0-35%) комбинује потпуне и делимичне одговоре.

Главни критеријуми молекуларног одговора: у периферној крви ≥ 3 лог смањење Бцр-Абл транскрипта (мерено квантитативном РТ-ПЦР обрнутом транскриптазом) од стандардизоване почетне вредности.

Стопе потпуног хематолошког одговора, великог цитогенетског одговора и потпуног цитогенетског одговора у третману прве линије израчунате су према Каплан-Меиер-овој методи, при чему су неодговори скраћени на датум последње процене. Овом методом, кумулативни одговор стопе, процењене за прву линију лечења Гливецом, биле су боље од 12 месеци до 84 месеца терапије на следећи начин: ЦХР са 96,4% на 98,4%, односно ЦЦиР са 69, респективно, 5% на 87,2%.

Након 7 година праћења, било је 93 (16,8%) догађаја прогресије у групи Гливец: 37 (6,7%) убрзана фаза прогресије / бластна криза, 31 (5,6%) губитак МЦиР-а, 15 (2,7%) губитак ЦХР-а или повећање белих крвних зрнаца, и 10 случајева (1,8%) смрти која није повезана са ЦМЛ-ом. Било је 165 догађаја (29,8%) у третману ИФН + Ара-Ц, од којих се 130 догодило током терапије прве линије са ИФН-ом + Ара-Ц.

Процењена стопа пацијената без прогресије до убрзане фазе или бластне кризе у 84 месеца била је значајно већа у групи Гливец него у групи са ИФН (92,5% наспрам 85,1%, п

Било је 71 (12,8%) и 85 (15,4%) смртних случајева у рукама Гливец и ИФН + Ара-Ц, респективно.

Процењено укупно преживљавање на 84 месеца износи 86,4% у групи са рандомизацијом Гливеца и 83,3% у групи ИФН + Ара-Ц, респективно (лог-ранк тест п = 0,073). На крајњу тачку „време до догађаја“ у великој мери утиче „висок проценат укрштања из крака ИФН + Ара-Ц у крак Гливец. Ефекат третмана леком Гливец на преживљавање у новодијагностикованој хроничној фази ЦМЛ даље је процењен "ретроспективна анализа горе наведених података Гливеца и примарних података из друге студије ИИИ фазе која је користила ИФН + Ара-Ц (н = 325) са идентичним режимом дозирања. У овој ретроспективној анализи показана је супериорност. Гливец против ИФН + Ара -Ц у смислу укупног преживљавања (стр

Степен цитогенетског и молекуларног одговора имао је евидентан утицај на дугорочне исходе код пацијената који су примали Гливец. Док је процењено да 96% (93%) пацијената са ЦЦиР (ПЦиР) у 12 месеци није имало прогресију до убрзане фазе / бластне кризе у 84 месецу, само 81% пацијената без МЦиР-а у 12 месеци није имало прогресију ЦМЛ-а у напредна фаза са 84 месеца (глобална стр

У овој студији, дозвољено повећање дозе било је са 400 мг дневно на 600 мг дневно, затим са 600 мг дневно на 800 мг дневно. Након 42 месеца праћења, 11 пацијената је доживело потврђен губитак (преко 4 недеље) цитогенетског одговора. Од ових 11 пацијената, 4 пацијента су имала повећање дозе до 800 мг дневно, од којих 2 са опоравком цитогенетског одговора (1 парцијални и 1 потпуни, при чему је потоњи такође достигао молекуларни одговор), док су од 7 пацијената којима је није дошло до повећања дозе, само је један опоравио комплетан цитогенетски одговор. Стопа неких нежељених реакција била је већа код 40 пацијената код којих је дневна доза повећана на 800 мг у поређењу са популацијом пацијената пре повећања дозе (н = 551). Најчешће нежељене реакције укључивале су гастроинтестинално крварење, коњунктивитис и повећање трансаминазе или билирубин Друге нежељене реакције су пријављене са једнаком или мањом учесталошћу.

Хронична фаза, неуспех терапије интерфероном: 532 одрасла пацијента лечена су почетном дозом од 400 мг.Пацијенти су подељени у три главне категорије: хематолошка инсуфицијенција (29%), цитогенетска инсуфицијенција (35%) или интолеранција на интерферон (36%). Пацијенти су претходно примали медијану од 14 месеци ИФН терапије у дозама ≥ 25 к 106 ИУ недељно и сви су били у хронично узнапредовалој фази, са просечним временом од постављања дијагнозе од 32 месеца. Примарна варијабла ефикасности студије била је стопа великог цитогенетског одговора (потпун плус делимичан одговор, Пх + метафазе од 0 до 35% у кости срж).

У овој студији, 65% пацијената је постигло велики цитогенетски одговор који је био потпун код 53% пацијената (потврђено за 43%) (Табела 4). Потпуни хематолошки одговор постигнут је код 95% пацијената.

Убрзана фаза: 235 одраслих пацијената са обољењем од убрзане фазе било је укључено у студију. Првих 77 пацијената започело је терапију са 400 мг, касније је протокол прилагођен тако да омогући веће дозе, а преосталих 158 пацијената започело је терапију са 600 мг.

Примарна варијабла ефикасности била је стопа хематолошког одговора, пријављена као потпуни хематолошки одговор, без доказа леукемије (тј. Уклањање бласта из сржи и крви, али без потпуног опоравка периферне крви, као што је случај са потпуним одговорима). Или повратак у хроничну фазу ЦМЛ -а . Потврђен хематолошки одговор постигнут је код 71,5% пацијената (Табела 4). Важно је да је релевантан цитогенетски одговор постигнут и код 27,7% пацијената, што је било потпуно код 20,4% пацијената (потврђено за 16%).

