Активни састојци: Дронедарон
МУЛТАК 400 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Мултак? За шта је то?
МУЛТАК садржи активну супстанцу која се зове дронедарон. Припада групи лекова који се зову антиаритмици који помажу у регулисању откуцаја срца.
МУЛТАК се користи ако имате проблема са откуцајима срца, попут откуцаја срца са неправилним ритмом (атријална фибрилација), а третман који се зове кардиоверзија вратио вам је откуцаје срца у нормалу.
МУЛТАК спречава понављање проблема неправилног рада срца. Ваш лекар ће размотрити све доступне могућности лечења пре него што препише МУЛТАК.
Контраиндикације Када се Мултак не сме користити
Немојте узимати МУЛТАК:
- ако сте алергични на дронедарон или неки други састојак овог лека
- ако имате проблем са утицајем на живце срца (срчани блок). Срце вам може куцати веома споро или ћете осећати вртоглавицу. Ако вам је имплантиран пејсмејкер за ову врсту проблема, можете узети МУЛТАК
- ако имате веома спор пулс (мање од 50 откуцаја у минути),
- и ЕКГ (електрокардиограм) је показао срчани проблем који се зове „растегнути КТц интервал“ (овај интервал је већи од 500 милисекунди)
- ако имате врсту атријалне фибрилације (АФ) која се назива трајна атријална фибрилација. Код трајне атријалне фибрилације АФ је присутан дуго (најмање 6 месеци) и лекар је одлучио да не врати срчани ритам у нормалан атријални ритам третманом који се зове кардиоверзија
- ако имате или сте имали проблем који спречава ваше срце да пумпа крв по вашем телу како треба (стање које се назива затајење срца). Можда ћете осетити отицање у стопалима или ногама, проблеме са дисањем при лежању или спавању или отежано дисање при кретању
- ако је проценат крви који пумпа срце сваки пут када се стегне пренизак (стање које се назива дисфункција леве коморе)
- ако сте раније узимали амиодарон (други антиаритмички лек) и имали сте проблеме са плућима или јетром
- ако узимате лекове за „инфекцију (укључујући гљивичне инфекције или сиду)“, за алергије, за проблеме са откуцајима срца, за депресију или након трансплантације (погледајте „Остали лекови и МУЛТАК“ испод. омогућиће вам да добијете више детаља о врсти лекова које не можете узимати заједно са МУЛТАК -ом)
- ако имате озбиљан проблем са јетром
- ако имате озбиљан проблем са бубрезима
- ако узимате дабигатран (погледајте одељак „Други лекови и МУЛТАК“ испод).
Ако се нешто од горе наведеног односи на вас, немојте узимати МУЛТАК.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Мултак
Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете МУТАК ако:
- имате проблем који узрокује низак ниво калијума или магнезијума у крви. Овај проблем се мора решити пре почетка лечења МУЛТАК -ом
- има преко 75 година
- имају стање у којем се коронарне артерије које снабдевају крв стврдњавају и смањују по ширини (болест коронарних артерија).
Док се лечите леком МУЛТАК, реците свом лекару ако
- атријална фибрилација постаје трајна док узимате МУЛТАК. Морате престати да узимате МУЛТАК
- патите од отицања стопала или ногу, отежаног дисања при лежању или спавању, отежаног дисања при кретању или повећања телесне тежине (који су знаци и симптоми затајења срца)
- Одмах обавестите свог лекара ако развијете било који од ових знакова и симптома проблема са јетром: бол или нелагодност у стомаку (трбух), губитак апетита, мучнина, повраћање, жутило коже или беоњаче (жутица), неуобичајена боја тамног урина , умор (нарочито у вези са другим горе описаним симптомима), свраб
- имате отежано дисање или сув кашаљ. Реците свом лекару који ће вам прегледати плућа.
Ако се нешто од горе наведеног односи на вас (или ако нисте сигурни), разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете МУЛТАК.
Тестови срца, плућа и крви
Ваш лекар ће можда спровести тестове док узимате МУЛТАК да провери ваше здравствено стање и како лек делује на вас.
- Лекар може проверити електричну активност срца помоћу ЕКГ -а (електрокардиограм).
- Ваш лекар ће наредити прегледе крви како би проверио функцију ваше јетре пре него што почнете да узимате МУЛТАК и током терапије.
- Ако узимате одређене лекове који спречавају стварање крвних угрушака, као што је варфарин, ваш лекар ће вам прописати крвни тест под називом ИНР како би проверио да ли лек добро делује
- Лекар може да уради и друге тестове крви. Резултати једног од крвних тестова за проверу функције бубрега (ниво креатинина у крви) могу се променити након примене лека МУЛТАК. Ваш лекар ће то узети у обзир приликом провере крвних тестова и користиће још једно мерило "нормалног" нивоа креатинина у крви.
- Ваш лекар може извршити клиничку процену плућа.
У неким случајевима може бити потребно прекинути терапију МУЛТАК -ом.
Реците било којој особи која проверава крвне тестове да узима МУЛТАК.
Деца и адолесценти
МУЛТАК се не препоручује деци и адолесцентима млађим од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Мултак
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
У зависности од вашег стања, ваш лекар може препоручити употребу лека против стварања крвних угрушака (антикоагуланса).
МУЛТАК и неки други лекови могу међусобно деловати и узроковати озбиљне нуспојаве. Ваш лекар може одлучити да промени дозу било ког другог лека који узимате.
Не бисте требали узимати било који од следећих лекова заједно са МУЛТАК -ом:
- други лекови који се користе за контролу неправилног или убрзаног рада срца, попут флекаинамида, пропафенона, кинидина, дисопирамида, дофетилида, соталола, амиодарона
- неки лекови који се користе за лечење гљивичних инфекција, као што су кетоконазол, вориканозол, итраконазол или посаконазол
- неки лекови за депресију који се називају трициклични антидепресиви
- неки лекови за смирење који се називају фенотиазини
- бепридил за бол у грудима узрокован срчаним обољењима
- телитромицин, еритромицин или кларитромицин (антибиотици за инфекције)
- терфенадин (лек за алергије)
- нефазодон (лек за депресију)
- цисаприд (лек за регургитацију хране или киселе течности из желуца у уста)
- ритонавир (лек против СИДЕ)
- дабигатран (лек за спречавање стварања крвних угрушака).
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате неки од следећих лекова:
- други лекови који се користе за висок крвни притисак, болове у грудима узроковане срчаним обољењима или другим срчаним проблемима, као што су верапамил, дилтиазем, нифедипин, метопролол, пропранолол или дигоксин
- неки лекови који се користе за снижавање нивоа холестерола у крви (попут симвастатина, ловастатина, аторвастатина или росувастатина)
- неки лекови против стварања крвних угрушака, као што је варфарин
- неки лекови за епилепсију који се називају фенобарбитал, карбамазепин или фенитоин
- сиролимус, такролимус, еверолимус и циклоспорин (користе се након трансплантације)
- Кантарион (кантарион) - биљни лек за депресију
- рифампицин - за туберкулозу.
