Активни састојци: Летрозол
Фемара 2,5 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Фемара? За шта је то?
Шта је Фемара и како функционише
Фемара садржи активну супстанцу која се зове летрозол. Спада у групу лекова који се зову инхибитори ароматазе и представља хормонски (или „ендокрини“) третман за рак дојке. Раст дојке често стимулише естроген који је женски полни хормон. Фемара смањује количину естрогена блокирањем ензима ('ароматазе') који је укључен у производњу естрогена и стога може блокирати раст тумора дојке којима је естроген потребан за раст. Као резултат тога, раст ћелија рака и / или њихово ширење на друге делове тела се успорава или зауставља.
За шта се Фемара користи
Фемара се користи за лечење рака дојке код жена у постменопаузи које више немају менструацију.
Користи се за спречавање повратка рака дојке. Може се користити као први третман пре операције дојке ако хитна операција није могућа или као први третман после операције дојке или након пет година лечења тамиксофеном. Фемара се такође користи за спречавање ширења рака дојке на друге делове тела код пацијената са узнапредовалим раком дојке.
Ако имате питања о томе како Фемара делује или зашто вам је прописан овај лек, питајте свог лекара.
Контраиндикације Када се Фемара не сме користити
Пажљиво следите упутства лекара. Могу се разликовати од општих информација наведених у овом упутству.
Не узимајте Фемара
- ако сте алергични на летрозол или било који други састојак овог лека
- ако још увек имате менструацију, односно ако још нисте у менопаузи,
- ако сте трудни,
- ако дојите.
Ако се било шта од наведеног односи на вас, немојте узимати овај лек и обавестите свог лекара.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Фемара
Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете лек Фемара
- ако имате тешку бубрежну болест,
- ако имате тешку болест јетре,
- ако сте у прошлости имали остеопорозу или преломе костију (погледајте одељак „Праћење лечења Фемаром“ у одељку).
Ако се било шта од овога односи на вас, обавестите свог лекара. Ово ће ваш лекар узети у обзир током лечења леком Фемара.
Деца и адолесценти (млађи од 18 година)
Деца и адолесценти не би требало да користе овај лек.
Старије особе (65 година или старије)
Жене старије од 65 година могу користити овај лек у истој дози као и одрасле жене.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Фемара
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове, укључујући и лекове који се набављају без рецепта.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и плодност
- Фемару треба да узима само када је ушла у менопаузу. Међутим, ваш лекар ће са вама разговарати о потреби коришћења ефикасног система контрацепције јер можете потенцијално затруднети током лечења леком Фемара.
- Не бисте требали узимати Фемара ако сте трудни или дојите јер то може нашкодити беби.
Вожња и управљање машинама
Ако се осећате вртоглаво, уморно, поспано или се генерално не осећате добро, немојте управљати возилом нити руковати машинама док се поново не осећате нормално.
Фемара садржи лактозу
Фемара садржи лактозу (млечни шећер). Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.
За оне који се баве спортским активностима: употреба лека без терапеутске потребе представља допинг и у сваком случају може одредити позитивне антидопинг тестове.
Доза, начин и време примене Како се користи Фемара: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут.
Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту. Уобичајена доза је једна таблета Фемара која се узима једном дневно. Узимање Фемаре сваки дан у исто време помоћи ће вам да се сетите када да узмете таблету.
Таблету треба узети са или без хране и треба је прогутати целу са чашом воде или другог напитка.
Колико дуго треба узимати Фемара
Наставите са узимањем лека Фемара сваки дан све док вам је лекар рекао. Можда ће га морати узимати месецима или чак годинама. Ако имате питања о томе колико дуго треба да узимате Фемара, разговарајте са својим лекаром.
Праћење током третмана Фемара
Овај лек морате узимати под строгим надзором лекара. Ваш лекар ће редовно проверавати ваше здравље како би се уверио да ли третман има прави ефекат.
Фемара може узроковати крхкост или губитак коштане масе (остеопороза) због смањења естрогена у организму. Ваш лекар може одлучити да вам измери густину костију (начин да се провери остеопороза) пре, током и након лечења.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Фемара
Ако сте узели више лека Фемара него што је требало
Ако сте узели превише лека Фемара или ако је неко други случајно узео ваше таблете, одмах се обратите свом лекару или болници за савет. Покажите им паковање таблета. Можда ће вам требати медицински третман.
Ако сте заборавили да узмете лек Фемара
- Ако је скоро време за следећу дозу (на пример у року од 2 или 3 сата), прескочите пропуштену дозу и узмите следећу дозу када би требало.
- У супротном, узмите пропуштену дозу чим се сетите, а затим узмите следећу таблету као и обично.
- Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Фемара
Немојте престати са узимањем лека Фемара осим ако вам то није рекао лекар. Погледајте и горе у одељку „Колико дуго треба узимати лек Фемара“.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Фемара
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Већина нуспојава су благе до умерене и обично нестају након периода лечења у распону од неколико дана до неколико недеља.
Неки од ових нежељених ефеката, као што су валунзи, губитак косе или вагинално крварење, могу бити узроковани недостатком естрогена у телу.
Не брините због ове листе могућих нежељених ефеката. Можда то не подлеже.
Неки нежељени ефекти могу бити озбиљни:
Ретки или неуобичајени ефекти (тј. Могу се јавити између 1 и 100 пацијената на 10.000):
- Слабост, парализа или губитак осећаја у било ком другом делу тела (посебно руке или ноге), губитак координације, мучнина или потешкоће у говору или дисању (симптом можданог поремећаја, попут можданог удара).
- Изненадни затежући бол у грудима (симптом срчане болести).
- Потешкоће са дисањем, бол у грудима, несвестица, убрзан рад срца, плава промена боје коже или изненадни бол у руци, нози или стопалу (симптоми могућег стварања крвних угрушака).
- Отицање и црвенило у вези са веном која је изузетно осетљива и такође болна на додир.
- Висока температура, зимица или улцерација у устима узрокована инфекцијама (недостатак белих крвних зрнаца).
- Тешки и упорни замагљен вид.
Ако се појави било шта од наведеног, одмах обавестите свог лекара.