За пацијенте који су примали 600 мг, тренутна средња вредност преживљавања без прогресије и укупно преживљавање биле су 22,9, односно 42,5 месеци.

Криза мијелоидне експлозије: Уписано је 260 пацијената са мијелоидном бластном кризом. 95 (37%) је претходно прошло хемотерапију за лечење болести убрзане фазе или бластне кризе („претходно лечени пацијенти“), док 165 (63%) није било лечено („нездрављени пацијенти“). Првих 37 пацијената започело је лечење са 400 мг, касније је протокол прилагођен тако да дозвољава веће дозе, а преостала 223 пацијента су започела лечење са 600 мг. Примарна варијабла ефикасности била је стопа хематолошког одговора, пријављена као потпуни хематолошки одговор, без доказа леукемије или повратак у хроничну фазу ЦМЛ -а, користећи исте критеријуме као у студији убрзане фазе. У овој студији, 31% пацијената је постигло хематолошки одговор (36% код претходно нелечених пацијената и 22% код претходно лечених пацијената). Стопа одговора је стога била већа код пацијената лечених са 600 мг (33%) него код пацијената лечених са 400 мг (16%, п = 0,0220). Просечна процена преживљавања претходно нелечених и лечених пацијената била је 7,7, односно 4,7 месеци.

Криза експлозије лимфоида: ограничен број пацијената укључен је у студије И фазе (н = 10). Вредност хематолошког одговора била је 70%, са трајањем од 2-3 месеца.

Табела 4 Одговор у студијама ЦМЛ -а за одрасле

Педијатријски пацијенти: Укупно 26 старих педијатријских пацијената

Пацијенти су лечени дозама Гливец од 260 мг / м2 / дан (н = 5), 340 мг / м2 / дан (н = 9), 440 мг / м2 / дан (н = 7) и 570 мг / м2 / дан. умрети (н = 5). Међу 9 пацијената са хроничном фазом ЦМЛ -а за које су били доступни цитогенетски подаци, 4 (44%) и 3 (33%) су постигла потпуни и парцијални цитогенетски одговор, респективно, за већу стопу цитогенетског одговора (МЦР) од 77%.

Укупно 51 педијатријски пацијент са новооткривеном, нездрављеном хроничном фазом ЦМЛ-а био је укључен у отворену, једнокраку, мултицентричну, фазу ИИ студије. Пацијенти су лечени Гливецом 340 мг / м2 / дан, без прекида у одсуству токсичности која ограничава дозу. Код педијатријских пацијената са новооткривеном ЦМЛ, лечење Гливецом је изазвало брзи одговор са потпуним хематолошким одговором (РЕЦ) од 78% након 8 недеља терапије. Висока стопа РЕЦ -а била је повезана са развојем потпуног цитогенетског одговора (ЦЦиР) од 65%, упоредивог са резултатима забележеним код одраслих. Осим тога, делимични цитогенетски одговор (ПЦиР) је примећен у 16% случајева за одговор већи (МЦиР) од 81%. Код већине пацијената који су постигли потпуни цитогенетски одговор (ЦЦиР), ЦЦиР се јавио између 3. и 10. месеца са средњим временом до одговора, на основу Каплан-Меиерове процене, од 5.6 месеци.

Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Гливецом у свим подскупинама педијатријске популације у хроничној мијелоичној леукемији позитивној на Пхиладелпхиа хромозом (бцр-абл транслокација) (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).

Клиничке студије у Пх + АЛЛ

Ново дијагностиковани Пх + АЛЛ: У контролисаној студији (АДЕ10) иматиниба у односу на индукциону хемотерапију код 55 новооткривених пацијената старости 55 година и старијих, иматиниб који се користи као појединачно средство индуковао је значајно већу стопу потпуних хематолошких одговора од хемотерапије (96,3% наспрам 50%; п = 0,0001) Када је терапија спасавања иматинибом дата пацијентима који нису реаговали или су недовољно реаговали на хемотерапију, примећено је да је 9 пацијената (81,8%) од 11 постигло потпуни хематолошки одговор. Овај клинички ефекат био је повезан са већим смањењем бцр- абл транскрипт код пацијената лечених иматинибом него код пацијената лечених хемотерапијом након 2 недеље терапије (п = 0,02) .Сви пацијенти су примали иматиниб и хемотерапију за консолидацију (видети Табелу 5) након индукционе фазе, а ниво транскрипта бцр-абл недељно 8 је било идентично у обе руке.Како је предвиђено дизајном студије, није примећена разлика у трајању ремисије, преживљавању без болести или укупном преживљавању, иако су пацијенти са потпуним молекуларним одговором и са минималном преосталом болешћу имали бољи исход у смислу оба трајања ремисије ( п = 0,01) и преживљавање без болести (п = 0,02).