МУЛТАК уз храну и пиће
Немојте пити сок од грејпа док узимате МУЛТАК. Ово пиће може повећати ниво дронедарона у крви и вероватноћу нежељених ефеката.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте лекара за савет пре него што узмете овај лек.
- МУЛТАК се не препоручује ако сте трудни или мислите да сте трудни.
- Немојте узимати МУЛТАК ако сте жена која може имати децу и не користите ефикасну контрацепцију.
- Престаните са узимањем таблета и одмах се обратите лекару ако затрудните док узимате МУЛТАК.
- Ако сте мајка која доји бебу, препоручује се да се посаветујете са лекаром пре него што узмете МУЛТАК.
Вожња и управљање машинама
МУЛТАК обично не утиче на способност управљања возилима и рада на машинама. Међутим, ваша способност управљања возилима и рада са машинама може бити нарушена нежељеним ефектима као што је умор (ако их има).
МУЛТАК садржи лактозу
Лактоза је врста шећера. Ако вам је лекар рекао да немате интолеранцију на неке врсте шећера, обратите се лекару пре узимања овог лека.
Дозирање и начин употребе Како се користи Мултак: Дозирање
Лечење МУЛТАК -ом ће бити под надзором лекара са искуством у лечењу срчаних обољења.
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако морате да пређете са амиодарона (другог лека за неправилан рад срца) на МУЛТАК, ваш лекар ће с том променом поступати опрезно.
Колико лекова треба узети
Уобичајена доза је једна таблета од 400 мг два пута дневно. Узми:
- једна таблета током доручка е
- једна таблета током вечере.
Ако мислите да је ефекат лека прејак или преслаб, обавестите свог лекара или фармацеута.
Како узимати овај лек
Таблету прогутајте целу уз пиће воде током оброка. Таблета се не сме поделити на једнаке дозе.
Ако сте заборавили да узмете МУЛТАК
Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету. Следећу дозу узмите у доба дана када је обично узимате.
Ако престанете да узимате МУЛТАК
Немојте престати са узимањем овог лека без претходног прегледа од свог лекара или фармацеута.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Мултак -а
Одмах се обратите свом лекару или најближој хитној служби или болници. Понесите паковање лека са собом.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Мултак
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Приликом коришћења овог лека пријављени су следећи нежељени ефекти: Одмах обавестите свог лекара, ако приметите неки од следећих озбиљних нежељених ефеката - можда ће вам требати хитна медицинска помоћ
Врло често (јављају се код више од 1 на 10 пацијената)
- болест узрокована тиме што срце не пумпа крв по телу како треба (конгестивна срчана инсуфицијенција). У клиничким студијама, овај нежељени ефекат је примећен са сличном учесталошћу код пацијената лечених МУЛТАК -ом и код нелечених пацијената. Знаци поремећаја укључују отицање стопала или ногу, отежано дисање при лежању или спавању, отежано дисање током кретања или повећање телесне тежине.
Честе (јављају се код 1 до 10 пацијената)
- Пролив, повраћање када је прекомерно јер може довести до проблема са бубрезима.
- Споро куцање срца.
Мање често (јављају се у до 1 на 100 пацијената)
- Упала плућа (укључујући ожиљке и задебљање плућа). Знаци укључују отежано дисање или непродуктиван кашаљ.
Ретко (јављају се код 1 до 1.000 пацијената)
- Проблеми с јетром, укључујући и стање опасно по живот опасно затајење јетре. Знаци укључују бол или нелагодност у стомаку (трбушно подручје), губитак апетита, мучнину, повраћање, жутило коже или беоњаче (жутица), абнормално затамњење урина, умор (нарочито у вези са другим симптомима наведеним горе) , свраб.
- Алергијске реакције, укључујући отицање лица, усана, уста, језика или грла.
Остали нежељени ефекти укључују:
Врло често (јављају се код више од 1 на 10 пацијената)
- промене у резултатима теста крви: ниво креатинина у крви
- промене на ЕКГ -у (електрокардиограм), назване продужен КТц према Базетту.
Често (јављају се код 1 до 10 пацијената)
- пробавни проблеми попут дијареје, мучнине, повраћања и болова у стомаку
- уморни
- кожни проблеми попут осипа или свраба
- промене у резултатима крвних тестова који се користе за проверу функције јетре.
Мање често (јављају се у до 1 на 100 пацијената)
- други кожни проблеми попут црвенила коже или екцема (црвенило, свраб, печење или стварање пликова)
- кожа осетљивија на сунце
- промена укуса.
Ретко (јављају се код 1 до 1.000 пацијената)
- губитак укуса
- упала крвних судова (васкулитис укључујући леукоцитокластични васкулитис).
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.
Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања.
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на блистеру и кутији иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан наведеног месеца.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Немојте користити овај лек ако приметите видљиве знаке пропадања (погледајте одељак 6 "Опис изгледа МУЛТАК и садржај паковања").
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта МУЛТАК садржи
- Активни састојак је дронедарон. Свака филмом обложена таблета садржи 400 мг дронедарона (у облику хидрохлорида).
- Остали састојци садржани у језгри таблете су: хипромелоза (Е464), кукурузни скроб, кросповидон (Е1202), полоксамер 407, лактоза монохидрат, безводни колоидни силицијум диоксид, магнезијум стеарат (Е572).
- Помоћни састојци омотача таблете су: хипромелоза (Е464), макрогол 6000, титанијум диоксид (Е171), карнауба восак (Е903).
Опис изгледа МУЛТАК и садржај паковања
МУЛТАК је бела, овална, филм таблета (таблета) са утиснутим дуплим таласом на једној страни и бројем "4142" на другој страни.
МУЛТАК филмом обложене таблете испоручују се у непрозирним ПВЦ и алуминијумским блистер паковањима од 20, 50, 60 таблета и у паковањима од 100к1 таблета у непрозирним ПВЦ и алуминијумским перфорираним блистерима за појединачне дозе.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
МУЛТАК 400 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Свака таблета садржи 400 мг дронедарона (у облику хидрохлорида).
Помоћне супстанце са познатим ефектима:
Свака таблета такође садржи 41,65 мг лактозе (у облику монохидрата).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета (таблета).
Беле, дугуљасте таблете са угравираним двоструким таласом на једној страни и бројем "4142" на другој страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
МУЛТАК је индикован за одржавање синусног ритма након успешне кардиоверзије код клинички стабилних одраслих пацијената са пароксизмалном или перзистентном атријалном фибрилацијом (АФ). С обзиром на његов безбедносни профил (видети одељке 4.3 и 4.4), МУЛТАК би требало прописати тек након процене алтернативних могућности лечења.
МУЛТАК се не сме давати пацијентима са систоличком дисфункцијом леве коморе или пацијентима са претходном или тренутном срчаном инсуфицијенцијом.
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење леком МУЛТАК треба започети и пратити само под надзором лекара специјалисте (видети одељак 4.4).
Лечење МУЛТАК -ом може се започети амбулантно.
Лечење антиаритмичким лековима класе И или ИИИ (попут флекаинида, пропафенона, кинидина, дисопирамида, дофетилида, соталола, амиодарона) треба прекинути пре почетка лечења МУЛТАК -ом.