Одмах обавестите свог лекара ако доживите неки од следећих симптома током лечења леком Фемара:
- Отицање углавном лица и грла (знаци алергијске реакције).
- Жућкаста кожа и очи, мучнина, губитак апетита, тамни урин (знаци хепатитиса).
- Осип, црвена кожа, стварање пликова на уснама, очима или уснама, љуштење коже, грозница (знаци кожне болести).
Неки нежељени ефекти су врло чести. Ови нежељени ефекти могу се јавити код више од 10 на сваких 100 пацијената.
- Валунзи
- Повећан ниво холестерола (хиперхолестеролемија)
- Умор
- Повећано знојење
- Бол у костима и зглобовима (артралгија)
Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.
Неки нежељени ефекти су чести. Ови нежељени ефекти могу се јавити између 1 и 10 на сваких 100 пацијената.
- Осип
- Главобоља
- Вртоглавица
- Малаксалост (обично се осећа лоше)
- Гастроинтестинални поремећаји као што су мучнина, повраћање, лоша пробава, затвор, дијареја
- Повећање или губитак апетита
- Бол у мишићима
- Крхкост или губитак коштане масе (остеопороза), што у неким случајевима доводи до прелома костију (погледајте такође „Праћење током лечења Фемаром у одељку)
- Отицање руку, шака, стопала, глежњева (едем)
- Депресија
- Добијање на тежини
- Губитак косе
- Повишен крвни притисак (хипертензија)
- Бол у стомаку
- Сувоћа коже
- Вагинално крварење
- Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.
Остали нежељени ефекти су неуобичајени. Ови нежељени ефекти могу се јавити између 1 и 10 на сваких 1.000 пацијената.
- Поремећаји нервног система као што су анксиозност, нервоза, раздражљивост, поспаност, проблеми са памћењем, поспаност, несаница
- Бол или пецкање у рукама или зглобу (синдром карпалног тунела)
- Оштећена осетљивост, посебно на додир
- Поремећаји ока као што су замагљен вид, иритација ока
- Лупање срца, убрзан рад срца
- Поремећаји коже као што је свраб (осип)
- Вагинални исцједак или сувоћа
- Укоченост зглобова (артритис)
- Бол у дојкама
- Грозница
- Жеђ, поремећаји укуса, сува уста
- Сувоћа слузокоже
- Губитак тежине
- Инфекције уринарног тракта, повећана учесталост мокрења
- Кашаљ
- Повећан ниво ензима у јетри
Нежељени ефекти са учесталошћу нису познати
Пуцање прстом, стање у којем се један од прстију руке заглави у савијеном положају.
Ако било шта од овога озбиљно утиче на вас, обавестите свог лекара.
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање на адреси хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе. Пријављивањем нуспојава можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
- Чувати ван домашаја и погледа деце.
- Немојте користити Фемара након истека рока ваљаности наведеног на кутији иза „Рок ваљаности“: Датум истека односи се на задњи дан у мјесецу.
- Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
- Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
- Немојте користити амбалажу која је оштећена или показује знаке неовлашћеног рада.
Шта Фемара садржи
- Активни састојак је летрозол. Свака филмом обложена таблета садржи 2,5 мг летрозола.
- Помоћни састојци су лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, кукурузни скроб, натријум карбоксиметил скроб, магнезијум стеарат и анхидровани колоидни силицијум диоксид. Премаз се састоји од хипромелозе, талка, макрогола 8000, титанијум диоксида (Е 171) и жутог оксида гвожђа (Е 172).
Како Фемара изгледа и садржај паковања
- Фемара се испоручује у облику филмом обложених таблета. Филмом обложене таблете су тамножуте и округлог облика. Означени су са једне стране са "ФВ" и са "ЦГ" са друге стране.
- Сваки блистер садржи 10, 14, 28, 30 или 100 таблета. Можда у вашој земљи нису доступне све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ФЕМАРА 2,5 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Активни састојак: летрозол.
Свака филмом обложена таблета садржи 2,5 мг летрозола.
Свака таблета садржи 61,5 мг лактозе. За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета.
Тамно жута, округла, благо биконвексна филмом обложена таблета са косим ивицама. Један део носи натпис „ФВ“, други „ЦГ“.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Адјувантно лечење раног инвазивног карцинома дојке код жена у постменопаузи са позитивним статусом хормонских рецептора.
Адјувантно лечење инвазивног карцинома дојке осетљивог на хормоне код жена у постменопаузи након стандардног адјувантног третмана тамоксифеном у трајању од 5 година.
Лијечење прве линије хормонски осјетљивог узнапредовалог рака дојке код жена у постменопаузи.
Лечење узнапредовалог рака дојке код жена у постменопаузи природно или вештачки изазваних после рецидива или прогресије болести које су претходно лечене антиестрогенима.
Неоадјувантни третман код жена у постменопаузи са позитивним хормонским рецепторима, ХЕР-2 негативним карциномом дојке где хемотерапија није могућа и није индикована хитна операција.
Ефикасност није доказана код пацијената са негативним статусом хормонских рецептора.
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Одрасли и старији пацијенти
Препоручена доза Фемара је 2,5 мг једном дневно. Код старијих пацијената није потребна промена дозе.
Код пацијената са узнапредовалим или метастатским раком дојке, лечење Фемаром треба наставити све док се не уочи прогресија тумора.
У адјувантном третману и адјувантном третману након стандардне терапије тамоксифеном, лечење Фемаром треба наставити 5 година или док се не појави рецидив тумора, шта год пре наступи.
Секвенцијални режим лечења (летрозол 2 године након чега следи тамоксифен 3 године) такође се може размотрити у адјувантном третману (видети одељке 4.4 и 5.1).
У неоадјувантном третману, лечење Фемаром треба наставити 4 до 8 месеци да би се успоставило оптимално скупљање тумора. Ако је одговор неадекватан, лечење Фемаром треба прекинути
и операцију треба планирати и / или са пацијентом разговарати о додатним терапијским алтернативама.
Педијатријска популација
Фемара се не препоручује за употребу код деце и адолесцената.Безбедност и ефикасност лека Фемара код деце и адолесцената старијих од 17 година још нису утврђени. Доступни су ограничени подаци и не могу се дати препоруке о дозирању.