Резултати уочени у популацији од 211 новооткривених пацијената са Пх + АЛЛ у четири неконтролисана клиничка испитивања (ААУ02, АДЕ04, АЈП01 и АУС01) у складу су са горе описаним резултатима. Иматиниб у комбинацији са индукционом хемотерапијом (види Табелу 5) постигао је потпуну стопу хематолошког одговора од 93% (147 од 158 процењивих пацијената) и стопу цитогенетског одговора већу од 90% (19 од 21 процењивих пацијената). Стопа потпуног молекуларног одговора био је 48% (49 од 102 пацијента који се могу проценити). У две студије (АЈП01 и АУС01) трајање преживљавања без болести (ДФС) и укупно преживљавање (ОС) доследно је прелазило годину дана и било је супериорније у односу на историјске контроле (п ДФС

Табела 5 Режими хемотерапије који се користе у комбинацији са Гливецом

Педијатријски пацијенти: Укупно 93 педијатријска, адолесцентна и млада одрасла пацијента са Пх + АЛЛ (узраста од 1 до 22 године) била су укључена у фазу ИИИ И2301, мултицентричну, отворену, не-рандомизовану, секвенцијалну кохортну студију и лечена су Гливецом ( 340 мг / м2 / дан) у комбинацији са интензивном хемотерапијом након индукционе терапије. Гливец је даван са прекидима у кохортама 1-5, са све дужим трајањем и ранијим почетком Гливеца из кохорте у кохорту; кохорта 1 је примила најнижи интензитет дозе Гливеца, а кохорта 5 је добила највећи интензитет дозе (најдуже трајање у данима лечења Гливецом које се примењује континуирано дневно током првих курсева хемотерапије). Код пацијената у кохорти 5 (н = 50), континуирана дневна изложеност Гливецу на почетку курса лечења у комбинацији са хемотерапијом побољшала је четворогодишње преживљавање без догађаја (ЕФС). У поређењу са историјским контролама (н = 120), који су били без стандардне хемотерапије

Гливец (односно 69,6% према 31,6%). Процењени четворогодишњи ОС у кохорти 5 био је 83,6% наспрам 44,8% у историјским контролама. 20 од 50 пацијената (40%) у кохорти 5 примило је трансплантацију хематопоетских матичних ћелија.

Табела 6 Режими хемотерапије који су коришћени у комбинацији са Гливецом у студији И2301

Г-ЦСФ = фактор раста гранулоцита, ВП-16 = етопозид, МТКС = метотрексат, ИВ = интравенозно, СЦ = поткожно, ИТ = интратекално, ПО = орално, ИМ = интрамускуларно, АРА-Ц = цитарабин, ЦПМ = циклофосфамид, ВЦР = винкристин, ДЕКС = дексаметазон, ДАУН = даунорубицин, 6-МП = 6- меркаптопурин, Е.Цоли Л-АСП = Л-аспарагиназа, ПЕГ-АСП = пегилована аспарагиназа, МЕСНА = натријум-2-меркаптоетан сулфонат, иии = или више када ниво МТКС је

Студија АИТ07 била је фаза ИИ / ИИИ, мултицентрична, отворена, насумична студија која је обухватила 128 пацијената (1 до

Пх + повратак / ватростално СВЕ: Када се иматиниб користио као појединачно средство код пацијената са повратним / рефракторним Пх + АЛЛ, постојала је 30% (9% потпуна) хематолошка реакција и 23% већа стопа цитогенетског одговора код 53 пацијента, од 411 процењивих за одговор. (Тачније, од 411 пацијената 353 је лечено у "контексту проширеног програма приступа који није предвидео прикупљање података о примарном одговору.") У целој популацији од 411 пацијената са повратним / рефракторним Пх + АЛЛ, медијан времена до прогресије кретао се од 2,6 до 3,1 месеца, а код 401 процењивог пацијента медијана укупног преживљавања се кретала од 4,9 до 9 месеци. Подаци су били слични када су поново тестирани да укључују само пацијенте старије од 55 година

Клиничке студије у МДС / МПД

Искуство са Гливецом у овој индикацији је врло ограничено и заснива се на хематолошким и цитогенетским стопама одговора.Не постоје контролисане клиничке студије које показују клиничку корист или повећано преживљавање. Отворена, мултицентрична клиничка студија ИИ фазе (студија Б2225) спроведена је за процену лека Гливец у различитим популацијама пацијената са ризичним болестима повезаним са Абл, Кит или ПДГФР протеин тирозин киназама. У ову студију је укључено 7 пацијената са МДС / МПД који је лечен Гливецом 400 мг дневно. Три пацијента су имала потпуни хематолошки одговор (ЦХР), а један пацијент је имао хематолошки парцијални одговор (ПХР). У време првобитне анализе, три од четири пацијента са откривањем преуређења гена ПДГФР развили су хематолошки одговор (2 ЦХР и 1 ПХР). Старост ових пацијената била је у распону од 20 до 72 године. Осим тога, у 13 публикација су пријављена додатна 24 пацијента са МДС / МПД -ом. 21 пацијент је лечен Гливецом 400 мг дневно, док су друга 3 пацијента примала мање дозе. пронађено је једанаест пацијената са преуређивањем гена ПДГФР, од којих је 9 постигло ЦХР, а 1 ПХР.Враст ових пацијената је била од 2 до 79 година. У недавној публикацији, ажуриране информације о 6 од ових 11 пацијената откриле су да су сви пацијенти остали у цитогенетској ремисији (распон 32-38 месеци).

У истој публикацији објављени су дугорочни подаци праћења од 12 пацијената (укључујући 5 пацијената из студије Б2225) са МДС / МПД са преуређивањем гена ПДГФР. Ови пацијенти су примали Гливец просечно 47 месеци (распон 24 дана - 60 месеци). Код 6 од ових пацијената, праћење сада прелази 4 године. Једанаест пацијената је брзо постигло ЦХР, десет је имало потпуну резолуцију цитогенетских абнормалности и смањење или нестанак фузијских транскрипата мерених РТ-ПЦР. Хематолошки и цитогенетски одговори одржавани су медијаном од 49 месеци (опсег 19-60) и 47 месеци (опсег 16-59). Укупно преживљавање је 65 месеци од постављања дијагнозе (опсег 25-234). Давање лека Гливец пацијентима без генетске транслокације генерално не доводи до побољшања.