Постоје ограничене информације о оптималном времену за прелазак са амиодарона на МУЛТАК. Мора се узети у обзир да амиодарон може имати дуготрајно деловање након престанка због дугог полувремена елиминације. Ако се планира пребацивање, то треба учинити под надзором лекара специјалисте (видети одељке 4.3 и 5.1).
Дозирање
Код одраслих, препоручена доза је 400 мг два пута дневно. Препоручује се узимање
• једна таблета током доручка е
• једна таблета током вечере
Сок од грејпфрута не треба узимати истовремено са МУЛТАК -ом (видети одељак 4.5).
Ако се доза пропусти, пацијент треба да узме следећу дозу у уобичајено доба дана и не треба да узима двоструку дозу.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека МУЛТАК код деце млађе од 18 година још нису утврђени. Нема доступних података.
Старији грађани
Ефикасност и безбедност лека били су упоредиви код старијих пацијената који нису патили од других кардиоваскуларних поремећаја и код млађих пацијената. Треба бити опрезан код пацијената старијих од 75 година када су присутни коморбидитети (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.1) Иако је изложеност плазми код старијих жена била већа у фармакокинетичким студијама на здравим субјектима, прилагођавање дозе се не сматра неопходним (видети одељке 5.1 и 5.2).
Хепатична инсуфицијенција
Због недостатка података, МУЛТАК је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.3 и 4.4). Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (видети одељак 5.2).
Инсуфицијенција бубрега
МУЛТАК је контраиндикован код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (клиренс креатинина (ЦрЦл))
Начин примене
Орална употреба
Препоручује се да се таблета прогута цела са чашом воде током оброка, јер се не може поделити у једнаке дозе.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Атриовентрикуларни блок другог или трећег степена, потпуни блок гране, дистални блок, дисфункција синусног чвора, дефекти атријалне проводљивости или болест синусног чвора (осим ако се лек користи у комбинацији са пејсмејкером који ради).
• Брадикардија откуцаја у минути (бпм)
• Трајна атријална фибрилација (трајање АФ ≥ 6 месеци или непозната) и покушаји враћања синусног ритма које лекар више не сматра изводљивим
• Нестабилна хемодинамска стања
• Претходна или тренутна срчана инсуфицијенција или дисфункција леве коморе
• Токсичност јетре и плућа повезана са претходном употребом амиодарона
• Истовремена примена снажних инхибитора цитокрома П 450 (ЦИП) 3А4, попут кетоконазола, итраконазола, вориконазола, посаконазола, телитромицина, кларитромицина, нефазодона и ритонавира (видети одељак 4.5)
• Лекови који могу изазвати „торсадес де поинтес“, као што су фенотиазин, цисаприд, бепридил, трициклични антидепресиви, терфенадин и неки орални макролиди (као што је еритромицин), антиаритмички лекови класе И и ИИИ (видети одељак 4.5)
• КТц интервал (Базеттова формула) ≥ 500 милисекунди
• Тешка инсуфицијенција јетре
• Тешка бубрежна инсуфицијенција (ЦрЦл
• Заједничка примена дабигатрана
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Препоручује се помно праћење током примене дронедарона кроз периодичну процену срчане, јетрене и плућне функције (види доле). Ако се атријална фибрилација понови, треба размотрити прекид дронедарона. Лечење дронедароном треба прекинути ако пацијент развије било које стање које може довести до било које од контраиндикација наведених у одељку 4.3. Потребно је пратити истовремену примену лекова као што су дигоксин и антикоагуланси.
Пацијенти код којих се током лечења развије трајна атријална фибрилација
Клиничка студија код пацијената са трајном атријалном фибрилацијом (трајање атријалне фибрилације од најмање 6 месеци) и са кардиоваскуларним факторима ризика прекинута је прерано због вишка смртности повезаних са кардиоваскуларним узроцима, можданим ударом и срчаном инсуфицијенцијом код пацијената који су примали МУЛТАК (види одељак 5.1). Препоручује се да се ЕКГ ради периодично, најмање сваких 6 месеци.Ако се код пацијената лечених МУЛТАК -ом развије трајна атријална фибрилација, лечење МУЛТАК -ом треба прекинути.
Пацијенти са прошлом или тренутном срчаном инсуфицијенцијом или систоличком дисфункцијом леве коморе.
МУЛТАК је контраиндикован код пацијената са хемодинамски нестабилним стањима, са претходном или тренутном срчаном инсуфицијенцијом или систолном дисфункцијом леве коморе (видети одељак 4.3).
Пацијенте треба пажљиво проценити на симптоме конгестивне срчане инсуфицијенције. Током терапије леком МУЛТАК спонтано су пријављене нове епизоде срчане инсуфицијенције или погоршање. Пацијенте треба саветовати да се консултују са својим лекаром ако развију или осете знаке или симптоме срчане инсуфицијенције, као што су повећање телесне тежине, едем зависан од срчане инсуфицијенције или повећана диспнеја.
Пацијенте треба пратити током развоја систолне дисфункције леве коморе током лечења. Ако дође до систолне дисфункције леве коморе, лечење МУЛТАК -ом треба прекинути.
Пацијенти са коронарном болешћу
Потребан је опрез код пацијената са коронарном болешћу.
Старији грађани
Потребан је опрез код старијих пацијената ≥ 75 година са више истовремених обољења (видети одељке 4.2 и 5.1).
Оштећење јетре
Случајеви хепатоцелуларних повреда, укључујући животно угрожавајуће акутно затајење јетре, забележени су код пацијената лечених МУЛТАК-ом након његовог стављања на тржиште. Тестове јетре треба урадити пре почетка лечења дронедароном, после недељу дана и након месец дана од почетка лечења и затим се понавља месечно током шест месеци, у 9. и 12. месецу и након тога периодично.
Ако су нивои аланин аминотрансферазе (АЛТ) једнаки или већи од 3 пута горње границе нормале (УЛН), ниво АЛТ треба поново измерити у року од 48 до 72 сата. Ако се потврди да је ниво АЛТ 3 к ГНК или већи, лечење дронедароном треба прекинути.
Одговарајуће истраживање и пажљиво посматрање пацијената треба наставити све док се ниво АЛТ не нормализује.
Пацијенти треба одмах пријавити свом лекару све симптоме потенцијалног оштећења јетре (као што су нови јаки болови у трбуху, анорексија, мучнина, повраћање, грозница, малаксалост, умор, жутица, урин тамне боје или свраб).
Управљање „повећањем креатининемије
Повећање креатинина у крви (просечно повећање од 10 μмол / Л) примећено је код здравих испитаника и пацијената након примене дронедарона 400 мг два пута дневно. Код већине пацијената ово повећање се јавља убрзо након почетка терапије и достиже плато након 7 дана.Препоручује се мерење вредности креатинина у плазми пре и 7 дана након почетка терапије дронедароном. Ако се примети повећање серумског креатинина, серумски креатинин треба поново мерити након наредних 7 дана.Ако се не примети даље повећање серумског креатинина, ову вредност треба користити као нову почетну референтну вредност, узимајући у обзир да се то повећање могло очекивати након примене дронедарона. Ако серумски креатинин настави да расте, потребно је размотрити даље испитивање и прекид терапије.