Оштећење бубрега
Није потребна промена дозе лека Фемара за пацијенте са оштећењем бубрега са клиренсом креатинина ≥ 10 мл / мин. Нема довољно података о случајевима бубрежне инсуфицијенције са клиренсом креатинина испод 10 мл / мин (видети одељке 4.4 и 5.2).
Оштећење јетре
Није потребна промена дозе лека Фемара за пацијенте са благим до умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх А или Б). Нема довољно података о пацијентима са тешким оштећењем јетре. Пацијенти са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Ц) захтевају пажљиво праћење (видети одељке 4.4 и 5.2).
Начин примене
Фемара се мора узимати орално и може се узимати са или без хране.
Пропуштену дозу треба узети чим се пацијент сети. Међутим, ако је скоро време за следећу дозу (у року од 2 до 3 сата), пропуштену дозу не треба узети, а пацијент се треба вратити свом редовном распореду уноса. Дозе се не смеју удвостручавати јер је са дневним дозама изнад препоручене дозе од 2,5 мг примећена прекомерна системска изложеност (видети одељак 5.2).
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1
Хормонски статус пре менопаузе
Трудноћа (видети одељак 4.6)
Дојење (видети одељак 4.6)
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Менопаузално стање
Код пацијената код којих је менопаузални статус нејасан, пре почетка терапије леком Фемара треба мерити лутеинизирајући хормон (ЛХ), фоликул стимулирајући хормон (ФСХ) и / или естрадиол. Само жене са постменопаузалним хормонским статусом могу да приме Фемара.
Оштећење бубрега
Фемара није испитивана код довољног броја пацијената са клиренсом креатинина мањим од 10 мл / мин. Код таквих пацијената пре примене лека Фемара треба пажљиво размотрити однос потенцијалне користи и ризика.
Оштећење јетре
Код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх Ц), системска изложеност и терминални полуживот су приближно двоструко већи него код здравих добровољаца. Ове пацијенте стога треба пажљиво пратити (видети одељак 5.2).
Ефекти на кост
Фемара је моћно средство за смањење естрогена. Пацијенти са историјом остеопорозе и / или прелома или са повећаним ризиком од остеопорозе, треба да се подвргну процени минералне густине костију пре започињања адјувантног и адјувантног лечења након стандардне терапије тамоксифеном и треба их пратити током и после лечења летрозолом Лечење или профилакса
остеопорозу треба на одговарајући начин започети и пажљиво пратити. Секвенцијални режим лечења (летрозол 2 године након чега следи тамоксифен 3 године) такође се може размотрити у адјувантном лечењу на основу безбедносног профила пацијента (видети одељке 4.2, 4.8 и 5.1).
Друга упозорења
Треба избегавати истовремену примену лека Фемара са тамоксифеном, другим анти-естрогенима или терапијама које садрже естроген, јер те супстанце могу смањити фармаколошко деловање летрозола (видети одељак 4.5).
Пошто таблете садрже лактозу, Фемара се не препоручује пацијентима са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, тешким недостатком лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Метаболизам летрозола делимично посредују ЦИП2А6 и ЦИП3А4. Циметидин, слаб неспецифични инхибитор ензима ЦИП450, није утицао на концентрацију летрозола у плазми. Ефекат снажних инхибитора ЦИП450 није познат.
До данас нема клиничког искуства о употреби лека Фемара у комбинацији са естрогеном или другим антинеопластичним лековима, осим тамоксифена. Тамоксифен, други антиестрогени или терапије које садрже естроген могу смањити фармаколошко деловање летрозола. Осим тога, показало се да истовремена примена тамоксифена са летрозолом значајно смањује концентрацију летрозола у плазми. Треба избегавати истовремену примену летрозола са тамоксифеном, другим лековима против естрогена или естрогенима.
Ин витро, летрозол инхибира изоензиме цитокрома П450 2А6 и, умерено, 2Ц19, али клиничка важност није позната. Због тога треба бити опрезан ако је потребно примењивати летрозол истовремено са лековима чија елиминација зависи углавном од ових изоензима и чији је терапијски индекс сужен (нпр. Фенитоин, клопидрогел).
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у перименопаузалном стању или у репродуктивној доби
Фемара се треба користити само код жена са јасно дефинисаним постменопаузалним статусом (видети одељак 4.4). Пошто постоје извештаји о женама које су опоравиле функцију јајника током лечења леком Фемара упркос јасном постменопаузалном статусу на почетку терапије, лекар би требало да разговара о одговарајућој контрацепцији ако је потребно.
Трудноћа
На основу података о људима у којима је било изолованих случајева урођених мана (фузија усана, двосмислене гениталије), Фемара може изазвати урођене малформације када се примењује током трудноће. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3).
Фемара је контраиндикована током трудноће (видети одељке 4.3 и 5.3).
Време храњења
Није познато да ли се летрозол / метаболити излучују у мајчино млеко. Не може се искључити ризик за новорођенчад / дојенчад.
Фемара је контраиндикована током лактације (видети одељак 4.3).
Плодност
Фармаколошко дејство летрозола је смањење производње естрогена инхибицијом ароматазе.У жена у пременопаузи, инхибиција синтезе естрогена доводи до повећања нивоа гонадотропина (ЛХ, ФСХ). Повећани нивои ФСХ стимулишу раст фоликула и могу изазвати овулацију.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Фемара има мањи утицај на способност управљања возилима и рада на машинама. Треба бити опрезан при управљању возилима или руковањем машинама јер су примећени умор и вртоглавица и ретко поспаност при употреби лека Фемара.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Учесталост нежељених реакција на Фемара углавном се заснива на подацима прикупљеним из клиничких студија.
До око једне трећине пацијената који су лечени Фемаром у метастатској фази и око 80% пацијената на адјувантном третману, као и на адјувантном третману након стандардне терапије тамоксифеном, доживело је нежељене реакције. Већина нежељених реакција се манифестовала током првих недеља лечење.
Најчешће пријављене нежељене реакције у клиничким испитивањима биле су црвенило, хиперхолестеролемија, артралгија, умор, повећано знојење и мучнина.