Не постоје контролисане студије код педијатријских пацијената са МДС / МПД. У 4 публикације пријављено је пет пацијената са МДС / МПД повезаним са преуређивањем гена ПДГФР. Узраст ових пацијената био је од 3 месеца до 4 године, а иматиниб је даван у дози од 50 мг дневно или у дозама у распону од 92,5 до 340 мг / м2 дневно. Сви пацијенти су постигли потпуни хематолошки одговор, цитогенетски одговор и / или клинички одговор.

Клиничке студије у ХЕС / ЦЛЕ

Отворена, мултицентрична клиничка студија фазе ИИ (студија Б2225) спроведена је да би се проценио Гливец у различитим популацијама пацијената са тешким обољењима повезаним са Абл, Кит или ПДГФР протеин тирозин киназама.У овој студији, 14 пацијената са ХЕС / ЦЕЛ -ом је лечено дневним дозама Гливеца у распону од 100 мг до 1.000 мг. Додатних 162 пацијената са ХЕС / ЦЕЛ пријављеним у 35 извештаја о случајевима и објављеним серијама случајева примили су Гливец у дневним дозама од 75 мг до 800 мг. Цитогенетске абнормалности су процењене код 117 пацијената од укупне популације од 176 пацијената. Фузијска киназа ФИП1Л1-ПДГФРα идентификована је код 61 од ових 117 пацијената. У 3 друга објављена рада, додатна четири пацијента са ХЕС позитивна су на ФИП1Л1-ПДГФРα фузиону киназу. Свих 65 пацијената, позитивних на фузиону киназу ФИП1Л1-ПДГФРα, постигли су ЦХР одржан месецима (опсег 1+ до 44+ месеци скраћен у време извештавања). Како је објављено у недавној публикацији, 21 од ових 65 пацијената је такође постигло потпуну молекуларну ремисију са просечним праћењем од 28 месеци (распон 13-67 месеци). Узраст ових пацијената се кретао од 25 до 72. Уз то, истраживачи су пријавили клиничке случајеве побољшања симптома и других абнормалности функционалних органа. Пријављена су побољшања рада срца, нервног система, коже / поткожног ткива, респираторног / торакалног / медијастиналног тракта, мишићно -коштаног / везивног / васкуларног и гастроинтестиналног тракта.

Не постоје контролисане студије код педијатријских пацијената са ХЕС / ЦЕЛ. Три пацијента са ХЕС и ЦЛЕ повезаним са преуређивањем гена ПДГФР пријављена су у 3 публикације. Узраст ових пацијената био је од 2 до 16 година, а иматиниб се примењивао у дози од 300 мг / м2 дневно или у дозама од 200 до 400 мг дневно.Сви пацијенти су постигли хематолошки одговор, потпуни цитогенетски одговор и / или потпуни молекуларни одговор.

Клиничке студије у неоперабилном и / или метастатском ГИСТ -у

Међународна, рандомизирана, неконтролисана, фаза ИИ, отворена студија спроведена је код пацијената са нересектабилним или метастатским малигним гастроинтестиналним стромалним туморима (ГИСТ) .У ову студију је укључено и рандомизирано 147 пацијената који су примали орално 400 мг или 600 мг једном дневно до 36 месеци Ови пацијенти су били стари од 18 до 83 године и имали су патолошку дијагнозу нересектабилних и / или метастатских малигних ГИСТ позитивних на кит. Имунохистохемијски тестови су периодично вршени са Кит антителом (А-4502, поликлонирани антисерум зечева, 1: 100; ДАКО Цорпоратион, Царпинтериа, ЦА) у складу са анализом методом комплекса авидин-биотин-пероксидаза након опоравка антигена.

Примарни докази о ефикасности заснивали су се на вредностима објективног одговора. Тумори су морали бити мерљиви у најмање једној тачки болести, а карактеризација одговора заснована је на критеријумима Југозападне онколошке групе (СВОГ). Резултати су приказани у Табели 7.

Табела 7 Најбољи одговор тумора у студији СТИБ2222 (ГИСТ)

Није било разлика у стопи одговора између две групе лечења. Значајан број пацијената који су имали стабилизацију болести у време привремене анализе постигли су делимичан одговор са дужим третманом (медијан праћења 31 месец). Средње време до одговора било је 13 недеља (95% ЦИ 12-23). ​​Средња вредност време до неуспеха лечења код пацијената који су одговорили било је 122 недеље (95% ЦИ 106-147), док је у укупној популацији испитивано било 84 недеље (95% ЦИ 71-109) Средње укупно преживљавање није достигнуто Каплан-Меирова процена преживљавања након 36 месеци праћења је 68%.

У две клиничке студије (студија Б2222 и студија међу групама С0033) дневна доза Гливеца повећана је до 800 мг код пацијената који су напредовали на ниже дневне дозе од 400 мг или 600 мг. Дневна доза је повећана на 800 мг код укупно 103 пацијената; 6 пацијената је постигло делимичан одговор и 21 стабилизацију болести након повећања дозе за укупну клиничку корист од 26%. Из доступних података о безбедности, чини се да повећање дневне дозе на безбедносни профил лека Гливец не утиче. На 800 мг код пацијената напредује до нижих дневних доза од 400 мг или 600 мг.