Повећање креатинина у крви не мора нужно довести до прекида терапије АЦЕ инхибиторима или антагонистима рецептора ангиотензина ИИ (сартани).
Већи пораст нивоа креатинина након почетка терапије дронедароном забележен је након његовог стављања на тржиште. Неки случајеви такође пријављују повећање азота урее у крви вероватно због хипоперфузије која је последица развоја конгестивне срчане инсуфицијенције (азот урее у крви пре фазе). Бубрези) . У таквим случајевима дронедарон треба прекинути (видети одељке 4.3 и 4.4). Препоручује се периодично праћење бубрежне функције и разматрање даљих испитивања ако је потребно.
Неравнотежа електролита
Пошто антиаритмички лекови могу бити неефикасни или аритмогени код пацијената са хипокалијемијом, сваки недостатак калијума или магнезијума треба исправити пре почетка и током лечења дронедароном.
Продужење КТ сегмента
Фармаколошка активност дронедарона може изазвати умерено продужење КТц израчунато према Базеттовој формули (око 10 милисекунди) у вези са продуженом реполаризацијом. Ове варијације су повезане са терапијским ефектом дронедарона и не одражавају његову токсичност. Током лечења препоручује се праћење, укључујући ЕКГ (електрокардиограм). Лечење дронедароном треба прекинути ако је КТц интервал (Базеттова формула) ≥ 500 милисекунди (видети одељак 4.3).
На основу клиничког искуства, дронедарон је показао слаб проаритмички ефекат и смањење аритмијске смрти у студији АТХЕНА (видети одељак 5.1).
Међутим, проаритмички ефекти могу се појавити у посебним ситуацијама, као што је истовремена употреба лекова који промовишу аритмију и / или поремећај електролита (видети одељке 4.4 и 4.5).
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Случајеви интерстицијалне плућне болести, укључујући упалу плућа и плућну фиброзу, забележени су у постмаркетиншком искуству. Појава диспнеје или непродуктивног кашља може бити повезана са плућном токсичношћу и пацијенте треба пажљиво клинички проценити. Потврдити плућну токсичност, лечење треба прекинути .
Интеракције (видети одељак 4.5)
Дигоксин.
Примена дронедарона код пацијената на терапији дигоксином може довести до повећања концентрације дигоксина у плазми и тиме погоршати симптоме и знакове повезане са токсичношћу дигоксина.
Препоручује се клиничко, биолошко и ЕКГ праћење, а доза дигоксина преполови. Осим тога, може доћи до синергистичког ефекта на број откуцаја срца и атриовентрикуларну проводљивост.
Заједничка администрација бета блокатори или блокатори калцијумових канала који имају депресивно дејство на синусни чвор и атриовентрикуларни чвор треба предузети са опрезом. Ове лекове треба иницијално давати у малим дозама, а о повећању дозе треба одлучити тек након процене ЕКГ -а.Препоручује се да се уради ЕКГ и по потреби доза прилагоди код пацијената који већ примају блокаторе калцијумових канала или бета блокаторе пре почетка лечења дронедароном .
Антикоагуланти
Пацијенте треба адекватно лечити антикоагулантном терапијом како је наведено у клиничким смерницама за лечење АФ. Међународни нормализовани однос (ИНР) треба пажљиво пратити након почетка терапије дронедароном код пацијената који узимају антагонисте витамина К, како је наведено у штампаним материјалима за ове производе.
Не препоручује се употреба индуктора снажан ЦИП 3А4 као што су рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин или кантарион (кантарион).
Инхибитори моноаминооксидазе (МАО) може смањити клиренс активног метаболита дронедарона и стога га треба користити опрезно.
Статини мора се користити са опрезом. Треба размотрити ниже почетне дозе и дозе одржавања за статине, а пацијенте треба пратити ради клиничких знакова мишићне токсичности.
Пацијенте треба саветовати да избегавају пића која садрже сок од грејпфрута док је давао дронедарон.
Лактоза
Овај лек садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Дронедарон се углавном метаболише помоћу ЦИП 3А4 (видети одељак 5.2). Због тога, инхибитори и индуктори ЦПИ 3А4 могу ступити у интеракцију са дронедароном.
Дронедарон је умерен инхибитор ЦИП 3А4, ЦИП 2Д6 и снажан инхибитор Пгликопротеина (П-гп). Због тога, дронедарон може ступити у интеракцију са лековима који су супстрати Пгп, ЦИП 3А4 или ЦИП 2Д6. Дронедарон и / или његови метаболити су такође приказани ин витро да инхибирају транспортне протеине који припадају породицама транспортера органских аниона (ОАТ), транспортних полипептида органских аниона (ОАТП) и транспортера органских катјона (ОЦТ).
Дронедарон нема значајан потенцијални ефекат на инхибицију супстрата ЦИП 1А2, ЦИП 2Ц9, ЦИП 2Ц19, ЦИП 2Ц8 и ЦИП 2Б6.
Такође се може очекивати потенцијална фармакодинамичка интеракција са бета-блокаторима, блокаторима калцијумових канала и дигиталисом.
Лекови који могу изазвати "торсадес де поинтес"
Лекови који могу да изазову „торсадес де поинтес“, као што су фенотиазини, цисаприд, бепридил, трициклични антидепресиви, неки орални макролиди (као што је еритромицин), терфенадин и антиаритмички лекови класе И или ИИИ (контраиндиковани) (видети одељак 4.3). Треба бити опрезан при истовременој примени бета-блокатора или дигиталиса.
Ефекат других лекова на МУЛТАК
Јаки инхибитори ЦИП 3А4
Поновљене дневне дозе од 200 мг кетоконазола довеле су до 17 пута веће изложености дронедарону, па је истовремена употреба кетоконазола и других снажних инхибитора ЦИП 3А4, попут итраконазола, вориконазола, посаконазола, ритонавира, телитромицина, кларитромицина или нефазодона, контраиндикована (видети одељак 4.3).
Умерени / слаби инхибитори ЦИП 3А4
• Еритромицин
Еритромицин, орални макролид, може изазвати торсадес де поинтес и као такав је контраиндикован (видети одељак 4.3) .Поновљене дозе еритромицина (500 мг три пута дневно током 10 дана) довеле су до повећане изложености дронедарону у равнотежном стању за 3,8 пута .
• Антагонисти калцијума
Блокатори калцијумових канала, дилтиазем и верапамил, су умерени супстрати и / или инхибитори ЦИП 3А4. Штавише, с обзиром на њихово брадикардирајуће дејство, верапамил и дилтиазем могу да ступе у интеракцију са дронедароном са фармакодинамичке тачке гледишта.
Поновљене дозе дилтиазема (240 мг два пута дневно), верапамила (240 мг једном дневно) и нифедипина (20 мг два пута дневно) довеле су до повећања изложености дронедарону за 1,7 - 1,4 односно 1,2 пута. Дронедарон (400 мг два пута дневно) такође резултирало је повећаном изложеношћу блокаторима калцијумових канала (верапамил 1,4 пута и нислдипин 1,5 пута) .У клиничким испитивањима, 13% пацијената је примало блокаторе калцијумових канала у комбинацији са дронедароном Није било повећаног ризика од хипотензије, брадикардије и срчане инсуфицијенције.