Додатне важне нежељене реакције које се могу јавити код лека Фемара су: догађаји на скелету као што су остеопороза и / или преломи костију и кардиоваскуларни догађаји (укључујући цереброваскуларне и тромбоемболијске догађаје). Категорија учесталости ових нежељених реакција описана је у Табели 1.
Табеларна листа нежељених реакција
Учесталост нежељених реакција на Фемара углавном се заснива на подацима прикупљеним из клиничких студија.
Следеће нежељене реакције, наведене у Табели 1, пријављене су из клиничких студија и из постмаркетиншког искуства са Фемаром:
Табела 1
Нежељене реакције су класификоване унутар сваке класе учесталости, према опадајућој учесталости, према следећој конвенцији: врло често 10%, уобичајено 1%до 10%, мање често 0,1%до 1%, ретко 0,01%до 0,1%, врло ретко 0,01% , непознато (учесталост се не може процијенити из доступних података).
Инфекције и инфестације
Мање често: инфекција уринарног тракта
Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе)
Повремено: Бол у тумору 1
Поремећаји крви и лимфног система
Мање често: леукопенија
Поремећаји имунолошког система
Непознато: анафилактичке реакције
Поремећаји метаболизма и исхране
Веома често: Хиперхолестеролемија
Често: анорексија, повећан апетит
Психијатријски поремећаји
Често: Депресија
Мање често: анксиозност (укључујући нервозу), раздражљивост
Поремећаји нервног система
Често: Главобоља, вртоглавица
Мање често: поспаност, несаница, оштећење памћења, дисестезија
(укључујући парестезију, хипоестезију), изопачење укуса, несрећа
цереброваскуларни, синдром карпалног тунела
Поремећаји ока
Мање често Катаракта, иритација очију, замагљен вид
Срчане патологије
Мање често: палпитације1, тахикардија, срчани исхемијски догађаји (укључујући
новонастала ангина или погоршање ангине, ангина цхе
захтева операцију, инфаркт миокарда и исхемију
миокардни)
Васкуларне патологије
Врло често: испирање
Често: Хипертензија
Мање често: тромбофлебитис (укључујући тромбофлебитис површинских вена и
дубоко)
Ретко: Плућна емболија, артеријска тромбоза, цереброваскуларни инфаркт
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Мање често: диспнеја, кашаљ
Гастроинтестинални поремећаји
Често: мучнина, диспепсија1, констипација, бол у трбуху, дијареја,
Повратио се
Мање често: сува уста, стоматитис 1
Хепатобилиарни поремећаји
Мање често: Повишење ензима јетре
Непознато: хепатитис
Поремећаји коже и поткожног ткива
Веома често: Повећано знојење
Често: Алопеција, осип (укључујући еритематозни осип,
макулопапуларни, слични псоријази и везикуларни еритем),
сувоћа коже
Мање често: пруритус, уртикарија
Непознато: ангиоедем, токсична епидермална некролиза, мултиформни еритем
Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива
Врло често: артралгија
Заједнички:
Необичан:
Мијалгија, бол у костима1, остеопороза, преломи костију
Артритис
Непознато: Пуцање прстом
Бубрега и уринарног поремећаји
Мање често: Повећана учесталост мокрења
Болести репродуктивног система и дојке
Често: Вагинално крварење
Мање често: Вагинални исцједак, сувоћа вагине, бол у дојкама
Општи поремећаји и стања на месту примене
Веома често: Умор (укључујући астенију, слабост)
Често: Периферни едем
Мање често: општи едем, сува слузница, жеђ, пирексија
Дијагностички тестови
Често: повећање телесне тежине
Мање често: Губитак тежине
1 Нежељене реакције на лекове пријављене само у лечењу метастатске фазе
Пријављене су неке нежељене реакције са значајним разликама у учесталости у адјувантном третману. Следеће табеле пружају информације о значајним разликама између Фемаре у односу на сам тамоксифен и између Фемара-тамоксифена у секвенцијалном третману:
Табела 2 Адјувантна Фемара монотерапија наспрам монотерапије Тамоксифеном - нежељени догађаји са
Значајне разлике
Табела 3 Секвенцијални третман у односу на монотерапију Фемара - нежељени догађаји са разликама
Значајно
Опис одабраних нежељених реакција
Срчане нежељене реакције
У адјувантном третману, поред података приказаних у Табели 2, пријављене су следеће нежељене реакције на Фемара и тамоксифен (при средњем трајању лечења од 60 месеци плус 30 дана): ангина која захтева операцију (1,0 % наспрам 1,0) %); срчана инсуфицијенција (1,1% наспрам 0,6%); хипертензија (5,6% наспрам 5,7%); цереброваскуларна несрећа / пролазни исхемијски напад (2,1% наспрам 1,9%).
У адјувантном лечењу након стандардне терапије тамоксифеном, ангина која захтева операцију (0,8% наспрам 0, респективно) пријављена је за Фемара (просечно трајање лечења 5 година) и плацебо (просечно трајање лечења 3 године), респективно. 6%); новонастала ангина или погоршање ангине (1,4% наспрам 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% наспрам 0,7%); тромбоемболијски догађаји * (0,9% наспрам 0,3%); мождани удар / пролазни исхемијски напад * (1,5% наспрам 0,8%).
Догађаји означени са * имали су статистички значајне разлике у две групе лечења.
Нежељене реакције на скелет
За безбедносне податке о скелетним догађајима у адјувантном третману, погледајте Табелу 2.
У адјувантном третману након стандардне терапије тамоксифеном, значајно више пацијената лечених Фемаром пријавило је преломе костију или остеопорозу (преломи костију, 10,4% и остеопороза 12,2%) него пацијенти у групи (5,8%, односно 6%, 4%). Средње трајање лечења Фемаром је било 5 година, у поређењу са 3 године за плацебо.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњама на нежељене реакције које се јављају након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика од лека. Здравствени радници се моле да пријаве сваку сумњу на нежељену реакцију преко Италијанске агенције за лекове. , веб страница: хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе
04.9 Предозирање
Било је изолованих извештаја о предозирању леком Фемара.