Клиничке студије за адјувантно лечење ГИСТ -а

Адјувантни третман са Гливецом процењен је у мултицентричној, двоструко слепој, дугорочној, плацебо контролисаној студији фазе ИИИ (З9001) која је обухватила 773 пацијената. Старост ових пацијената била је од 18 до 91. Пацијенти укључени у студију имали су хистолошку дијагнозу, имунохистохемијом, примарног ГИСТ -а са експресијом Кит протеина и пречником тумора већим од 3 цм, са потпуном ресекцијом примарног ГИСТ. У року од 14-70 дана пре уписа. Након ресекције примарног ГИСТ -а, пацијенти су рандомизирани у једну од две групе лечења: Гливец 400 мг / дан или плацебо током једне године.

Примарна крајња тачка ефикасности студије било је преживљавање без релапса (РФС), дефинисано као време од датума рандомизације до датума рецидива или смрти из било ког узрока.

Гливец је значајно продужио РФС, при чему је 75% пацијената без рецидива 38 месеци у групи Гливец наспрам 20 месеци у плацебо групи (95% ЦИ [30 - није процењиво]; [14 - није процењиво]]); (однос опасности = 0,398 [0,259-0,610], стр

Ризик од рецидива код пацијената након ресекције примарног ГИСТ -а ретроспективно је процењен на основу следећих прогностичких фактора: величина тумора, митотички индекс, локација тумора. Подаци о митолошком индексу били су доступни за 556 од 713 пацијената [популација намера да се лечи (ИТТ)]. Резултати анализа подгрупа, у складу са класификацијама ризика Националног института за здравље (НИХ) и Институтом за патологију Оружаних снага (АФИП) , приказани су у Табели 8. Није примећена никаква корист у групама са ниским и веома ниским ризиком. Није примећена укупна корист од преживљавања.

Табела 8 Сажетак анализа РФС студије З9001 у складу са класификацијама ризика НИХ и АФИП

* пун период праћења; НС - Није процењиво

Друга фаза ИИИ, отворена мултицентрична студија (ССГ КСВИИИ / АИО) упоређивала је 12-месечни третман са Гливецом 400 мг / дан у односу на 36-месечни третман код пацијената након хируршке ресекције ГИСТ-а и са једним од следећих фактора: тумор > 5 цм и митотички број> 5/50 поља велике снаге (ХПФ); о пречник тумора> 10 цм и било који митотички број или тумор било које величине са митотичким бројем> 10/50 ХПФ или руптура тумора у перитонеалној шупљини. Укупно се сложило 397 пацијената који су били рандомизирани у студији (199 пацијената у 12-месечној и 198 пацијената у 36-месечној групи), средња старост је била 61 година (распон 22-84 године). -уп је трајало 54 месеца (од датума рандомизације до пресецања података), са укупно 83 месеца између првог рандомизованог пацијента и пресечног датума.

Примарни крајњи циљ студије било је преживљавање без рецидива (РФС), дефинисано као време од датума рандомизације до датума рецидива или смрти из било ког узрока.

Третман са Гливецом током тридесет шест месеци значајно је продужио РФС у поређењу са третманом са Гливецом за 12 месеци (са укупним односом опасности (ХР) = 0,46 [0,32; 0,65], стр

Осим тога, лечење Гливецом током тридесет шест месеци значајно је продужило укупно преживљавање (ОС) у поређењу са третманом Гливецом током 12 месеци (ХР = 0,45 [0,22; 0,89], п = 0,0187) (Табела 9).

Дуже трајање лечења (> 36 месеци) може одложити почетак даљих релапса; међутим, утицај ових доказа на опште преживљавање остаје непознат. Укупан број умрлих био је 25 у 12-месечној групи лечења и 12 у 36-месечној групи лечења.

У ИТТ анализи, тј. Укључујући сву испитивану популацију, третман иматинибом током 36 месеци био је бољи од лечења 12 месеци.У ​​планираној анализи подгрупе према типу мутације, код пацијената са мутацијом повезаном са егзоном 11, ХР за РФС током 36 месеци лечења износила је 0,35 [95% ЦИ: 0,22; 0,56]. Не могу се извући закључци за друге мање уобичајене подгрупе мутација због малог броја посматраних догађаја.

Табела 9 Лечење Гливецом 12 месеци и 36 месеци (студија ССГКСВИИИ / АИО)

Не постоје контролисане студије код педијатријских пацијената са ц-Кит позитивним ГИСТ-ом. Седамнаест пацијената са ГИСТ (са или без Кит и ПДГФР мутација) пријављено је у 7 публикација.

Узраст ових пацијената био је од 8 до 18 година, а иматиниб је даван у адјувантним и метастатским облицима у дневним дозама у распону од 300 до 800 мг.

Већина педијатријских пацијената лечених од ГИСТ-а нису имали потврдне податке за ц-кит или ПДГФР мутације што је могло довести до опречних клиничких резултата.

Клиничке студије у ДФСП -у

Спроведена је отворена мултицентрична клиничка студија ИИ фазе (студија Б2225) која је обухватила 12 пацијената са ДФСП-ом леченим Гливеком 800 мг дневно. Старост пацијената са ДФСП-ом кретала се од 23 до 75 година; ДФСП је био метастатски, са локалним рецидивом након почетне хируршке ресекције и сматрало се да се не може даље ресектовати при уласку у студију.Примарни докази о ефикасности заснивали су се на објективним стопама одговора. Од 12 уписаних пацијената, 9 је имало одговор, од којих је један био потпун, а 8 делимичан. Три пацијента са делимичним одговором касније су операцијом ослобођена болести. Медијан трајања терапије у студији Б2225 био је 6,2 месеца, са максималним трајањем од 24,3 месеца. Додатних 6 пацијената са ДФСП -ом лечених Гливецом пријављено је у 5 објављених клиничких случајева, чија је старост била од 18 месеци до 49 година. Одрасли пацијенти описани у објављеној литератури лечени су Гливецом 400 мг (4 случаја) или 800 мг дневно (1 случај). Пет пацијената је имало одговор, од којих су 3 била потпуна, а 2 делимична. Средње трајање терапије у објављеној литератури кретало се од 4 недеље до више од 20 месеци. Транслокација т (17:22) [(к22: к13)] или његов генски производ била је присутна код готово свих пацијената који су одговорили на третман Гливец -ом.