Уопштено, због фармакокинетичких интеракција и могућих фармакодинамичких интеракција, блокаторе калцијумских канала који делују депресивно на синусни чвор и атриовентрикуларни чвор, као што су верапамил и дилтиазем, треба користити опрезно у комбинацији са дронедароном. Ови лекови се у почетку требају давати у малим дозама, а повећање дозе треба извршити тек након процене ЕКГ -а. Препоручује се да се уради ЕКГ и по потреби прилагоди доза блокатора калцијумових канала код пацијената који су већ на терапији калцијумом. Антагонисти пре почетка терапије дронедароном (видети одељак 4.4).
• Други слаби / умерени инхибитори ЦИП 3А4
Други умерени инхибитори ЦИП3А4 такође ће вероватно повећати изложеност дронедарону.
Индуктори ЦИП 3А4
Рифампицин (600 мг једном дневно) смањује изложеност дронедарону за 80% без значајне промене изложености његовом активном метаболиту. Због тога се не препоручује истовремена примена рифампицина и других снажних индуктора ЦИП 3А4, попут фенобарбитала, карбамазепина, фенитоина или кантариона. јер смањују изложеност дронедарону.
МАО инхибитори
У студију ин витро МАО су допринели метаболизму активног метаболита дронедарона.
Клиничка важност овог запажања није позната (видети одељке 4.4 и 5.2).
Ефекат МУЛТАК -а на друге медицинске производе
Интеракције са лековима који се метаболишу помоћу ЦИП 3А4
• Статини
Дронедарон може повећати изложеност статинима који су супстрати ЦИП 3А4 и / или П-гп.
Дронедарон (400 мг два пута дневно) повећава изложеност симвастатину и симвастатинској киселини 4 пута, односно 2 пута.Очекује се и да ће дронедарон повећати изложеност ловастатину у истом опсегу као и симвастатин киселина. Уочена је слаба интеракција између дронедарона и аторвастатина (што је резултирало повећањем средње изложености аторвастатину за 1,7 пута). Уочена је слаба интеракција између дронедарона и статина које преноси ОАТП, као што је ровустатин (што је резултирало просечним 1,4 пута повећањем изложености ровустатину).
Клиничке студије нису откриле забринутост за безбедност када се дронедарон примењивао у комбинацији са статинима који се метаболишу помоћу ЦИП 3А4. Међутим, спонтано су пријављени случајеви рабдомиолизе када се дронедарон примењивао у комбинацији са статином (нарочито симвастатином), па је стога истовремену примену статина потребно предузети с опрезом.
Ниже почетне дозе и дозе одржавања треба размотрити у складу са СмПЦ -ом за појединачне статине, а пацијенте треба пратити због клиничких знакова мишићне токсичности (видети одељак 4.4).
• Антагонисти калцијума
Интеракција дронедарона са блокаторима калцијумових канала описана је горе (видети одељак 4.4).
• Имуносупресиви
Дронедарон може повећати концентрацију имуносупресива у плазми (такролимус, сиролимус, еверолимус и циклоспорин). Приликом истовремене примене са дронедароном препоручује се праћење концентрација у плазми и одговарајуће прилагођавање дозе.
• Орална контрацепција
Није примећено смањење нивоа етинилестрадиола и левоноргестрела код здравих испитаника који су примали дронедарон (800 мг два пута дневно) у комбинацији са оралним контрацептивима.
Интеракције са лековима који се метаболишу помоћу ЦИП 2Д6: бета блокатори, антидепресиви
• Бета блокатори
Соталол треба прекинути пре почетка терапије леком МУЛТАК (видети одељке 4.3 и 4.4).
Изложеност бета-блокаторима који се метаболишу помоћу ЦИП 2Д6 може се повећати дронедароном.Даље, бета-блокатори могу ступити у интеракцију са дронедароном са фармакодинамичке тачке гледишта. Дронедарон, даван у дози од 800 мг дневно, повећава изложеност. 1.6- преклопити метопролол и 1,3 пута пропранолол (тј. много мање од 6 пута веће разлике уочене између слабих метаболизатора и екстензивних метаболизатора ЦИП 2Д6). Епизоде брадикардије чешће су примећене у клиничким испитивањима када се дронедарон давао у комбинацији са бета-блокаторима.
Због фармакокинетичких интеракција и могућих фармакодинамичких интеракција, бета-блокаторе треба користити опрезно када се примењују у комбинацији са дронедароном. Ове медицинске производе треба давати у почетку у малим дозама, а повећање дозе треба извршити тек након процене ЕКГ -а. Препоручује се да се уради ЕКГ и по потреби прилагоди доза бета блокатора, код пацијената који су већ на бета терапији. почетак терапије дронедароном (видети одељак 4.4).
• Антидепресиви
Пошто је дронедарон слаб инхибитор ЦИП 2Д6 код људи, претпоставља се да је интеракција са антидепресивима који се метаболишу помоћу ЦИП 2Д6 ограничена.
Интеракције П-гп супстрата
• Дигоксин
Дронедарон (400 мг два пута дневно) повећава изложеност дигоксину за 2,5 пута инхибирањем транспортне функције П-гп. Осим тога, дигиталис може ступити у интеракцију са дронедароном са фармакодинамичке тачке гледишта. Може се утврдити. Синергистички ефекат на број откуцаја срца и атриовентрикуларну проводљивост . У клиничким студијама, примећен је повећан ниво дигиталиса и / или гастроинтестиналних сметњи, показатеља токсичности за дигиталис, када се дронедарон давао у комбинацији са дигиталисом.
Препоручује се смањење дозе дигоксина за приближно 50%, помно праћење нивоа дигоксина у серуму и клиничко и ЕКГ праћење.
• Дабигатран
Када се дабигатран етексилат 150 мг једном дневно примењивао заједно са дронедароном 400 мг два пута дневно, АУЦ 0-24 дабигатрана и Цмак су се повећале за 100% односно 70%. Нема доступних клиничких података о истовременој примени ових лекова код пацијената са атријалном фибрилацијом, истовремена примена је контраиндикована (видети одељак 4.3).
Интеракције са варфарином и лосартаном (супстрати ЦИП 2Ц9)
• Варфарин и други антагонисти витамина К
Дронедарон (600 мг два пута дневно) повећава изложеност С-варфарину за 1,2 пута без промена у Р-варфарину и само са повећањем Међународног нормализованог односа (ИНР) за само 1,07 пута.
Међутим, пријављен је клинички значајан пораст ИНР -а (≥ 5), обично у року од 1 недеље од почетка терапије дронедароном, код пацијената који су узимали оралне антикоагуланте. Сходно томе, ИНР треба пажљиво пратити након почетка терапије дронедароном код пацијената лечених антагонистима витамина К у складу са одобреном литературом.
• Лосартан и други АИИРА (антагонисти рецептора ангиотензина-ИИ)
Нису примећене интеракције између дронедарона и лосартана и не очекују се интеракције између дронедарона и других АИИРА.
Интеракције са теофилином (супстрат ЦИП 1А2)
Дронедарон, даван у дози од 400 мг два пута дневно, не повећава стабилну изложеност теофилину.
Интеракције са метформином (подстање ОЦТ1 и ОЦТ2)
Није примећена интеракција између дронедарона и метформина, супстрата ОЦТ1 и ОЦТ2.
Интеракције са омепразолом (супстрат цитокрома ЦИП 2Ц19)
Дронедарон не утиче на фармакокинетику омепразола, супстрата цитокрома ЦИП 2Ц19.
Интеракције са клопидогрелом
Дронедарон не утиче на фармакокинетику клопидогрела и његовог активног метаболита.
Остале информације
Пантопразол (40 мг једном дневно), лек који повећава пХ желуца без икаквог утицаја на ЦИП, нема значајну интеракцију са фармакокинетиком дронедарона.
Сок од грејпа (инхибитор ЦИП 3А4)
Поновљене дозе од 300 мл сока од грејпа три пута дневно повећале су изложеност дронедарону 3 пута, па пацијенте треба саветовати да избегавају пиће од сока грејпа приликом примене дронедарона (видети одељак 4.4).
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивној доби и трудноћа
Подаци о употреби дронедарона код трудница не постоје или је њихов број ограничен.
Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3).
МУЛТАК се не препоручује током трудноће и женама у репродуктивном периоду које не користе мере контрацепције.
Време храњења
Није познато да ли се дронедарон и његови метаболити излучују у млеко. Доступни фармакодинамички / токсиколошки подаци код животиња показали су излучивање дронедарона и његових метаболита у млеку. Не може се искључити ризик за новорођенчад / одојчад.
Мора се донети одлука да ли да се прекине дојење или да се прекине / уздржи од терапије МУЛТАК узимајући у обзир корист дојења за дете и корист терапије за жену.
Плодност
Студије на животињама нису показале никаква оштећења плодности која се могу приписати дронедарону.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Мултак нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
Међутим, способност управљања возилима и рада са машинама може бити нарушена нежељеним реакцијама као што је умор.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Процена интринзичних фактора, као што су пол или старост, на учесталост било каквих нежељених реакција које су се појавиле током лечења показала је интеракцију са полом (пацијенткиње) за учесталост било каквих нежељених реакција и озбиљних нежељених реакција.
У клиничким испитивањима, рани прекид лечења због нежељених реакција догодио се у 11,8% пацијената који су примали дронедарон и 7,7% у плацебо групи. Најчешћи разлози за прекид терапије МУЛТАК-ом били су гастроинтестинални поремећаји (3,2% пацијената који су примали дронедарон наспрам 1,8% пацијената који су примали плацебо).
Најчешће примећене нежељене реакције у 5 студија спроведених са дронедароном у дози од 400 мг два пута дневно биле су: дијареја, мучнина и повраћање, умор и астенија.
Табела нежељених реакција
Безбедносни профил дронедарона у дози од 400 мг два пута дневно који се даје пацијентима са атријалном фибрилацијом (АФ) или атријалним треперењем (ФЛА) заснован је на 5 плацебо контролисаних студија у којима је рандомизовано укупно 6 285 пацијената (3 282 лечених пацијената са дронедароном 400 мг два пута дневно и 2.875 пацијената лечених плацебом). Просечна изложеност у студијама била је 13 месеци.У студији АТХЕНА максимално праћење било је 30 месеци.Неке нежељене реакције су идентификоване током постмаркетиншког надзора.
Нежељене реакције су класификоване по системима и органима.
Учесталости су дефинисане на следећи начин: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Табела 1: Нежељене реакције
* (≥ 10%) 5 дана након почетка терапије (видети одељак 4.4)
** (> 450 мс. Мушки> 470 мс. Женски) (види одељак 4.4)
Опис одабраних нежељених реакција
У 5 плацебом контролисаних студија, конгестивна срчана инсуфицијенција је пронађена у групи дронедарона са упоредном учесталошћу са плацебо групом (врло често, 11,2% наспрам 10,9%). Овај проценат треба узети у обзир у контексту основне високе учесталости конгестивне срчане инсуфицијенције код пацијената са атријалном фибрилацијом. Случајеви конгестивне срчане инсуфицијенције такође су забележени у постмаркетиншком искуству (учесталост није позната) (видети одељак 4.4).
У 5 плацебом контролисаних студија, плућни догађаји су се јавили код 0,6% пацијената у групи дронедарона наспрам 0,8% пацијената на плацебу. Случајеви интерстицијалне плућне болести, укључујући упалу плућа и плућну фиброзу, забележени су у постмаркетиншком искуству (учесталост није позната). Један број пацијената је претходно био изложен амиодарону (видети одељак 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је. Омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Прилог В.
04.9 Предозирање
Није познато да ли се дронедарон и / или његови метаболити могу уклонити дијализом (хемодијализом, перитонеалном дијализом или хемофилтрацијом).
Не постоји специфичан противотров. У случају предозирања препоручује се симптоматска супортивна терапија која има за циљ ублажавање симптома.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: срчана терапија, класа ИИИ антиаритмична.
АТЦ ознака: Ц01БД07.
Механизам дејства
Код животиња, дронедарон спречава атријалну фибрилацију или обнавља нормалан синусни ритам у зависности од модела који се користи. Дронедарон такође спречава тахикардију и вентрикуларну фибрилацију у неколико животињских модела. Ови ефекти највероватније проистичу из његових електрофизиолошких својстава која припадају сва четири. Ваугхан-Виллиамс класе Дронедароне је вишеканални блокатор који инхибира струје калијума (укључујући ИК (Ацх), ИКур, ИКр, ИКс) чиме се продужава срчани акциони потенцијал и рефракторни периоди (класа ИИИ). Такође инхибира струје натријума (класа Иб) и калцијума (класа ИВ). Дронедарон антагонизира адренергичку активност (класа ИИ) на неконкурентни начин.
Фармакодинамичка својства
У животињским моделима, дронедарон смањује број откуцаја срца. Продужава дужину Венцкебацховог циклуса и интервала АХ, -ПК и -КТ без стварања изразитог ефекта или изазивања благог повећања КТц -интервала и без промене интервала ХВ и -КРС. Дронедарон повећава ефективне рефракторне периоде (ПРЕ) атријума, атриовентрикуларног чвора, а вентрикуларни ПРЕ се благо продужава са минималним степеном стопе - инверзне зависности.
Дронедарон смањује крвни притисак и контрактилност миокарда (дП / дТмак) без промене фракције избацивања леве коморе и смањује потрошњу миокарда кисеоником.
Дронедарон има вазодилатацијска својства у коронарним артеријама (у вези са активацијом пута азотног оксида) и у периферним артеријама.
Дронедарон показује индиректне антиадренергичке ефекте и делимичан антагонизам према адренергичкој стимулацији. Смањује одговор притиска алфа-адренергичких рецептора на адреналин и реакције бета1 и бета2 рецептора на изопротеренол.
Клиничка ефикасност и безбедност
Смањење ризика од хоспитализације повезане са АФ
Ефикасност дронедарона у смањењу ризика од хоспитализације повезане са АФ-ом показана је код пацијената са АФ-ом или са АФ-ом у историји и са додатним факторима ризика у студији АТХЕНА, мултицентричној, мултинационалној, двоструко слепој, рандомизованој, контролисаној студији са плацебом .
Пацијенти су морали имати најмање један фактор ризика (укључујући старост, хипертензију, дијабетес, претходни цереброваскуларни догађај, пречник леве преткоморе ≥ 50 мм или ЛВЕФ
Четири хиљаде шест стотина двадесет осам пацијената (4.628) било је рандомизовано и лечено до 30 месеци (просечно праћење: 22 месеца) или дронедароном, 400 мг два пута дневно (2.301 пацијент) или плацебом (2.327 пацијената). , као и примање конвенционалне терапије која је укључивала бета-блокаторе (71%), АЦЕ инхибиторе или АИИРА (69%), дигиталис (14%), блокаторе калцијумових канала (14%), статине (39%), оралне антикоагуланте (60) %), хронична антитромбоцитна терапија (6%) и / или диуретици (54%).
Примарни крајњи циљ студије било је време до прве хоспитализације из кардиоваскуларних разлога или смрти из било ког разлога.
Пацијенти су били стари од 23 до 97 година, а 42% је било старије од 75 година. Четрдесет седам процената (47%) пацијената биле су жене, а већина су били белци (89%).
Већина пацијената је имала хипертензију (86%) и структурну срчану болест (60%) (укључујући коронарну болест срца: 30%; конгестивну срчану инсуфицијенцију (ЦХФ): 30%; ЛВЕФ
Двадесет пет процената (25%) пацијената имало је атријалну фибрилацију на почетку.
Дронедарон је смањио учесталост кардиоваскуларне хоспитализације или смрти из било ког узрока за 24,2% у поређењу са плацебом (стр.
Смањење кардиоваскуларне хоспитализације или смрти из било којег узрока било је упоредиво у свим подгрупама, без обзира на почетне карактеристике или примијењени лијек (АЦЕ инхибитори или АИИРА; бета блокатори, дигиталис, статини, блокатори калцијумових канала, диуретици).
Одржавање синусног ритма
У студијама ЕУРИДИС и АДОНИС, укупно је 1.237 пацијената са претходном епизодом АФ или ФЛА рандомизирано у амбулантним условима и лечено или дронедароном 400 мг два пута дневно (н = 828) или плацебом (н = 409) поред конвенционалне терапије (укључујући оралне антикоагуланте, бета блокаторе, АЦЕ инхибиторе или АИИРА, антитромбоцитне лекове који се користе у хроничној терапији, диуретике, статине, дигиталис и блокаторе калцијумових канала). Пацијенти који су имали бар једну епизоду АФ / ФЛА документовану ЕКГ -ом током последња 3 месеца и који су били у синусном ритму најмање један "сат праћени су 12 месеци. Пацијенти на амиодарону морали су да се подвргну ЕКГ -у приближно 4 сата након прва примена лека да би се потврдила његова добра подношљивост Остали антиаритмички лекови морали су бити суспендовани на најмање 5 полуживота у плазми пре прве примене лека.
Старост пацијената била је од 20 до 88 година, претежно белци (97%), мушкарци (69%). Најчешће уочени коморбидитети били су: хипертензија (56,8%) и структурна болест срца (41,5%) укључујући коронарно срце болест (21,8%).
Обједињени подаци из студија ЕУРИДИС и АДОНИС, као и они из појединачних студија показали су да дронедарон доследно одлаже први релапс АФ / ФЛА (примарна крајња тачка).
Дронедарон је смањио ризик од првог рецидива АФ / ФЛА током 12-месечне студије за 25% (п = 0,00007) у поређењу са плацебом. Средње време од рандомизације до првог релапса АФ / ФЛА у групи са дронедароном било је 116 дана, што је 2,2 пута дуже од оног забележеног у плацебо групи (53 дана).
Студија ДИОНИСОС упоређивала је ефикасност и безбедност дронедарона (400 мг два пута дневно) са амиодароном (600 мг дневно 28 дана, а затим 200 мг дневно) у периоду од 6 месеци. Укупно 504 пацијената са документованом АФ, 249 лечених дронедароном и 255 лечених амиодароном.Пацијенти су били старости између 28 и 90 година, 49% је било старије од 65 година. Учесталост примарне крајње тачке ефикасности, дефинисане као први релапс АФ -а или прерано прекидање испитивања лека због нетолеранције или недостатка ефикасности након 12 месеци, износила је 75% у групи дронедарона и 59% у групи дронедарона. Лечено амиодароном (опасност однос = 1,59, п-вредност лог-ранга
Повраци АФ (укључујући одсуство кардиоверзије) били су чешћи у групи са дронедароном, док је превремени прекид испитивања лека због нетолеранције био чешћи у групи амиодарона. Инциденција главне безбедносне крајње тачке дефинисана као појава специфичне штитне жлезде, јетрене , плућни, неуролошки, кожни, окуларни или гастроинтестинални догађаји, или прерано прекид испитивања лека након било ког нежељеног догађаја, смањен је за 20% у групи дронедарона у поређењу са групом која је лечена амиодароном (п = 0,129). Ово смањење је углавном последица почетка мање појаве штитне жлезде и неуролошких догађаја, тенденције за мање поремећаја коже и очију, и мањег превременог прекида примене испитиваног лека за нежељене догађаје у поређењу са групом која се лечила амиодароном.
Више нежељених дејстава на гастроинтестинални тракт, углавном дијареја, примећено је у групи дронедарона (12,9% наспрам 5,1%).
Пацијенти са симптомима срчане инсуфицијенције у мировању или са минималним напрезањем у року од месец дана пре хоспитализације, или пацијенти хоспитализовани због срчане инсуфицијенције током месеца Претходна.
АНДРОМЕДА студија спроведена је на 627 пацијената са дисфункцијом леве коморе, хоспитализованим са новом или отежаном срчаном инсуфицијенцијом и који су имали најмање једну епизоду диспнеје са минималним напрезањем или у мировању (НИХА класа ИИИ или ИВ) или пароксизмалну ноћну диспнеју до месец дана пре до пријема. Пацијенти су били старости од 27 до 96 година, 68% је било старијих од 65 година. Студија је прерано прекинута због неравнотеже у броју умрлих примећених у групи дронедарона [н = 25 наспрам 12 (плацебо), п = 0,027] (видети одељке 4.3 и 4.4).
Пацијенти са трајном атријалном фибрилацијом:
Студија ПАЛЛАС је рандомизирана, плацебом контролисана студија, која је процењивала клиничку корист дронедарона 400 мг два пута дневно као додатак стандардној терапији код пацијената са трајном атријалном фибрилацијом и додатним факторима ризика (пацијенти са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом? 69%, коронарном болешћу срца ? 41%, претходни мождани удар или ТИА? 27%, ЛВЕФ ≤ 40%? 20.7%и пацијенти ≥ 75 година са хипертензијом и дијабетесом? 18%). Студија је прерано прекинута након рандомизације 3.149 пацијената (плацебо = 1.577; дронедарон = 1.572) због значајног повећања срчане инсуфицијенције (плацебо = 33; дронедарон = 80; ХР = 2.49 (1.66-3, 74)]; можданог удара) [плацебо = 8; дронедарон = 17; ХР = 2,14 (0,92-4,96)] и кардиоваскуларне смрти [плацебо = 6; дронедарон = 15; ХР = 2, 53 (0,98-6,53)] (видети одељке 4.3 и 4.4) .
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Након оралне примене, у ухрањеном стању, дронедарон се добро апсорбује (најмање 70%). Међутим, апсолутна биорасположивост дронедарона (примењеног са храном) је 15% због метаболизма првог проласка лека. Истовремени унос хране повећава биорасположивост дронедарона отприлике 2-4 пута. Највише концентрације дронедарона у плазми и главног активног метаболита у циркулацији (метаболит Н-дебутил) достижу се у року од 3-6 сати након оралне примене. Равнотежно стање се постиже у року од 4 до 4 сата. 8 дана лечења након поновљених доза од 400 мг два пута дневно, а средњи однос акумулације дронедарона се креће од 2,6 до 4,5. Средња Цмак дронедарона у равнотежном стању је 84-147 нг / мл, а изложеност главном метаболиту Н-дебутилу је слично оном из матичног једињења. И фармакокинетика дронедарона и његовог метаболита Н-дебутила умерено одступају од пропорционалности дозе: двоструко повећање дозе резултира приближно 2,5-3,0 пута повећањем Цмак и "АУЦ.
Дистрибуција
Ин витро, везивање дронедарона за протеине плазме и његовог метаболита Н-дебутила је 99,7%, односно 98,5%, и није засићено. Оба једињења се првенствено везују за албумин.Уједначени волумен дистрибуције (Всс) се креће од 1.200 до 1.400 Л након интравенске (ив) примене.
Биотрансформација
Дронедарон се опсежно метаболише, углавном путем ЦИП 3А4 (видети одељак 4.5). Најважнији метаболички пут укључује процес Н-дебутилације како би се формирао главни активни метаболит у циркулацији, након чега следи оксидација, оксидативно деаминирање да би се формирао неактивни метаболит пропанске киселине, након чега следи оксидација и директна оксидација. МАО делимично доприносе метаболизму активног метаболита дронедарона (видети одељак 4.5).
Н-дебутил метаболит показује фармакодинамичку активност која је 3-10 пута слабија од дронедарона.Овај метаболит доприноси фармаколошкој активности дронедарона код људи.
Елиминација
Након оралне примене, приближно 6% радиоактивно обележене дозе се излучује урином углавном у облику метаболита (ниједно једињење се не излучује непромењено у урину), а 84% се излучује фецесом углавном у облику метаболита. Плазма клиренс дронедарона варира од 130 до 150 Л / х након интравенске примене.Терминални полувреме елиминације дронедарона је приближно 25-30 сати, а његовог метаболита Н-дебутила око 20-25 сати. Код пацијената, дронедарон и његов метаболит потпуно се излучују из плазме у року од 2 недеље након прекида терапије у дози од 400 мг два пута дневно.
Посебне популације
Фармакокинетика дронедарона код пацијената са АФ је упоредива са оном која се примећује код здравих испитаника. Пол, старост и телесна тежина су фактори који утичу на фармакокинетику дронедарона.
Сваки од ових фактора има ограничен „утицај на дронедарон.
Сек
Код жена, изложеност дронедарону и његовом метаболиту Н-дебутилу у просеку је 1,3-1,9 пута већа него код мушкараца.
Старији грађани
Укупан број испитаника који су учествовали у клиничким испитивањима дронедарона чинило је 73% пацијената старих 65 година (и више) и 34% испитаника старих 75 година (и више). Изложеност дронедарону била је 23% већа код пацијената старијих од 65 година (и старијих) у поређењу са пацијентима млађим од 65 година.
Хепатична инсуфицијенција
Код испитаника са умереним оштећењем јетре, изложеност слободној фракцији дронедарона повећана је 2 пута; изложеност активног метаболита смањена је за 47% (видети одељак 4.2).
Ефекат тешког оштећења јетре на фармакокинетику дронедарона није процењен (видети одељак 4.3).
Инсуфицијенција бубрега
Учинак бубрежне инсуфицијенције на фармакокинетику дронедарона није вреднован у посебној студији. Не очекује се да бубрежно оштећење промени фармакокинетику дронедарона јер се непромењена једињења не излучују урином, а само приближно 6% дозе се излучује урином у облику метаболита (видети одељак 4.2).
05.3 Предклинички подаци о безбедности
На основу ин виво теста микронуклеуса миша и четири теста ин витро, дронедарон није показао генотоксичне ефекте.
У двогодишњим студијама карциногености, највећа доза дронедарона која се примењивала орално током периода од 24 месеца била је 70 мг / кг / дан код пацова и 300 мг / кг / дан код пацова.
Повећана учесталост тумора млечних жлезда код женки мишева, хистиоцитног саркома код мишева и хемангиома мезентеричних лимфних чворова код пацова примећена је само при највећим тестираним дозама (што одговара 5-10 пута већој изложености у поређењу са терапијском дозом код људи ).
Хемангиоми нису преканцерозне промене и не еволуирају у малигне хемангиосаркоме ни код животиња ни код људи. Ниједно од ових запажања није сматрано релевантним за људе.
У студијама хроничне токсичности примећена је реверзибилна и блага фосфолипидоза (накупљање пенастих макрофага) у мезентеричним лимфним чворовима, углавном код пацова. Овај ефекат се сматра специфичним за врсту и није релевантан за људе.
Дронедарон је изазвао изразите ефекте на ембрио-фетални развој пацова након примене великих доза, као што је повећан губитак након имплантације, смањена тежина фетуса и плаценте, као и спољне, висцералне и скелетне малформације.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета:
хипромелоза (Е464),
кукурузни скроб,
кросповидон (Е1202),
полоксамер 407,
лактоза монохидрат,
анхидровани колоидни силицијум диоксид,
магнезијум стеарат (Е572).
Облагање таблета:
хипромелоза (Е464),
макрогол 6000,
титанијум диоксид (Е171),
карнауба восак (Е903).
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
• Непрозирни ПВЦ / алуминијумски блистер у паковању од 20, 50, 60 филм таблета
• Непрозирни ПВЦ / алуминијумски блистер, перфориран за појединачну дозу, у паковањима која садрже 100к1 филмом обложене таблете
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
санофи-авентис група
54, руе Ла Боетие
Ф-75008 Париз
Француска
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/09/591/001 - Кутија са 20 филм таблета
039589015
ЕУ/1/09/591/002 - Кутија са 50 филм таблета
039589027
ЕУ/1/09/591/003 - Кутија са 60 филм таблета
039589039
ЕУ/1/09/591/004 - Кутија филмом обложених таблета 100к1
039589041
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 26. новембар 2009
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
МИШЉЕЊЕ 21.3.2017