Није познат посебан третман за предозирање; лечење треба да буде симптоматско и подржавајуће.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Ендокрине терапије. Антагонисти хормона и сродна средства: инхибитор ароматазе, АТЦ ознака: Л02БГ04.
Фармакодинамички ефекти
"Инхибиција естрогенски посредоване стимулације ћелијског раста је предуслов за одговор тумора у случајевима када раст тумора зависи од присуства естрогена и користи се ендокрина терапија. Код жена у постменопаузи, естроген се првенствено изводи из" деловања ензима ароматазе, који претвара надбубрежне естрогене - углавном андростендион и тестостерон - у естроне и естрадиол.Потискивање биосинтезе естрогена у периферним ткивима и у самом неопластичном ткиву стога се може постићи специфичном инхибицијом ензима ароматазе.
Летрозол је нестероидни инхибитор ароматазе који инхибира ензим ароматазе тако што се потпуно веже за хем цитокрома П450, што резултира смањењем биосинтезе естрогена у свим ткивима у којима је присутан.
Код здравих жена у постменопаузи, примена појединачних доза од 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола потискује серумске нивое естрона и естрадиола за 75% -78% и 78% респективно у поређењу са основним вредностима. Максимална супресија постиже се у року од 48-78 сати.
Код постменопаузалних пацијената са узнапредовалим раком дојке, дневне дозе од 0,1-5 мг сузбијају плазматске концентрације естрадиола, естрона и естроне сулфата за 75-95% од почетне вредности код свих лечених пацијената. У дозама од 0,5 мг и више, многе вредности естрона и естроне сулфата су испод прага осетљивости теста; што значи да се при овим дозама постиже већа супресија производње естрогена. Ова супресија се одржала током читавог трајања лечења код свих пацијената.
Инхибиција активности ароматазе летрозолом је високо специфична. Није откривено оштећење надбубрежне стероидогенезе. Нису пронађене клинички значајне промене концентрације кортизола, алдостерона, 11-деоксикортизола, 17-хидрокси у плазми. Прогестерона и АЦТХ, као ни активности ренина у плазми. код пацијената у постменопаузи лечених дневном дозом од 0,1-5 мг летрозола. Тест стимулације АЦТХ, изведен након 6 и 12 недеља третмана са дневним давањима од 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг, није указао на смањење производње алдостерона или кортизола. Због тога није било потребно администрирати
суплементи на бази глукокортикоида и минералокортикоида.
Нису примећене промене у концентрацији андрогена у плазми (андростенедион и тестостерон) код здравих жена у постменопаузи након појединачних доза од 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг летрозола или у концентрацији андростенедиона у плазми међу пацијентима у постменопаузи који су лечени дневним дозама од
0,1 мг до 5 мг, што указује да блокирање биосинтезе естрогена не доводи до накупљања андрогених прекурсора. Летрозол не утиче на нивое ЛХ и ФСХ у плазми нити на функцију штитне жлезде, како је процењено тестом преузимања ТСХ и Т3 и Т4.
Помоћни третман
Студија ВЕЛИКА 1-98
БИГ 1-98 је мултицентрична, двоструко слепа студија у којој је више од 8000 жена у постменопаузи са раном дојком позитивним на хормонске рецепторе рандомизовано на један од следећих третмана: А. тамоксифен током 5 година; Б. Фемара 5 година; Ц. тамоксифен 2 године, након чега следи Фемара
3 године; Д. Фемара 2 године, а затим 3 године тамоксифен.
Примарни крајњи циљ био је преживљавање без болести (ДФС); секундарне крајње тачке ефикасности биле су време до удаљених метастаза (ТДМ), удаљено преживљавање без болести (ДДФС), укупно преживљавање (ОС), системско преживљавање без болести. (СДФС), стопа инвазивног контралатералног карцинома дојке и време до рецидива рака дојке.
Резултати ефикасности при просечном праћењу од 26 и 60 месеци
Подаци у Табели 4 одражавају резултате Примарне анализе језгра (ПЦА) засновани на подацима из група за монотерапију
(А и Б) и о подацима две групе у којима се очекивао прелазак (Ц и Д) на третман са просечним трајањем од 24 месеца и медијаном праћења од 26 месеци и на третман са медијаном трајање од 32 месеца и медијан праћења од 60 месеци.
Стопе петогодишњег ДФС-а биле су 84% за Фемару и 81,4% за тамоксифен.
Табела 4 Примарна основна анализа: Опште преживљавање без болести са медијаном праћења од 26 месеци и медијаном праћења од 60 месеци (ИТТ популација)
ХР = Однос опасности; ЦИ = интервал поверења
1 Лог ранк тест, стратификован рандомизацијом и употребом хемотерапије (да / не)
2 ДФС догађаја: локо-регионални рецидив, удаљене метастазе, инвазивни контралатерални карцином дојке, други примарни (не-дојни) малигнитет, смрт из било ког узрока без претходног туморског догађаја.
Резултати при просечном праћењу од 96 месеци (само за групе за монотерапију)
Анализа група монотерапије (МАА) са дугорочним ажурирањем ефикасности монотерапије Фемара у поређењу са монотерапијом тамоксифеном (средње трајање адјувантног лечења: 5 година) приказана је у Табели 5.
Табела 5 Анализа група монотерапије: преживљавање без болести и опште преживљавање
са просечним праћењем од 96 месеци (ИТТ популација)
1 Лог ранк тест, стратификован рандомизацијом и употребом хемотерапије (да / не)
2 ДФС догађаја: локо-регионални рецидив, удаљене метастазе, инвазивни рак дојке
контралатерални, други примарни (без дојке) малигнитет, смрт из било ког узрока без претходног догађаја рака.
3 Запажања у групи која је примала тамоксифен у време селективног преласка на летрозол
Анализа секвенцијалног третмана (СТА)
Анализа секвенцијалног третмана (СТА) бави се другим примарним питањем студије БИГ 1-98, чији је циљ утврђивање да ли је секвенца летрозола и тамоксифена супериорнија од монотерапије летрозолом. Нису уочене значајне разлике у ДФС, ОС, СДФС или ДДФС између прекидача и монотерапија (Табела 6).
Табела 6 Анализа секвенцијалних третмана за преживљавање без болести са летрозолом као почетним ендогеним агенсом (СТА за измењену популацију)
1 Дефиниција протокола, укључујући други примарни малигнитет без дојке након преласка / током две године
2 Прилагођено за употребу хемотерапије
Није било значајних разлика у ДФС -у, ОС -у, СДФС -у или ДДФС -у у било којој од СТА из рандомизираних парних поређења (Табела 7).
Табела 7 Анализа секвенцијалних третмана рандомизацијом (СТА-Р) преживљавања без болести (ИТТ СТА-Р популација)
1 Прилагођено за употребу хемотерапије (да / не)
2.626 (40%) пацијената је селективно прешло на летрозол након отварања групе за лечење тамоксифеном 2005. године
Студија Д2407
Студија Д2407 је отворена, рандомизована, мултицентрична безбедносна студија након одобрења дизајнирана да упореди ефекте адјувантног третмана летрозолом и тамоксифеном на минералну густину костију (БМД) и профиле липида у серуму. Укупно 262 пацијената је било распоређено на летрозол 5 година или тамоксифен 2 године, а затим летрозол 3 године.
Након 24 месеца постојала је статистички значајна разлика у примарној крајњој тачки; минерална густина костију (БМД) у лумбалној кичми (Л2-Л4) показала је медијанни пад од 4,1% у групи која је примала летрозол у поређењу са средњим повећањем од 0,3% у група за лечење тамоксифеном.
Ниједан пацијент са нормалном почетном БМД није постао остеопоротичан током 2 године лечења, а само 1 пацијент са основном остеопенијом (Т скор -1,9) није развио остеопорозу током периода лечења (централизована процена прегледа).
Резултати за укупну БМД кука били су слични онима за лумбалну кичму, али мање изражени.Није било значајних разлика у стопи прелома - 15% у групи која је примала летрозол, 17% у групи која је примала тамоксифен.
Средњи ниво укупног холестерола у групи која је примала тамоксифен смањен је за 16% након 6 месеци од почетне вредности и то смањење се задржало током наредних посета до 24 месеца. У групи која је примала летрозол, нивои укупног холестерола били су релативно стабилни током времена, показујући статистички значајну разлику у корист тамоксифена у свакој временској тачки.
Помоћни третман након стандардне терапије тамоксифеном (МА-17)
У мултицентричној, двоструко слепој, рандомизованој, плацебо контролисаној студији (МА-17) која је обухватила више од 5.100 жена у постменопаузи са рецептор-позитивним или непознатим примарним карциномом дојке које су завршиле адјувантни третман тамоксифеном (од 4,5 на 6 година) рандомизиране су на било Фемара или плацебо третман током 5 година.
Примарни крајњи циљ био је преживљавање без болести, дефинисано као интервал између рандомизације и првог догађаја локо-регионалног рецидива, удаљених метастаза или контралатералног карцинома дојке.
Прва привремена анализа која је заказана на медијалном праћењу од приближно 28 месеци (25% пацијената је праћено најмање 38 месеци), показала је да је Фемара значајно смањила ризик од рецидива рака дојке за 42% у поређењу са плацебом (ХР 0,58 95% ЦИ 0,45, 0,76; П.= 0,00003). Корист у корист летрозола је примећена без обзира на статус лимфних чворова. Није било значајних разлика у укупном преживљавању: Фемара 51 смрт; плацебо 62; ХР 0,82; 95% ЦИ 0,56, 1,19).
Сходно томе, након прве привремене анализе, студија је наставила са отвореном ознаком, па је пацијентима у групи која је примала плацебо било дозвољено да пређу на Фемара на 5 година. Преко 60% подобних пацијената (без болести на почетку отварања студије) одлучило се за прелазак на Фемару. Коначна анализа обухватила је 1.551 жену која је прешла са плацеба на Фемара у просеку од 31 месеца (распон од 12 месеци). Након 106 месеци) након завршетка адјувантна терапија тамоксифеном. Средње трајање терапије леком Фемара било је 40 месеци.
Коначне анализе спроведене на средњем праћењу од 62 месеца потврдиле су значајно смањење ризика од рецидива рака дојке са Фемаром.
Табела 8 Период без болести и укупно преживљавање (измењена популација ИТТ -а)
ХР = Однос опасности; ЦИ = Интервал поверења
1 Када је студија отворена 2003. године, 1.551 пацијент у рандомизираној групи која је примала плацебо (60% њих је имало право на прелазак, тј. Били су без болести) прешло је на лијечење летрозолом у средњем времену од 31 мјесеца након рандомизације. Овдје представљене анализе занемарују селективни цроссовер.
2 Слојевито према статусу рецептора, статусу лимфних чворова и претходној адјувантној хемотерапији.
3 Протоколарна дефиниција догађаја преживљавања без болести: локо-регионални рецидив,
удаљене метастазе или контралатерални рак дојке.
4 Истраживачке анализе времена праћења на датум преласка (ако их има) у групу која је примала плацебо.
5 Просечно праћење од 62 месеца.
6 Просечно праћење до преласка (ако постоји) 37 месеци.
У подстудији костију МА-17 где су се истовремено давали калцијум и витамин Д, дошло је до већег смањења минералне густине костију (БМД) у односу на почетну вредност са Фемаром у поређењу са плацебом. Једина статистичка разлика која се догодила након 2 године била је у укупној БМД кука (медијан смањења са летрозолом од 3,8% у односу на медијан смањења са плацебом од
2,0%).
У под-студији липида МА-17 није било статистички значајних разлика између летрозола и плацеба у укупном холестеролу или било којој фракцији липида.
У ажурираној подстудији квалитета живота није било значајних разлика између третмана с обзиром на збирни резултат физичке или менталне компоненте, нити у било ком домену бодовања на скали СФ-36. На скали МЕНКОЛ, значајну већину жена у терапијској групи Фемара у поређењу са онима које су примале плацебо, више су узнемирили (обично у првој години лечења) симптоми који су последица недостатка естрогена - црвенило и сувоћа вагине. Највише узнемирујући симптом код већине пацијената у обе групе лечења био је бол у мишићима, са статистички значајном разликом у корист плацеба.
Неоадјувантни третман
Двоструко слепа студија (П024) спроведена је на 337 пацијената у постменопаузалном периоду са раком дојке, рандомизованих за сваку од којих су примали Фемара 2,5 мг током 4 месеца или Тамоксифен током 4 месеца. На почетку, све пацијенткиње су имале позитивне карциноме стадијума Т2-Т4ц, Н0-2, М0, ЕР и / или ПгР, а ниједан пацијент није могао бити подобан за операцију очувања дојке. На основу клиничке процене, објективни одговори забележени су у 55% лечене групе Фемара наспрам 36% лечене тамоксифеном (П.Фемара ултразвук 35% у односу на тамоксифен 25%, П.= 0,04) и из мамографије Фемара 34% у односу на тамоксифен 16%, П.П = 0,02) подвргнут је операцији очувања дојке. Током 4-месечног преоперативног периода лечења, 12% пацијената лечених Фемаром и 17% пацијената лечених тамоксифеном имало је прогресију болести током клиничке процене.
Третман прве линије
Двоструко слепа контролисана студија спроведена је да би се упоредили Фемара (летрозол) 2,5 мг и тамоксифен 20 мг као прва линија терапије код жена у постменопаузи са узнапредовалим раком дојке. У 907 жена, летрозол је био супериорнији од тамоксифена по времену до прогресије (примарни крајњи циљ) и објективној стопи одговора, времену до неуспеха лечења и клиничкој користи.
Добијени резултати су сумирани у Табели 9:
Табела 9 Резултати са медијаном праћења од 32 месеца
Време до прогресије било је знатно дуже, а стопа одговора значајно већа за летрозол, без обзира на то да ли је примењена адјувантна антиестрогенска терапија или не. Вријеме до прогресије било је значајно дуже за летрозол без обзира на доминантно мјесто болести. Просечно време до прогресије било је 12,1 месец за Фемару и 6,4 месеца за тамоксифен код пацијената са местом ткива само на средини болести и медијана од 8,3 месеца за Фемару и 4,6 месеци за тамоксифен. Код пацијената са висцералним метастазама.
Дизајн студије је омогућио пацијентима да пређу на алтернативну терапију или прекину студију по прогресији болести. Приближно 50% пацијената прелази у супротну терапијску групу, а прелазак је заправо завршен у року од 36 месеци. Просечно време до укрштања било је 17 месеци ( Фемара до тамоксифена) и 13 месеци (тамоксифен до Фемара).
Третман прве линије узнапредовалог рака дојке резултирао је просечним просечним преживљавањем код Фемаре 34 месеца наспрам 30 месеци код тамоксифена (лог ранг тест П = 0,53, није значајан). Недостатак предности за Фемару у укупном преживљавању може се објаснити унакрсним дизајном студије.
Третман друге линије
Код жена у постменопаузи са узнапредовалим раком дојке, претходно лечених антиестрогенима, спроведена су два добро контролисана клиничка испитивања која су упоређивала две дозе летрозола (0,5 мг и 2,5 мг) и мегестрола, респективно. Ацетат и аминоглутетимид.
Време до прогресије није се значајно разликовало између 2,5 мг летрозола и мегестрол ацетата (П.= 0,07). Постојале су статистички значајне разлике у корист 2,5 мг летрозола у односу на мегестрол ацетат с обзиром на укупну објективну стопу одговора тумора (24% наспрам 16%, П.= 0,04), и време до неуспеха лечења (П.= 0,04). Свеукупно преживљавање није се значајно разликовало између две групе (П.=0,2).
У другој студији, стопа одговора није била значајно различита између летрозола 2,5 мг и аминоглутетимида (П.= 0,06). Летрозол 2,5 мг био је статистички супериорнији од аминоглутетимида у времену до прогресије (П.= 0,008), време до неуспеха лечења (П.= 0,003) и укупног преживљавања (П.=0,002).
Рак дојке код мушкараца
Употреба Фемаре код мушкараца са раком дојке није проучавана.
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Летрозол се брзо и потпуно апсорбује из гастроинтестиналног тракта (средња апсолутна биорасположивост: 99,9%). Храна благо смањује брзину апсорпције (средњи Тмак 1 сат насупрот 2 сата након оброка; а средња Цмак 129 ± 20,3 нмол / лит наташте наспрам 98,7 ± 18,6 нмол / литар након оброка), али степен апсорпције (АУЦ) не не варирају. Сматра се да овај скроман утицај на брзину апсорпције нема клиничку важност, па се летрозол може узимати са или без оброка.
Дистрибуција
Везивање летрозола за протеине плазме је приближно 60%, од којих је већина (55%) везана за албумине, док је концентрација летрозола у еритроцитима приближно 80%нивоа у плазми. Након примене 2,5 мг летрозола означеног са 14Ц, приближно 82% радиоактивности у плазми је матично једињење. Системска изложеност метаболитима је ниска. Летрозол се брзо и широко дистрибуира у ткивима. Његов привидни волумен дистрибуције у стабилном стању је приближно 1,87 ± 0,47 Л / кг.
Биотрансформација
Главни начин елиминације летрозола је метаболички клиренс са стварањем фармаколошки неактивног метаболита, карбинол ЦЛм = 2,1 л / х, али је релативно спор у поређењу са протоком крви у јетри (око 90 л / х). Цитохром П450 изоензими 3А4 и 2А6 могу претворити летрозол у овај метаболит.Формирање ових неидентификованих мањих метаболита и директно излучивање путем бубрега и фекалија играју мању улогу у укупној елиминацији летрозола. Након примене 2,5 мг летрозола обележеног са 14Ц здравим добровољцима у постменопаузи, 88,2 ± 7,6% радиоактивности је пронађено у урина и 3,8 ± 0,9% у фецесу у року од 2 недеље. Најмање 75% радиоактивности пронађене у урину до 216 сати (84,7 ± 7,8% дозе) приписано је глукурониду метаболита карбинола, приближно 9% двама неидентификованим метаболитима и 6% непромењеном летрозолу.
Елиминација
Привидни терминални полувреме елиминације је приближно 2 до 4 дана. Након свакодневне примене 2,5 мг равнотежног стања постигнуто је у року од 2-6 недеља. Концентрације у плазми у стању равнотеже су приближно 7 пута веће од концентрација откривених након појединачна доза од 2,5 мг, док су оне 1,5 до 2 пута веће од очекиваних равнотежних вредности на основу концентрација откривених након једне дозе, то сугерише да постоји благи недостатак линеарности фармакокинетике летрозола након дневне примена 2,5 мг Пошто се равнотежни нивои одржавају током времена, може се закључити да нема континуиране акумулације летрозола.
Линеарност / нелинеарност
Фармакокинетика летрозола била је пропорционална дози након појединачних оралних доза до 10 мг (распон доза: 0,01-30 мг) и након дневних доза до 1,0 мг (распон доза: 0,1 - 5 мг). Након једне оралне дозе од 30 мг, дошло је до малог пропорционалног повећања АУЦ вредности пропорционално дози. Превелика пропорционалност ће вероватно бити резултат засићења метаболичких процеса елиминације. Стабилни нивои су достигнути након 1-2 месеца у свим тестираним режимима дозирања (0,1-5,0 мг дневно).
Посебне популације
Старији пацијенти
Старост нема утицаја на фармакокинетику летрозола.
Оштећење бубрега
У студији која је обухватила 19 добровољаца са различитим степеном бубрежне функције (24-часовни клиренс креатинина од 9-116 мл / мин) није утврђен утицај на фармакокинетику летрозола након једне дозе од 2,5 мг. Поред ове студије која процењује утицај бубрежног оштећења на летрозол, урађена је и коваријантна анализа на подацима из две кључне студије (студија АР / БЦ2 и студија АР / БЦ3).
Израчунати клиренс креатинина (ЦЛцр) [Студија АР / БЦ2: опсег: 19 - 187 мЛ / мин; АР / БЦ3 студија: опсег: 10 -180 мЛ / мин] није показала статистички значајну повезаност између равнотежних најнижих нивоа летрозола у плазми (Цмин). Штавише, подаци из студије АР / БЦ2 и студије АР / БЦ3 у метастатском раку дојке друге линије нису показали доказе о негативном ефекту летрозола на ЦЛцр или оштећену бубрежну функцију.
Због тога није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем бубрега (ЦЛцр ≥ 10 мл / мин). Мало је података доступно код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ЦЛцр
Оштећење јетре
У сличној студији код испитаника са различитим степеном функције јетре, средње вредности АУЦ код добровољаца са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Б) биле су 37% веће него код нормалних испитаника, али и даље у границама које су примећене код испитаника без поремећена функција јетре. Фармакокинетика летрозола је процењена у упоредној студији у којој је, након примене једне оралне дозе код осам мушких испитаника са цирозом јетре и тешком инсуфицијенцијом јетре (класа Ц по Цхилд-Пугх-у), и код здравих добровољаца (Н = 8), површина испод АУЦ криве и полувреме елиминације т½ повећано је за 95 односно 187%, респективно. Стога, Фемара треба давати овим пацијентима са опрезом и након пажљивог разматрања односа потенцијалног ризика / користи.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
У бројним предклиничким токсиколошким студијама спроведеним на стандардним животињским врстама није било доказа о системској или токсичности за циљне органе.
Акутна токсичност летрозола била је ниска код глодара изложених дозама до 2000 мг / кг. Код паса, летрозол је изазвао знакове умерене токсичности у дозама до 100 мг / кг.
У контексту токсиколошких студија за поновљену примену на пацовима и псима, у трајању до 12 месеци, главни запажени резултати могу се приписати фармаколошкој активности једињења. Доза без нежељених догађаја била је 0,3 мг / кг код обе врсте.
Орална примена летрозола женкама пацова резултирала је смањењем односа парења и трудноће и повећањем губитака пре имплантације.
Студије о мутагеном потенцијалу летрозола спровеле су обоје ин витро то ин виво није документовао никакве доказе о генотоксичности.
У 104-недељној студији карциногености на мушким пацовима нису откривени тумори повезани са третманом. Код женки пацова, смањење учесталости и бенигних и малигних тумора млечне жлезде је нађено при свим дозама летрозола.
У 104-недељној студији карциногености миша, нису откривени тумори повезани са третманом код мужјака мишева. Код женки мишева примећено је опћенито дозно зависно повећање учесталости бенигних тумора ћелија јајника тека гранулозе код свих тестираних доза летрозола. Сматрало се да су ти тумори повезани с фармаколошком инхибицијом синтезе естрогена и могу бити узроковани повећање ЛХ као резултат смањења циркулишућег естрогена.
Код трудних пацова и зечева, летрозол се показао ембриотоксичним и фетотоксичним након оралне примене у клинички релевантним дозама. Код пацова који су родили живе фетусе, повећана је учесталост феталних малформација, укључујући куполасту главу и фузију грлића / централног пршљена. Код зечева није примећено повећање феталних малформација. Није познато да ли су ове малформације биле индиректна последица фармаколошких својстава (инхибиција биосинтезе естрогена) или директног дејства лека (видети одељке 4.3 и 4.6).
Запажања произашла из претклиничких студија ограничена су на она која су повезана са познатом фармаколошком активношћу, што представља једино забрињавајуће подручје у смислу сигурности за употребу код људи које произлази из екстраполације из студија спроведених на животињама.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Садржај таблете: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, кукурузни скроб, натријум карбоксиметил скроб, магнезијум стеарат и анхидровани колоидни силицијум диоксид.
Премаз: хипромелоза, талк, макрогол 8000, титанијум диоксид (Е171) и жути гвоздени оксид (Е172).
06.2 Некомпатибилност
Није битно
06.3 Период важења
5 година
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / алуминијумски блистери.
Паковања од 10 (1 к 10), 14 (1 к 14), 28 (2 к 14), 30 (3 к 10), 100 (10 к 10) таблета
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Новартис Еуропхарм Лимитед
Вимблехурст Роад
Хорсхам
Вест Суссек, РХ12 5АБ Уједињено Краљевство
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
30 таблета: 033242013
100 таблета: 033242025
10 таблета 033242037
14 таблета 033242049
28 таблета 033242052
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 21.03.1997
Датум обнове: 24.07.2006