Не постоје контролисане студије код педијатријских пацијената са ДФСП. Пет пацијената са преуређивањем гена ДФСП и ПДГФР пријављено је у 3 публикације. Узраст ових пацијената се кретао од новорођенчади до 14 година, а иматиниб је даван у дози од 50 мг дневно или у дозама у распону од 400 до 520 мг / м2 дневно.Сви пацијенти су постигли делимичан и / или потпун одговор.

05.2 "Фармакокинетичка својства

Гливец Пхармацокинетицс

Фармакокинетика лека Гливец је процењивана у распону доза од 25 до 1.000 мг. Фармакокинетички профили плазме анализирани су 1. и 7. дана или 28. дана, до када су концентрације у плазми достигле равнотежно стање.

Апсорпција

Средња апсолутна биорасположивост за формулу капсуле је 98%. Након оралне дозе, постоји велика варијабилност нивоа АУЦ иматиниба у плазми међу пацијентима. Када се даје уз оброк са високим садржајем масти, стопа апсорпције иматиниба је минимално смањена (смањење Цмак за 11% и продужење Тмак за 1,5 х), са благи пад АУЦ (7,4%) у односу на стање наташте.Учинак претходне операције на апсорпцију лека није проучаван.

Дистрибуција

При клинички значајним концентрацијама иматиниба, везивање за протеине плазме, на основу експеримената ин витро, био је приближно 95%, углавном за албумине и алфа-киселе гликопротеине, уз минимално везивање за липопротеине.

Биотрансформација

Главни метаболит у циркулацији код људи је Н-деметиловани дериват пиперазина који показује ин витро активност сличну молекулу из којег потиче. Утврђено је да је АУЦ овог метаболита у плазми само 16% АУЦ иматиниба.

Иматиниб и Н-десметил метаболит заједно чине приближно 65% циркулишуће радиоактивности (АУЦ (0-48х)). Остатак циркулишуће радиоактивности био је последица бројних мањих метаболита.

Резултати ин витро показало је да је ЦИП3А4 главни хумани ензим П450 који катализује биотрансформацију иматиниба. Од читаве групе потенцијалних комедијација (парацетамол, ацикловир, алопуринол, амфотерицин, цитарабин, еритромицин, флуконазол, хидроксиуреа, норфлоксацин, пеницилин В), само су еритромицин (ИЦ50 50 мцМ) и флуконазол (ИЦ50 118 мцМ инхибиција инхибитова) показали може бити клинички релевантно.

Иматиниб ин витро показао се као компетитивни инхибитор супстрата означених за ЦИП2Ц9, ЦИП2Д6 и ЦИП3А4 / 5. Вредности Ки у микросомима јетре човека биле су 27, 7,5 и 7,9 μмол / Л.Максималне концентрације иматиниба у плазми код пацијената су 2-4 μмол / л, па је стога могућа метаболичка инхибиција истовремених лекова посредована са ЦИП2Д6 и / или ЦИП3А4 / 5. Иматиниб није утицао на биотрансформацију 5-флуороурацила, али је инхибирао метаболизам паклитаксела, као последица компетитивне инхибиције ЦИП2Ц8 (Ки = 34,7 мцМ). Ова вредност Ки је много већа од нивоа иматиниба у плазми који се очекује код пацијената и стога се не очекује интеракција са истовременом применом 5-флуороурацила или паклитаксела и иматиниба.

Елиминација

На основу опоравка једињења (једињења) након оралне дозе иматиниба означеног са 14Ц, приближно 81% дозе се опоравило у року од 7 дана у измету (68% дозе) и урину (13% дозе). 25% доза се састојала од непромењеног иматиниба (5% урина, 20% измета), а остатак су метаболити.

Фармакокинетика плазме Након оралне примене код здравих добровољаца, т½ је износило приближно 18 сати, што указује на то да је дозирање једном дневно прикладно. Средњи пораст АУЦ-а након повећања дозе био је линеаран и пропорционалан дози у распону од 25-1,000 мг иматиниба након оралне примене, а акумулација је била 1,5-2,5 пута већа од оне која се јавила у стању равнотеже након дозирања једном дневно.

Фармакокинетика код пацијената са ГИСТ -ом

Код пацијената са ГИСТ-ом, равнотежна изложеност била је 1,5 пута већа од оне која је примећена код пацијената са ЦМЛ-ом у истој дози (400 мг дневно). На основу прелиминарних популационих фармакокинетичких анализа код пацијената са ГИСТ-ом, постојале су три варијабле (албумин, ВБЦ и билирубин) за које се показало да имају статистички значајну корелацију са фармакокинетиком иматиниба. Смањење вредности албумина изазвало је смањење клиренса (ЦЛ / ф); и већи ниво белих крвних зрнаца. довели су до смањења ЦЛ / ф. Међутим, ове корелације нису довољно означени да би оправдали прилагођавање дозе.У овој популацији пацијената присуство метастаза у јетри потенцијално може довести до затајења јетре и поремећаја метаболизма.

Фармакокинетика становништва

Фармакокинетичка анализа популације код пацијената са ЦМЛ -ом открила је ограничен утицај старости на волумен дистрибуције (повећање од 12% код пацијената старијих од 65 година). Ова варијација се не сматра клинички значајном. Утицај телесне тежине на клиренс иматиниба је такав да је за пацијента од 50 кг очекивани средњи клиренс 8,5 л / х, док ће се за пацијента са 100 кг тежине клиренс повећати до 11,8 л / х. Ове варијације се не сматрају довољним да омогуће прилагођавање дозе на основу килограма телесне тежине. Пол нема утицаја на кинетику иматиниба.

Фармакокинетика код деце

Као и код одраслих пацијената, иматиниб се брзо апсорбовао код педијатријских пацијената након оралне примене у студијама И и ИИ фазе. Давањем деце дозама од 260 и 340 мг / м2 / дан, постигнута је изложеност слична оној добијеној код одраслих лечених дозама од 400 мг и 600 мг, респективно. Поређењем АУЦ (0-24) са нивоима 8. и 1. дана у дози од 340 мг / м2 / дан показало се накупљање лека 1,7 пута више него што се десило након поновљене појединачне дозе дневно.

На основу комбиноване популационе фармакокинетичке анализе код педијатријских пацијената са хематолошким поремећајима (ЦМЛ, Пх + АЛЛ или други хематолошки поремећаји лечени иматинибом), клиренс иматиниба се повећава са повећањем телесне површине (БСА).).

Након корекције ефекта БСА, други демографски фактори као што су старост, телесна тежина и индекс телесне масе нису показали клинички значајне ефекте на изложеност иматинибу. Анализа је потврдила да је изложеност иматинибу код педијатријских пацијената који су примали 260 мг / м2 једном дневно (не више од 400 мг једном дневно) или 340 мг / м2 једном дневно (не прелази 600 мг једном дневно) била слична оној код одраслих пацијената који су примали иматиниб у дози од 400 мг или 600 мг једном дневно.

Оштећена функција органа

Иматиниб и његови метаболити се не излучују значајно путем бубрега. Чини се да пацијенти са благим и умереним оштећењем бубрега имају већу изложеност плазми него што је примећено код пацијената са нормалном бубрежном функцијом. Повећање је приближно 1,5 до 2 пута, што одговара 1,5 пута повећању АГП у плазми, за које се иматиниб снажно веже. Клиренс иматиниба као бесплатног лека вероватно ће бити сличан код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом. бубрежно излучивање представља само мањи пут елиминације иматиниба (видети одељке 4.2 и 4.4).

Иако су резултати фармакокинетичких анализа показали да постоје значајне варијације међу субјектима, средња изложеност иматинибу није се повећала код пацијената са различитим степеном јетрене дисфункције у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.8).

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Претклинички безбедносни профил иматиниба процењиван је код мишева, паса, мајмуна и зечева.

Студије токсичности у више доза откриле су благе до умерене хематолошке промене код мишева, паса и мајмуна, праћене променама коштане сржи код мишева и паса.

Јетра је била циљни орган код мишева и паса. Благо до умерено повећање нивоа трансаминаза и благо смањење нивоа холестерола, триглицерида, укупних протеина и албумина примећени су код обе врсте. Нису примећене хистопатолошке промене у јетри код мишева. Уочена је хистопатолошка промена у јетри. Озбиљан ниво токсичности у јетри у пси лечени 2 недеље, са повишеним вредностима ензима јетре, хепатоцелуларном некрозом, некрозом и хиперплазијом жучних канала.

Феномени бубрежне токсичности пронађени су код мајмуна који су били на терапији 2 недеље, са фокалном минерализацијом и ширењем бубрежних тубула и тубуларном нефропатијом. Повишен ниво азота урее у крви (БУН) и креатинина забележен је код неколико ових животиња.Прелазна епителна хиперплазија у бубрежној папили и мокраћној бешици пронађена је код мишева у дозама ≥6 мг. / Кг у 13-недељној студији, без извештаја било какве промене у серуму и параметрима урина. Уз хронично лечење иматинибом, примећује се повећање стопе опортунистичких инфекција.

У 39-недељној студији на мајмунима, није утврђен НОАЕЛ (није примећен ниво штетних ефеката) при најнижој дози од 15 мг / кг, што одговара приближно једној трећини максималне људске дозе од 800 мг. израчунато на основу површине тела.Терапија спроведена на овим животињама резултирала је погоршањем нормално потиснутих маларијских инфекција.

Иматиниб се није сматрао генотоксичним када је тестиран у тесту на бактеријске ћелије Позивам (Амес тест), са „анализом ћелија сисара ин витро (мишји лимфом) и са микронуклеусним тестом на мишу ин виво. Позитивни генотоксични ефекти добијени су за иматиниб у тесту ћелија сисара ин витро (Јајник кинеског хрчка) због кластогености (хромозомска аберација) у присуству метаболичке активације. Два интермедијерна једињења у процесу припреме, која су такође присутна у коначном производу, показала су се позитивна на мутагенезу у Амес тесту, а једно од њих је такође било позитивно у анализи лимфома миша.

У студији о плодности спроведеној на мужјацима мишева, са дозама које приближно одговарају максималној дневној клиничкој дози од 800 мг, одређеној на основу телесне површине, примењене 70 дана пре парења, тежине тестиса, тежине епидидимиса а проценат покретних сперматозоида пао је на 60 мг / кг. Овај феномен није откривен при дозама ≤20 мг / кг. Благо до умерено смањење сперматогенезе такође је примећено код паса при оралним дозама ≥30 мг / кг. Када су женке мишева дозиране 14 дана, пре парења и до шестог дана гестације, није било ефекта на парење или број трудноћа. У дозама од 60 мг / кг, женке мишева су показале значајан губитак фетуса након имплантације и мање живих фетуса, што се није приметило при дозама ≤20 мг / кг.

У студији о сметњама у развоју пре и после порођаја спроведеној на пацовима, уз оралну примену, црвени вагинални исцедак је примећен у групи од 45 мг / кг / дан 14. или 15. дана трудноће. При истој дози, повећао се број мртворођених и субјеката који су умрли између 0 и 4 дана након порођаја. На истом нивоу дозе, просечна телесна тежина од рођења до терминалног жртвовања се смањила у потомству Ф1, а број субјеката који су испунили критеријуме за раздвајање препуција је незнатно смањен. На плодност Ф1 генерације то није утицало, док је пораст броја ресорпција и смањење броја одрживих фетуса забележено у дози од 45 мг / кг / дан. И за мајке и за генерацију Ф1 ниво опаженог ефекта (НОЕЛ) био је 15 мг / кг / дан (једна четвртина максималне људске дозе од 800 мг).

Иматиниб је био тератоген код мишева када се примењивао током органогенезе у дозама ≥100 мг / кг, што је приближно еквивалентно максималној клиничкој дози од 800 мг / дан, како је одређено површином тела. фронталне кости и одсуство паријеталних костију Ови ефекти нису примећени при дозама ≤30 мг / кг.

У развојној токсиколошкој студији на младим пацовима (10. до 70. дан након порођаја) нису идентификовани нови циљни органи у поређењу са познатим циљним органима код одраслих пацова. У токсиколошкој студији на малолетним животињама, ефекти на раст, одложено отварање вагине и одвајање препуција уочени су при приближно 0,3-2 пута већој средњој педијатријској изложености при максималној препорученој дози од 340 мг / м2. Осим тога, смртност је примећена код малолетних животиња (око одбића) при приближно 2 пута већој средњој педијатријској изложености при максималној препорученој дози од 340 мг / м2.

Двогодишња студија карциногености на пацовима третираним дозама иматиниба од 15, 30 и 60 мг / кг / дан показала је статистички значајно смањење дуговечности мужјака лечених на 60 мг / кг / дан и женки лечених у дозама ≥30 мг / кг / дан. Хистопатолошки преглед лешева открио је кардиомиопатију (оба пола), хроничну прогресивну нефропатију (жене) и папиломе препуцијумске жлезде као главне узроке смрти или жртвовања. Циљни органи за неопластичне промене били су бубрези., Мокраћна бешика, уретра, препуција и клиторисне жлезде, танко црево, паратироидне жлезде, надбубрежне жлезде и не-жлездани део желуца.

Папиломи / карциноми препуцијума и клиториса су уочени у дозама од 30 мг / кг / дан надаље, што представља отприлике 0,5 или 0,3 пута већу дневну изложеност људи при 400 мг / дан, односно 800 мг / дан, на основу (на основу АУЦ) и 0,4 пута већа дневна изложеност код деце при 340 мг / м2 / дан (на основу АУЦ). Ниво уоченог ефекта (НОЕЛ) био је 15 мг / кг / дан. Бубрежни аденом / карцином, папилома мокраћне бешике и уретра, аденокарциноми танког црева, аденоми паротидних жлезда, бенигни и малигни тумори медуларног дела надбубрежних жлезда и папиломи / карциноми не-жлезданог дела желуца који су примећени при 60 мг / кг / дан представља приближно 1,7 или 1 пута дневну изложеност људи при 400 мг / дан односно 800 мг / дан (на основу АУЦ). и 1,2 пута већу дневну изложеност код деце на 340 мг / м2 / дан (на основу АУЦ). ниједан уочени ефекат (НОЕЛ) није био 30 мг / кг / дан.

За људе, механизам и значај ових налаза у студији карциногенезе пацова још нису разјашњени.

Не-неопластичне лезије које нису идентификоване у претходним претклиничким студијама укључивале су кардиоваскуларни систем, панкреас, ендокрине органе и зубе. Најважније промене укључивале су хипертрофију срца и проширење које је довело до знакова затајења срца код неких животиња.

Активна супстанца иматиниб показује еколошки ризик за седиментне организме.

06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

06.1 Помоћне супстанце

Садржај капсуле: Микрокристална целулоза

Цросповидоне

Магнезијум стеарат

Колоидни силицијум диоксид, безводни

Овојница капсуле: желатин

Жути оксид гвожђа (Е172)

Титанијум диоксид (Е171)

Тинта за штампање: Црвени оксид гвожђа (Е172)

Шелак

Сојин лецитин

06.2 Некомпатибилност

Није битно.

06.3 Период важења

2 године

06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу

Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.

Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.

06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања

ПВЦ / алуминијумски блистер

Паковања од 30 капсула.

06.6 Упутства за употребу и руковање

Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.

07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ

Новартис Еуропхарм Лимитед

Вимблехурст Роад

Хорсхам

Западни Сасекс, РХ12 5АБ

УК

08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ

ЕУ/1/01/198/001

035372010

09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА

Датум прве ауторизације: 07. новембар 2001

Датум последњег обнављања: 07. новембар 2006

10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Јула 2014

11.0 ЗА РАДИО ДРОГЕ, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА

12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДОДАТНА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА