Активни састојци: Леналидомид
Ревлимид 2,5 мг тврде капсуле
Ревлимид 5 мг тврде капсуле
Ревлимид 7,5 мг тврде капсуле
Ревлимид 10 мг тврде капсуле
Ревлимид 15 мг тврде капсуле
Ревлимид 20 мг тврде капсуле
Ревлимид 25 мг тврде капсуле
Зашто се Ревлимид користи? За шта је то?
Ревлимид садржи активну супстанцу "леналидомид". Овај лек спада у групу лекова који утичу на функционисање имунолошког система.
Ревлимид се користи код одраслих за:
- Мултипли мијелом
- Мијелодиспластични синдроми
- Лимфом ћелија плашта
Мултипли мијелом и Ревлимид
Вишеструки мијелом је врста рака која погађа одређену врсту белих крвних зрнаца, која се назива плазма ћелија. Ове ћелије се скупљају у коштаној сржи и неконтролисано деле. Ово може оштетити кости и бубреге.
Вишеструки мијелом је обично неизлечив. Међутим, знаци и симптоми могу се знатно смањити или нестати на неко време. Овај резултат се назива "одговор".
У лечењу мултиплог мијелома, Ревлимид се користи у комбинацији са другим лековима.
Ревлимид код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом
Ревлимид се користи само код новооткривених пацијената када не могу имати трансплантацију коштане сржи.
Ако имате 75 година или више или имате умерене до тешке проблеме са бубрезима, лекар ће вас пажљиво прегледати пре почетка лечења.
Постоје две врсте лечења код новооткривених пацијената:
- Ревлимид заједно са антиинфламаторним леком који се назива „дексаметазон“.
- Ревлимид заједно са леком за хемотерапију под називом „мелфалан“ и имуносупресивним леком који се зове „преднизон“. Ове друге лекове ћете узимати на почетку лечења, а затим ћете наставити да узимате сами Ревлимид.
Ревлимид код пацијената са мултиплим мијеломом који су раније имали најмање једну другу врсту лечења
- Ревлимид се узима заједно са антиинфламаторним леком који се назива „дексаметазон“.
Ревлимид може спречити погоршање знакова и симптома мултиплог мијелома. Такође је показано да одлаже повратак мултиплог мијелома након лечења.
Мијелодиспластични синдроми и Ревлимид
Мијелодиспластични синдроми (МДС) представљају скуп многих различитих болести крви и коштане сржи. Крвне ћелије постају абнормалне и не функционишу правилно. Пацијенти могу имати различите знакове и симптоме, укључујући низак број црвених крвних зрнаца (анемију), потребу за трансфузијом крви и ризик од инфекције.
Ревлимид се сам користи за лечење одраслих пацијената са дијагнозом мијелодиспластичних синдрома који имају сва следећа стања:
- ако су вам потребне редовне трансфузије крви за лечење ниских нивоа црвених крвних зрнаца („анемија зависна од трансфузије“)
- ако имате "абнормалност ћелија коштане сржи која се зове" изолована цитогенетска абнормалност делеције 5к. "То значи да ваше тело не производи довољно здравих крвних зрнаца
- ако су други претходно коришћени третмани неодговарајући или недовољно ефикасни.
Ревлимид може повећати број здравих црвених крвних зрнаца које тело производи смањењем броја абнормалних ћелија:
- Ово може смањити број потребних трансфузија крви. Можда неће бити потребна трансфузија.
Лимфом ћелија плашта и Ревлимид
Лимфом плаштавих ћелија је рак лимфног ткива (део имунолошког система), који утиче на врсту белих крвних зрнаца која се зову лимфоцити Б. Код лимфома ћелије плашта Б лимфоцити расту ван контроле и акумулирају се у лимфном ткиву, коштаној сржи , или крв.
Ревлимид се самостално користи за лечење одраслих пацијената код којих је дијагностикован претходно нелечен лимфом ћелије плашта.
Како Ревлимид делује
Ревлимид делује на имунолошки систем тела и директно на тумор на неколико начина:
- заустављање развоја ћелија рака
- заустављање раста крвних судова који носе крв до ћелија тумора
- стимулишући део имунолошког система да напада ћелије рака.
Контраиндикације Када се Ревлимид не сме користити
Немојте узимати Ревлимид
- Ако сте трудни или мислите да сте трудни, или планирате трудноћу, јер се очекује да ће Ревлимид бити штетан за нерођену бебу (погледајте одељак 2, „Упозорења и мере опреза“ и „Трудноћа и дојење“).
- Ако постоји могућност да затрудните ако не предузмете све неопходне мере да бисте избегли трудноћу (погледајте одељак 2 „Упозорења и мере предострожности“ и „Трудноћа и дојење“). Ако постоји шанса да затрудните, ваш лекар ће уз сваки рецепт забележити и потврдити да су предузете неопходне мере за избегавање трудноће.
- Ако сте алергични на леналидомид или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6). Ако мислите да сте алергични, питајте лекара за савет.
Ако се било шта од наведеног односи на вас, немојте узимати Ревлимид. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Ревлимид
Реците свом лекару пре почетка лечења ако:
- сте имали епизоде крвних угрушака у прошлости јер се ризик од стварања крвних угрушака у венама и артеријама повећава током лечења
- имате знакове инфекције, попут кашља или грознице
- имате проблеме са бубрезима - Ваш лекар ће можда променити дозу Ревлимида
- сте имали срчани удар, имали сте крвни угрушак или ако пушите, имате висок крвни притисак или висок ниво холестерола
- има велико оптерећење тумором по целом телу, укључујући и у коштаној сржи. То би могло довести до болести у којој се тумори разграђују и изазивају неуобичајен ниво хемикалија у крви, што може довести до отказивања бубрега (ова болест се назива "тумор" синдром лизе ")
- сте имали алергијску реакцију током лечења талидомидом, попут осипа, свраба, отока, вртоглавице или отежаног дисања
Ако се било шта од наведеног односи на вас, обавестите свог лекара пре почетка лечења.
Ако имате мијелодиспластичне синдроме, већа је вероватноћа да ћете развити напреднију болест која се назива акутна мијелоична леукемија (АМЛ). Штавише, улога Ревлимида у вероватноћи развоја АМЛ -а није позната. Ваш лекар може од вас затражити неке тестове да провери знакове који би могли прецизније предвидети вероватноћу развоја АМЛ -а током лечења Ревлимидом.
Анализе и контроле
Пре и током лечења Ревлимидом имаћете редовне тестове крви, јер Ревлимид може узроковати смањење крвних зрнаца која вас штите од инфекција (бела крвна зрнца) и оних која помажу згрушавање крви (тромбоцити). Ваш лекар ће вас замолити да урадите тест крви:
- пре третмана
- сваке недеље током првих 8 недеља лечења (за пацијенте са лимфомом ћелија плашта, то ће се дешавати сваке 2 недеље у циклусима 3 и 4, а затим на почетку сваког циклуса)
- најмање једном месечно након тога.
Ваш лекар може проверити промене на кожи, попут црвених мрља или осипа.
Ваш лекар може одлучити да прилагоди дозу Ревлимида или прекине лечење у зависности од резултата крвних тестова и вашег општег стања. Ако сте тек дијагностиковани пацијент, ваш лекар може такође проценити лечење на основу ваших година и свих других стања која су можда већ присутна.
Давања крви
Не смете давати крв током терапије леналидомидом и недељу дана након престанка лечења.
Деца и адолесценти
Ревлимид се не препоручује за употребу код деце и адолесцената млађих од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Ревлимида
Обавестите свог лекара или медицинску сестру ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли узети било које друге лекове, укључујући и оне који се набављају без рецепта и биљне лекове. То је зато што Ревлимид може утицати на начин на који неки други лекови делују, а неки други лекови могу утицати на начин на који Ревлимид ради..
Посебно реците свом лекару или медицинској сестри ако узимате неки од следећих лекова:
- неки лекови који се користе за спречавање трудноће, попут оралних контрацептива, јер можда више нису ефикасни
- неки лекови који се користе за срчане проблеме, као што је дигоксин
- неки лекови који се користе за разређивање крви, као што је варфарин
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и контрацепција - информације за жене и мушкарце
Трудноћа
За жене које узимају Ревлимид
- Не бисте требали узимати Ревлимид ако сте трудни, јер се очекује да ће овај лек бити штетан за нерођену бебу.
- Не смете затруднети док се лечите Ревлимидом. Ако постоји могућност трудноће, морате користити ефикасне методе контрацепције (погледајте одељак „Контрацепција“).
- Ако затрудните док узимате Ревлимид, морате одмах прекинути лечење и обавестити свог лекара.
За мушкарце који узимају Ревлимид
- Ако ваш партнер затрудни док узимате Ревлимид, одмах обавестите свог лекара. Такође се препоручује да се ваш партнер обрати свом лекару.
- Осим тога, морате користити ефикасне методе контрацепције (погледајте одељак "Контрацепција").
Време храњења
Не бисте требали дојити док узимате Ревлимид, јер није познато да ли овај лек прелази у мајчино млеко.
Контрацепција
За жене које узимају Ревлимид
Пре почетка лечења, требало би да питате свог лекара да ли постоји могућност да затрудните, чак и ако мислите да је мало вероватно.
Ако постоји могућност да затрудните
- мораћете да се подвргнете тестовима трудноће под надзором лекара (пре сваког третмана, сваке 4 недеље током лечења и 4 недеље по завршетку лечења), осим у случајевима када је потврђено да су јајоводи пресечени и затворени, како би се спречило јаја доспевају у материцу (стерилизација везивањем епрувета)
- морате користити ефикасне методе контрацепције 4 недеље пре почетка лечења, током лечења и до 4 недеље након престанка лечења. Ваш лекар ће вас посаветовати о одговарајућим методама контрацепције.
За мушкарце који узимају Ревлимид
Ревлимид прелази у људско семе. Ако постоји могућност да је ваша партнерка трудна или затрудне и не користи ефикасне методе контрацепције, требало би да користите кондоме током лечења и недељу дана након завршетка лечења, чак и ако сте имали вазектомију..
Вожња и управљање машинама
Не возите и не рукујте машинама ако осећате вртоглавицу, умор, поспаност, вртоглавицу или замагљен вид.
Ревлимид садржи лактозу
Ревлимид садржи лактозу. Ако вам је лекар рекао да имате „нетолеранцију на неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете Ревлимид.
Доза, начин и време примене Како се користи Ревлимид: Дозирање
Ревлимид би требало да дају здравствени радници са искуством у лечењу мултиплог мијелома или мијелодиспластичних синдрома и лимфома ћелије плашта.
- Када се користи за лечење мултиплог мијелома, Ревлимид се узима у комбинацији са другим лековима (погледајте одељак 1 „Шта је„ Ревлимид и за шта се користи “).
- Када се користи за лечење мијелодиспластичних синдрома и лимфома ћелија плашта, Ревлимид се узима сам.
Увек узимајте Ревлимид сам или Ревлимид у комбинацији са другим лековима, увек тачно поштујући упутства лекара. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Ако узимате Ревлимид у комбинацији са другим лековима, за више информација о њиховој употреби и дејствима погледајте упутства за употребу тих лекова.
Циклус лечења
- Ревлимид и лекови које морате узимати у комбинацији са Ревлимидом узимају се неколико дана у периоду од 4 недеље (28 дана).
- Сваки период од 28 дана назива се "циклус лечења".
- У зависности од дана менструације, узимаћете један или више лекова. Међутим, за неколико дана нећете узимати никакве лекове.
- Када се сваки 28-дневни циклус заврши, нови „циклус” мора почети у наредних 28 дана.
Ревлимид доза за узимање
Пре почетка лечења, лекар ће вам рећи:
- дозу Ревлимида коју треба узети
- доза других лекова која се узима у комбинацији са Ревлимидом, ако је прописана
- у које дане циклуса лечења узимате сваки лек.
Лекар може уочити промене на кожи, као што су црвене мрље или осип.
Ваш лекар може такође одлучити да промени дозу Ревлимида или других лекова током лечења, на основу резултата крвних тестова и вашег општег стања (погледајте одељак 2, "Шта треба да знате пре него што узмете Ревлимид").
Како и када узимати Ревлимид
- Капсуле треба прогутати целе, најбоље са водом.
- Немојте ломити, отварати или жвакати капсуле.
- Капсуле се могу узимати са или без хране.
- Ревлимид би требало да узимате у заказане дане приближно у исто време.
Да бисте извадили капсулу из блистера, притисните само једну страну капсуле, гурајући је кроз алуминијумску фолију. Немојте притискати средину капсуле, јер се у супротном може сломити.
Трајање лечења Ревлимидом
Ревлимид се узима у циклусима лечења, од којих сваки траје 28 дана (погледајте 'Циклус лечења' горе). Морате наставити курсеве лечења све док вам лекар не каже да прекинете лечење.
Ако сте заборавили да узмете Ревлимид
Ако сте заборавили да узмете Ревлимид у уобичајено време е
- није прошло мање од 12 сати: одмах узмите капсулу
- прошло је више од 12 сати: немојте узети заборављену капсулу, већ следећу капсулу узмите следећег дана у уобичајено време.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише Ревлимида
Ако сте узели више лека Ревлимид него што вам је речено, одмах обавестите свог лекара.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Ревлимида
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Озбиљни нежељени ефекти који се могу јавити код више од 1 на 10 особа
Ревлимид може смањити број белих крвних зрнаца која се боре против инфекција и крвних зрнаца која подстичу згрушавање крви (тромбоцити), што може довести до поремећаја крварења, нпр. крварење из носа и модрице. Ревлимид такође може изазвати крвне угрушке у венама (тромбоза).
Због тога морате одмах потражити медицинску помоћ ако доживите неки од следећих нежељених ефеката:
- грозница, зимица, грлобоља, кашаљ, чиреви у устима или било који други симптоми инфекције (укључујући у крвотоку (сепса))
- крварење или модрице у одсуству рана
- бол у грудима или ногама
- кратког даха.
Ако приметите било који од горе наведених нежељених ефеката, одмах обавестите свог лекара.
Остали нежељени ефекти наведени су у наставку
Важно је напоменути да мали број пацијената може развити друге врсте рака и могуће је да се овај ризик повећа са лечењем леком Ревлимид; стога, ваш лекар мора пажљиво одмерити корист и ризик када вам преписује Ревлимид.
Веома чести нежељени ефекти могу се јавити у више од 1 на 10 особа:
- Смањење броја црвених крвних зрнаца (анемија), што може изазвати умор и слабост
- Затвор, дијареја, мучнина, црвенило коже, осип, повраћање, грчеви у мишићима, болови у мишићима, болови у костима, болови у зглобовима, умор, генерализовано отицање, укључујући отицање руку и ногу
- Симптоми грознице и грипа, укључујући грозницу, болове у мишићима, главобољу, бол у уху и зимицу
- Утрнулост, пецкање или пецкање на кожи, бол у рукама или стопалима, вртоглавица, тремор, промена укуса
- Бол у грудима који зрачи у руке, врат, вилицу, леђа или стомак, са осећајем знојења и недостатка ваздуха, мучнином или повраћањем, што може бити симптом срчаног удара (инфаркт миокарда)
- Смањење апетита
- Низак ниво калијума у крви
- Бол у ногама (који може бити симптом тромбозе), бол у грудима или недостатак даха (што могу бити симптоми крвних угрушака у плућима, који се називају плућна емболија)
- Инфекције било које врсте
- Инфекција плућа и горњих дисајних путева, отежано дисање
- Замагљен вид
- Замагљен вид (катаракта)
- Проблеми са бубрезима
- Промене у протеину у крви које могу изазвати отицање артерија (васкулитис)
- Повећање шећера у крви (дијабетес)
- Главобоља
- Сува кожа
- Бол у стомаку
- Промена расположења, тешкоће са спавањем
Уобичајени нежељени ефекти могу се јавити у до 1 на 10 особа:
- Инфекција синуса око носа
- Крварење из десни, желуца или црева
- Повећан бол, величина тумора, црвенило око тумора
- Повећање или смањење крвног притиска, спор, брз или неправилан рад срца
- Затамњење коже
- Осип, пуцање коже, љуштење или љуштење
- Копривњача, свраб, повећано знојење, дехидрација
- Бол у устима са чиревима, сува уста, тешко гутање
- Бол у стомаку
- Производња урина далеко више или мање него обично (што може бити симптом отказивања бубрега), крв у урину
- Краткоћа даха, посебно у лежећем положају (што може бити симптом срчане инсуфицијенције)
- Потешкоће са постизањем ерекције
- Мождани удар, несвестица
- Слабост мишића
- Отицање зглобова
- Промене у тироидним хормонима у крви, низак ниво калцијума, фосфата или магнезијума у крви
- Депресија
- Глувоћа
- Абнормални тестови функције јетре
- Поремећаји равнотеже, потешкоће у кретању
- Зујање у ушима (тинитус)
- Преоптерећење гвожђем
- Тхирст
- Забуна
- Зубобоља
- Губитак тежине.
Мање чести нежељени ефекти могу се јавити у до 1 на 100 људи:
- Крварење унутар лобање
- Проблеми са циркулацијом
- Губитак вида
- Губитак сексуалног нагона (либидо)
- Обилни проток урина са болом и слабошћу у костима, што може бити симптом бубрежног поремећаја (Фанцонијев синдром)
- Бол у стомаку, надутост или дијареја, који могу бити симптоми упале дебелог црева (назива се колитис или тифлитис)
- Производња много више или мање урина него обично, што може бити симптом врсте бубрежне тегобе (која се назива бубрежна тубуларна некроза)
- Промена боје коже, осетљивост на сунчеву светлост
- Неке врсте рака коже
- Копривњача, осип, отицање очију, уста или лица, отежано дисање или свраб, што могу бити симптоми алергијске реакције.
Ретки нежељени ефекти могу се јавити у до 1 на 1.000 људи:
- Тешка алергијска реакција, која може започети као осип на једном подручју, али се проширити са великим губитком коже по целом телу (Стевенс-Јохнсонов синдром и / или токсична епидермална некролиза).
- Синдром лизе тумора - метаболичке компликације које се могу јавити током лечења тумора, а понекад чак и без лечења. Ове компликације су узроковане производима разградње умирућих ћелија рака и могу укључивати следеће компликације: промене хематолошких параметара; високе вредности калијума, фосфора и мокраћне киселине; и ниске вредности калцијума које последично доводе до промена у функцији бубрега, откуцаја срца, конвулзија и, понекад, смрти.
Учесталост није позната: учесталост се не може проценити из доступних података:
- Изненадни или благи, али погоршавајући бол у горњем делу стомака и / или леђима који траје неколико дана, вероватно са мучнином, повраћањем, грозницом и убрзаним пулсом. Ови симптоми могу бити последица упале панкреаса.
- Звиждање у дисању, отежано дисање или сух кашаљ, који могу бити симптоми узроковани упалом плућног ткива.
- Жућкасто обојење коже, слузокоже или очију (жутица), светла столица, тамно обојен урин, свраб коже, осип, бол или отицање абдомена. То могу бити симптоми оштећења јетре (болести јетре).
- Забележени су ретки случајеви слома мишића (бол, слабост или отицање мишића), који могу изазвати проблеме са бубрезима (рабдомиолиза), од којих неки при примени Ревлимида са статином (врста лекова за снижавање холестерола).
- Болест која погађа кожу и узрокована је упалом малих крвних судова, са боловима у зглобовима и грозницом (леукоцитокластични васкулитис).
- Погоршање зида желуца или црева, што може довести до веома озбиљних инфекција.Реците свом лекару ако имате јаке болове у стомаку, грозницу, мучнину, повраћање, крв у столици или промене у цревним навикама.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система пријављивања наведених у Додатку В. Нежељена дејства можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
- Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
- Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на блистеру и кутији иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
- Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
- Немојте користити овај лек ако приметите оштећена паковања или показују знаке неовлашћеног рада.
- Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Рок "> Остале информације
Шта Ревлимид садржи
Ревлимид 2,5 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 2,5 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин, титанијум диоксид (Е171), индиго кармин (Е132) и жути гвоздени оксид (Е172)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 5 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 5 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин и титанијум диоксид (Е171)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 7,5 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 7,5 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин, титанијум диоксид (Е171), жути гвоздени оксид (Е172)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 10 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 10 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- препарат капсула: желатин, титанијум диоксид (Е171), индиго кармин (Е132) и жути гвожђе оксид (Е172)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 15 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 15 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин, титанијум диоксид (Е171) и индиго кармин (Е132)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 20 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 20 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин, титанијум диоксид (Е171), индиго кармин (Е132) и жути гвоздени оксид (Е172)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Ревлимид 25 мг тврде капсуле:
- Активни састојак је леналидомид. Свака капсула садржи 25 мг леналидомида.
- Остали састојци су:
- садржај капсула: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза и магнезијум стеарат
- омотач капсуле: желатин и титанијум диоксид (Е171)
- мастило са натписима: шелак, пропилен гликол, калијум хидроксид и црни гвожђе оксид (Е172).
Како Ревлимид изгледа и садржај паковања
Ревлимид 2,5 мг тврде капсуле су плаво-зелене / беле, са ознаком "РЕВ 2,5 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи један или три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 7 или 21 капсула по паковању.
Ревлимид 5 мг тврде капсуле су беле, са ознаком "РЕВ 5 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи један или три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 7 или 21 капсула по паковању.
Ревлимид 7,5 мг тврде капсуле су бледо жуте / беле, са ознаком "РЕВ 7,5 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 21 капсула по паковању.
Ревлимид 10 мг тврде капсуле су плаво-зелене / светло жуте, са ознаком "РЕВ 10 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 21 капсула по паковању.
Ревлимид 15 мг тврде капсуле су светло плаве / беле, са ознаком "РЕВ 15 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 21 капсула по паковању.
Ревлимид 20 мг тврде капсуле су плаво-зелене / светло плаве, са ознаком "РЕВ 20 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 21 капсула по паковању.
Ревлимид 25 мг тврде капсуле су беле, са ознаком "РЕВ 25 мг".
Капсуле се испоручују у паковањима, од којих свака садржи три блистера. Сваки блистер садржи седам капсула, укупно 21 капсула по паковању.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
РЕВЛИМИД 10 МГ Тврди капсули
▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака капсула садржи 10 мг леналидомида.
Помоћне супстанце са познатим ефектима:
Свака капсула садржи 294 мг безводне лактозе.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Тврда капсула.
Плаво-зелене / светло жуте капсуле, величине 0,21,7 мм, са ознаком "РЕВ 10 мг".
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Мултипли мијелом
Ревлимид је индикован за лечење одраслих пацијената са претходно нелеченим мултиплим мијеломом који нису подобни за трансплантацију (видети одељак 4.2).
Ревлимид, у комбинацији са дексаметазоном, индикован је за лечење одраслих пацијената са мултиплим мијеломом који су примили најмање једну претходну терапију.
Мијелодиспластични синдроми
Ревлимид је индикован за лечење пацијената са анемијом зависном од трансфузије због мијелодиспластичних синдрома ниског или средњег ризика (МДС) повезаних са изолованом цитогенетском абнормалношћу делеције 5к, када су друге могућности лечења недовољне или неадекватне.
Лимфом ћелија плашта
Ревлимид је индикован за лечење одраслих пацијената са рецидивом или рефракторним лимфомом плашта (видети одељке 4.4 и 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене -
Лечење леком Ревлимид треба да надгледа лекар са искуством у употреби терапија рака (видети одељак 4.4, кариотип).
Дозирање
Недавно дијагностикован мултипли мијелом
Леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести, код пацијената који нису пацијенти подобни за трансплантацију
Лечење леналидомидом не треба започети ако је апсолутни број неутрофила (Апсолутно
Гроф неутрофила, АНЦ) је
Препоручена доза
Препоручена почетна доза леналидомида је 25 мг орално једном дневно у данима 1-21 поновљених циклуса од 28 дана. Препоручена доза дексаметазона је 40 мг орално једном дневно, 1., 8., 15. и 22. дан понављаних 28-дневних циклуса. Пацијенти могу наставити терапију леналидомидом и дексаметазоном све док се не развије прогресија болести или нетолеранција.
Дозирање се може наставити или изменити на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4). За пацијенте старије од 75 година, почетна доза дексаметазона је 20 мг / дан 1., 8., 15. и 22. дана сваког 28-дневног циклуса лечења. Препоручена доза леналидомида за пацијенте са умереним оштећењем бубрега је 10 мг једном дневно.
Препоручена прилагођавања дозе током лечења и након наставка лечења
Како је сажето приказано у табелама испод, прилагођавање дозе се препоручује за лечење тромбоцитопеније и неутропеније 3. или 4. степена, или за лечење било које друге токсичности степена 3 или 4 за коју се верује да је повезана са леналидомидом.
• Нивои смањења дозе
• Тромбоцитопенија
а Ако дође до токсичности која ограничава дозу (Ограничавање дозе токсичности, ДЛТ)> 15. дана циклуса, дозирање леналидомида ће бити прекинуто барем за преостали део тренутног циклуса од 28 дана.
• Неутропенија
У случају неутропеније, лекар треба да размотри употребу фактора раста у лечењу пацијената.
Ако је доза леналидомида смањена због хематолошког ДЛТ -а, доза леналидомида се може поново увести на следећи виши ниво дозе (до почетне дозе), по нахођењу лекара који лечи, ако је наставак терапије леналидомидом / дексаметазоном довео до побољшања коштане сржи функција (одсуство ДЛТ током најмање 2 узастопна циклуса и АНЦ ≥ 1.500 / мцл, са бројем тромбоцита ≥ 100.000 / мцл, на почетку новог циклуса при тренутној дози).
Леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном, праћен монотерапијом одржавања, у пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију
Лечење леналидомидом не треба започети ако је АНЦ
Препоручена доза
Препоручена почетна доза је леналидомид 10 мг / дан орално у 1-21 дану понављаних 28-дневних циклуса до 9 циклуса, мелфалан 0,18 мг / кг орално у данима 1-4 поновљених циклуса од 28 дана, преднизон 2 мг / дан кг орално у данима 1-4 поновљених циклуса од 28 дана. Пацијенте који су завршили 9 циклуса или нису у стању да заврше комбиновану терапију због интолеранције треба лечити монотерапијом леналидомидом, 10 мг / дан орално, 1-21. Дан поновљених циклуса.28 дана до прогресије болести. Дозирање се може наставити или изменити на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4).
Препоручена прилагођавања дозе током лечења и након наставка лечења
Како је сажето приказано у доњим табелама, препоручује се прилагођавање дозе за лечење тромбоцитопеније или неутропеније 3. или 4. степена, или за лечење било које друге токсичности степена 3 или 4 за коју се сматра да је повезана са леналидомидом.
• Нивои смањења дозе
Ако је неутропенија једина токсичност у било којој дози, додајте фактор стимулације колоније гранулоцита (Г-ЦСФ) и одржавајте дозу леналидомида..
• Тромбоцитопенија
• Неутропенија
а Ако испитаник није примио терапију Г-ЦСФ-ом, започните терапију Г-ЦСФ-ом. Првог дана следећег циклуса наставите са ГЦСФ -ом према потреби и одржавајте дозу мелфалана ако је неутропенија била једина ДЛТ. У супротном, смањите један ниво дозе на почетку следећег циклуса.
У случају неутропеније, треба размотрити употребу фактора раста у лечењу пацијената.
Вишеструки мијелом са најмање једном претходном терапијом
Препоручена доза
Препоручена почетна доза је 25 мг леналидомида орално једном дневно у данима 1-21 поновљених циклуса од 28 дана. Препоручена доза дексаметазона је 40 мг орално једном дневно у данима 1-4, 9-12 и 17-20 сваког 28-дневног циклуса за прва 4 циклуса терапије и 40 мг једном дневно након тога. Дан у данима 1-4 сваких 28 дана.
Дозирање се може наставити или изменити на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4). Лекари треба пажљиво да процене дозу дексаметазона за употребу, узимајући у обзир стање пацијента и стање болести.
Лечење леналидомидом не треба започињати ако је АНЦ коштана срж помоћу плазма ћелија, ако је број тромбоцита
Препоручена прилагођавања дозе током лечења и након наставка лечења
Како је сажето приказано у доњим табелама, прилагођавање дозе се препоручује за лечење неутропеније или тромбоцитопеније 3. или 4. степена, или за лечење било које токсичности 3. или 4. степена за коју се сматра да је повезана са леналидомидом.
• Нивои смањења дозе
• Тромбоцитопенија
• Неутропенија
У случају неутропеније, треба размотрити употребу фактора раста у лечењу пацијената.
Мијелодиспластични синдроми
Лечење леналидомидом не треба започети ако је АНЦ
Препоручена доза
Препоручена почетна доза је 10 мг леналидомида орално једном дневно у данима 1-21 поновљених циклуса од 28 дана. Дозирање се може наставити или изменити на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4).
Препоручена прилагођавања дозе током лечења и након наставка лечења
Како је сажето приказано у доњим табелама, прилагођавање дозе се препоручује за лечење неутропеније или тромбоцитопеније 3. или 4. степена, или за лечење било које токсичности 3. или 4. степена за коју се сматра да је повезана са леналидомидом.
• Нивои смањења дозе
За пацијенте који почињу са дозом од 10 мг и имају тромбоцитопенију или неутропенију:
• Тромбоцитопенија
• Неутропенија
Суспензија леналидомида
Пацијенти који немају најмање благи одговор еритроида у року од 4 месеца од почетка терапије, што се показало смањењем за најмање 50% потреба за трансфузијом или, ако не примају трансфузију, повећањем хемоглобина за 1 г / дл, требало би да престану са леналидомидом лечење.
Лимфом ћелија плашта
Препоручена доза
Препоручена почетна доза је 25 мг леналидомида орално једном дневно у данима 1-21 поновљених циклуса од 28 дана.
Тест се наставља или мења на основу клиничких и лабораторијских налаза (видети одељак 4.4).
Препоручена прилагођавања дозе током лечења и након наставка лечења
Како је сажето приказано у доњим табелама, прилагођавање дозе се препоручује за лечење неутропеније или тромбоцитопеније 3. или 4. степена, или за лечење било које токсичности 3. или 4. степена за коју се сматра да је повезана са леналидомидом.
• Нивои смањења дозе
1 - У земљама у којима је доступна капсула од 2,5 мг.
• Тромбоцитопенија
• Неутропенија
• Реакција тумора
Лечење леналидомидом се може наставити код пацијената са Реакција тумора, Отпремнина 1 или 2 степена, без прекида или измена, по нахођењу лекара. Код пацијената са ТФР степена 3 или 4, лечење леналидомидом треба обуставити све док се ТФР не смањи на ≤ степен 1; За управљање симптомима, пацијенти се могу лечити према смерницама ТФР -а степена 1 и 2 (видети одељак 4.4).
Сви пацијенти
За остале токсичне ефекте степена 3 или 4 за које се верује да су повезани са леналидомидом, лечење треба прекинути и наставити са следећом нижом дозом само када се токсичност смањила на ≤ степен 2 по нахођењу лекара.
У случају осипа на кожи 2. или 3. степена треба размотрити прекид или прекид леналидомида. Лечење леналидомидом треба прекинути у случају ангиоедема, осипа 4. степена, ексфолијативног или булозног осипа или ако се сумња на Стевенс-Јохнсонов (ССЈ) или токсични епидермал некролизе (НЕТ), и не треба их настављати након прекида због ових реакција.
Посебне популације
Педијатријска популација
Ревлимид се не сме примењивати код деце и адолесцената од рођења до 18. године због забринутости за безбедност (видети одељак 4.4).
Старији пацијенти
Тренутно доступни фармакокинетички подаци описани су у одјељку 5.2. Леналидомид се користио у клиничким студијама код пацијената са мултиплим мијеломом до 91 године старости, код пацијената са мијелодиспластичним синдромом до 95 година старости и код пацијената са лимфомом ћелија плашта до 88 година (видети одељак 5.1).
Код новооткривених пацијената са мултиплим мијеломом старих 75 година и старијих који су лечени леналидомидом, била је већа учесталост озбиљних нежељених реакција и нежељених реакција које су довеле до прекида лечења (видети одељак 4.4). пажљиво размотрити пре разматрања лечења (видети одељак 4.4).
• Новооткривени мултипли мијелом
За пацијенте старије од 75 година који су лечени леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном, почетна доза дексаметазона је 20 мг / дан 1., 8., 15. и 22. дана сваког 28-дневног циклуса лечења.
Не предлажу се прилагођавања дозе за пацијенте старије од 75 година који су лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном.
У клиничким испитивањима новооткривеног мултиплог мијелома код пацијената који нису имали трансплантацију, комбинована терапија леналидомидом се слабије подносила код пацијената старијих од 75 година него у млађој популацији. Међу овим пацијентима, проценат који је прекинуо лечење због нетолеранције (нежељени догађаји 3. или 4. степена и озбиљни нежељени догађаји) био је већи него код пацијената у доби
• Вишеструки мијелом претходно третиран са најмање једном терапијом
Проценат пацијената са мултиплим мијеломом старијих од 65 година није био значајно различит између група леналидомид / дексаметазон и плацебо / дексаметазон. Генерално, нису примећене разлике у безбедности и ефикасности између ових пацијената и млађих пацијената, иако се не може искључити већа предиспозиција старијих пацијената.
• Мијелодиспластични синдроми
Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима леченим леналидомидом, није примећена укупна разлика у безбедности и ефикасности код пацијената старијих од 65 година и млађих пацијената.
• Лимфом ћелија плашта
Код пацијената са лимфомом ћелија плашта који су лечени леналидомидом, није примећена укупна разлика у безбедности и ефикасности између пацијената старијих од 65 година и пацијената млађих од 65 година.
Пошто је већа вероватноћа да ће старији пацијенти имати оштећену бубрежну функцију, посебну пажњу треба посветити избору дозе, а превентивно је потребно пратити функцију бубрега.
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом
Леналидомид се значајно излучује путем бубрега; код пацијената са вишим степеном бубрежне инсуфицијенције може се променити подношљивост лечења (видети одељак 4.4). Посебну пажњу треба посветити избору дозе и препоручује се праћење бубрежне функције.
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благом бубрежном инсуфицијенцијом и мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима или лимфомом ћелије плашта. Код пацијената са умереном или тешком бубрежном инсуфицијенцијом или у терминалној фази бубрежне болести, на почетку терапије и током целог лечења, препоручују се следећа прилагођавања дозе: Нема искуства у клиничким испитивањима фазе ИИИ код пацијената са крајњом фазом бубрежне болести (ЕСРД) ) (ЦЛцр дијализа).
• Мултипли мијелом
1 Доза се може повећати на 15 мг једном дневно након 2 циклуса ако пацијент не реагује на лечење, али толерише лек.
2 У земљама у којима је доступна капсула од 7,5 мг.
• Мијелодиспластични синдроми
* Препоручени нивои смањења дозе током лечења и након наставка лечења, за сузбијање неутропеније или тромбоцитопеније 3 или 4 степена, или друге токсичности степена 3 или 4 за коју се сматра да је повезана са леналидомидом, како је горе описано.
• Лимфом ћелија плашта
1 Доза се може повећати на 15 мг једном дневно након 2 циклуса ако пацијент не реагује на лечење, али толерише лек.
2 У земљама у којима је доступна капсула од 7,5 мг.
Након почетка терапије леналидомидом, накнадна модификација дозе леналидомида код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом треба да се заснива на подношљивости лечења за појединачног пацијента, као што је горе описано.
Пацијенти са оштећењем јетре
Леналидомид није формално проучаван код пацијената са оштећењем јетре и нема посебних препорука за дозирање.
Начин примене
Орална употреба.
Ревлимид капсуле треба узимати у одређене дане, отприлике у исто време. Капсуле се не смеју отварати, ломити или жвакати. Капсуле треба прогутати целе, најбоље са водом, са или без хране. Пацијент може узети пропуштену дозу ако је прошло мање од 12 сати након заказаног времена узимања.Ако је, с друге стране, више од 12 сати, пацијент не би требао узети пропуштену дозу, већ сачекати уобичајену време следећег дана за узимање следеће дозе.
Препоручује се притисак само на једну страну капсуле како би се уклонила из блистера, чиме се смањује ризик од њеног деформисања или ломљења.
04.3 Контраиндикације -
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Труднице.
• Жене у репродуктивном периоду, осим ако су испуњени сви услови Програма превенције трудноће (видети одељке 4.4 и 4.6).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Мере предострожности у случају трудноће
Леналидомид је структурно повезан са талидомидом, активном супстанцом са познатим тератогеним дејством на људе, која изазива тешке животно угрожавајуће урођене мане. Леналидомид је изазвао малформације код мајмуна сличне онима описаним за талидомид (видети одељке 4.6 и 5.3). Тератогени ефекат леналидомида очекује се код људи током трудноће.
Услови Програма превенције трудноће морају бити испуњени за све пацијенте, осим ако постоје чврсти докази да пацијенткиња не може да затрудни.
Критеријуми за утврђивање да жена није родна
Пацијенткиња или партнер пацијента сматра се способним за зачеће, осим ако испуњава бар један од следећих критеријума:
• Старост ≥ 50 година и природна аменореја * ≥ 1 година
• Прерано отказивање јајника потврђено од стране гинеколога
• Претходна билатерална салпинго-оофоректомија или хистеректомија
• КСИ генотип, Турнеров синдром, агенеза материце.
* Аменореја након терапије против рака или током дојења не искључује потенцијалну плодност.
Оријентација
Леналидомид је контраиндикован за жене у репродуктивној доби ако нису испуњени сви следећи услови:
• Пацијент је свестан да се очекује тератогени ризик за фетус
• Пацијент је свестан потребе да користи ефикасне методе контрацепције, без прекида, 4 недеље пре почетка лечења, за све време трајања лечења и до 4 недеље по завршетку лечења.
• Чак и у присуству аменореје, пацијент у репродуктивном периоду мора следити све препоруке за ефикасну контрацепцију
• Пацијент мора бити у стању да се придржава ефикасних мера контрацепције
• Пацијенткиња је информисана и свесна потенцијалних последица трудноће и потребе да хитно потражи медицинску помоћ ако постоји ризик од трудноће
• Пацијенткиња је свесна потребе да започне лечење чим се леналидомид изда након негативног теста трудноће
• Пацијенткиња је свесна потребе и пристаје да се подвргне тестовима трудноће сваке 4 недеље, осим у случајевима потврђене стерилизације подвезивањем јајовода
• Пацијенткиња признаје да је свесна ризика и неопходних мера опреза повезаних са употребом леналидомида
За пацијенте мушког пола који су узимали леналидомид, фармакокинетичке студије су показале да је током лена леналидомид присутан у изузетно ниским нивоима у сперми и да се не може открити у сперми здравих испитаника 3 дана након престанка узимања супстанце (видети одељак 5.2). Из предострожности, сви мушки пацијенти који узимају леналидомид морају испуњавати следеће услове:
• Будите свесни очекиваног тератогеног ризика у случају сексуалне активности са женом која је трудна или има способност рађања
• Будите свесни потребе коришћења кондома у случају сексуалне активности са трудницом или потенцијално плодном женом која не користи ефикасну контрацепцију (чак и ако је мушкарац имао вазектомију) током лечења и 1 недељу након суспензије дозе и / или лечења прекид.
• Имајте на уму да ако партнер затрудни док пацијент узима Ревлимид или убрзо након престанка лечења Ревлимидом, треба одмах обавестити лекара и упутити партнера специјалисту или тератологу који може да процени ситуацију и да мишљење.
У случају жена у репродуктивном периоду, лекар мора осигурати да:
• Пацијенткиња испуњава захтеве Програма превенције трудноће, укључујући потврду да има одговарајући ниво разумевања
• Пацијент је прихватио горе наведене услове
Контрацепција
Жене у репродуктивном периоду требале би користити ефикасну контрацепцију 4 недеље пре терапије, током терапије и до 4 недеље након терапије леналидомидом, као и у случају прекида дозе, осим ако се пацијенткиња не обавеже да ће посматрати "апсолутну и континуирану апстиненцију, потврђен месец дана" Ако месец још није започео ефикасну терапију контрацепције, пацијента треба упутити лекару специјалисту ради успостављања ефикасне методе контрацепције.
Испод су примери метода контрацепције које се сматрају адекватним:
• Биљка
• интраутерини систем који ослобађа левоноргестрел (ИУС)
• Депо за медроксипрогестерон ацетат
• Стерилизација епрувета
• Сексуални однос само са вазектомираним мушким партнером; вазектомија мора бити потврђена са две негативне анализе сперме
• Таблете само за прогестин за спречавање овулације (нпр. Десогестрел)
Због повећаног ризика од венске тромбоемболије код пацијената са мултиплим мијеломом који узимају леналидомид у комбинованим режимима, и у мањој мери код пацијената са мијелодиспластичним синдромима и лимфомом ћелија плашта који узимају само леналидомид, употреба оралних контрацептива се не препоручује. такође одељак 4.5). Ако пацијент тренутно узима комбиновани орални контрацептив, требало би да замени методу контроле рађања једном од горе наведених. Ризик од венске тромбоемболије остаје 4-6 недеља након прекида комбиноване оралне контрацепције. Ефикасност контрацептивних стероида може се смањити током истовремене терапије дексаметазоном (видети одељак 4.5).
Интраутерини имплантати и системи који ослобађају левоноргестрел повезани су са повећаним ризиком од инфекције након уметања, као и са неправилним вагиналним крварењем. Треба размотрити антибиотску профилаксу, посебно код пацијената са неутропенијом.
Интраутерини уређаји који ослобађају бакар се генерално не препоручују због потенцијалног ризика од инфекције од тренутка уметања и због менструалног губитка крви, што може негативно утицати на пацијенте са неутропенијом или тромбоцитопенијом.
Тест на трудноћу
У складу са локалном праксом, код пацијената репродуктивне доби, тестове трудноће са минималном осетљивошћу од 25 мИУ / мл треба извести под лекарским надзором, како је доле описано. Ова обавеза важи и за пацијенте репродуктивне доби који практикују апсолутну и континуирану апстиненцију. У идеалном случају, тест трудноће, рецепт и издавање лека требало би да се десе истог дана. Леналидомид треба да се изда пацијентима у репродуктивној доби у року од 7 дана од датума прописивања лека.
Пре почетка лечења
Након што пацијент користи ефикасну контрацепцију најмање 4 недеље, током консултације у којој је прописан леналидомид, или 3 дана пре посете лекару, треба обавити медицински надгледан тест трудноће. Тест мора да осигура да пацијенткиња није трудна пре почетка леналидомида.
Праћење и завршетак лечења
Тест трудноће под медицинским надзором треба понављати сваке 4 недеље, укључујући 4 недеље након завршетка лечења, осим у случајевима потврђене тубалне стерилизације. Ове тестове трудноће треба обавити истог дана по лекарском рецепту или 3 дана пре посете лекару.
Мушки пацијенти
Током лечења, леналидомид је присутан у изузетно ниским нивоима у сперми и не може се открити у сперми здравих испитаника 3 дана након престанка узимања лека (видети одељак 5.2). Као мера предострожности и узимајући у обзир посебне популације пацијената са продуженим временом елиминације, као што су пацијенти са оштећењем бубрега, сви пацијенти мушког пола који узимају леналидомид треба да користе кондоме током читавог трајања лечења, уз прекид терапије, дозу и до недељу дана након престанка. терапију, ако је ваш партнер трудна или има родну способност и не користи ефикасну контрацепцију (чак и ако је мушкарац имао вазектомију).
Додатне мере опреза при употреби
Пацијенте треба упутити да овај лек никада не дају другим људима и да неискоришћене капсуле врате фармацеуту на крају лечења.
Пацијенти не треба да дају крв током терапије леналидомидом и најмање недељу дана након престанка лечења.
Ограничења образовног материјала, рецепта и издавања
Да би помогао пацијентима да избегну феталну изложеност леналидомиду, носилац одобрења за лек ће медицинском особљу обезбедити образовне материјале како би појачао упозорења о очекиваној тератогености леналидомида, саветовао их о контрацепцији пре почетка терапије и пружио смернице о потреби тестирања трудноће . Лекар мора да обавести пацијенте и пацијенткиње о тератогеном ризику и строгим мерама превенције трудноће, како је наведено у Програму превенције трудноће, и да пацијентима обезбеди одговарајућу образовну књижицу, картон пацијента и / или еквивалентни инструмент, у складу са мерама спроведеним на национални ниво. Национални систем контроле дистрибуције имплементиран је у сарадњи са сваким националним надлежним органом. Овај систем предвиђа употребу картице пацијента и / или еквивалентног инструмента, за контролу рецепта и издавања, те прикупљање детаљних података у вези са индикацијом, како би се пажљиво контролисала употреба ван етикете лека у оквиру националне територије. Идеално би било да се тест трудноће, издавање рецепта и издавање лека одрже истог дана. Леналидомид би требало да се изда пацијентима у репродуктивној доби у року од 7 дана од датума преписивања лека и након „негативног исхода теста трудноће обављеног под медицинским надзором.
Додатна посебна упозорења и мере опреза при употреби
Кардиоваскуларни поремећаји
Инфаркт миокарда
Случајеви инфаркта миокарда забележени су код пацијената који су примали леналидомид, посебно код оних са познатим факторима ризика, и у првих 12 месеци када су давани у комбинацији са дексаметазоном. Пацијенте са познатим факторима ризика, укључујући и оне са претходном тромбозом, треба пажљиво пратити и треба предузети мере како би се покушали свести на минимум сви променљиви фактори ризика (нпр. Пушење, хипертензија и хиперлипидемија).
Венски и артеријски тромбоемболијски догађаји
Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида и дексаметазона повезана је са повећаним ризиком од венске тромбоемболије (углавном дубоке венске тромбозе и плућне емболије) и артеријске тромбоемболије (углавном инфаркт миокарда и цереброваскуларни догађај). Венија тромбоемболија је примећена са леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном код новооткривеног мултиплог мијелома и као монотерапија код мијелодиспластичних синдрома Видети одељке 4.5 и 4.8.
Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима и лимфомом ћелија плашта, лечење само леналидомидом такође је било повезано са ризиком од венске тромбоемболије (углавном дубоке венске тромбозе и плућне емболије), али у мањој мери него код пацијената са мултиплим мијеломом - видети одељке 4.5 и 4.8.
Због тога треба пажљиво пратити пацијенте са познатим факторима ризика за тромбоемболију - укључујући претходну тромбозу. Треба предузети мере како би се покушали минимизирати сви променљиви фактори ризика (нпр. Пушење, хипертензија и хиперлипидемија). Код ових пацијената, истовремена примена еритропоетских агенаса или претходна историја тромбоемболијских догађаја такође могу повећати ризик од тромбозе. Због тога се препоручује, код пацијената са мултиплим мијеломом који узимају леналидомид и дексаметазон, да користе еритропоетска или друга средства која могу повећати ризик од тромбозе, као што су нпр. хормонска терапија. Ако се концентрација хемоглобина повећа за више од 12 г / дл, употребу еритропоетских агенаса треба прекинути.
Пацијенти и лекари треба да буду свесни потребе да обрате пажњу на знаке и симптоме тромбоемболије. Пацијенти треба да потраже лекарску помоћ ако се јаве симптоми као што су отежано дисање, бол у грудима, отицање доњих или горњих удова. У профилактичке сврхе треба препоручити унос антитромботичких лекова, посебно код пацијената са додатним факторима тромбозе. Одлуку о усвајању профилактичких антитромботичких мера треба донети након пажљивог разматрања фактора ризика за сваког појединачног пацијента.
Ако пацијент доживи било који тромбоемболијски догађај, лечење треба прекинути и започети стандардну антикоагулантну терапију. Када се пацијент стабилизује на антикоагулацију и све компликације тромбоемболијског догађаја нестану, лечење леналидомидом се може наставити у оригиналној дози након процене користи и ризика. Пацијент треба да настави терапију антикоагулансом током лечења леналидомидом.
Неутропенија и тромбоцитопенија
Главне токсичности леналидомида које ограничавају дозу укључују неутропенију и тромбоцитопенију. Да би се пратила могућа појава цитопеније, треба извршити комплетну крвну слику, укључујући и број белих крвних зрнаца, укључујући разлику, број тромбоцита, хемоглобин и хематокрит, на почетку, једном недељно, током првих 8 недеља лечења. леналидомид, а након тога једном месечно.У пацијената са лимфомом ћелија плашта, распоред праћења треба да буде сваке 2 недеље у циклусима 3 и 4, а затим на почетку сваког циклуса. Можда ће бити потребно смањење дозе (видети одељак 4.2). У случају неутропеније, лекар треба да размотри употребу фактора раста у лечењу пацијената. Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве епизоде фебрилности. Саветује се опрез при истовременој примени леналидомида са другим мијелосупресивним лековима.
• Новооткривени мултипли мијелом код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са ниским дозама дексаметазона
Неутропенија 4. степена је у мањој мери примећена у леналидомиду у комбинацији са малим дозама дексаметазона у поређењу са групом упоредника (8.5% у Рд [континуирани третман] и Рд18 [третман током 18 циклуса од четири недеље], у поређењу са 15 % у групи мелфалан / преднизон / талидомид, видети одељак 4.8). Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена биле су у складу са групом упоредника (0,6% код пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном Рд и Рд18, у поређењу са 0,7% код пацијената у групи са мелфаланом / преднизоном / талидомидом, видети одељак 4.8). Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве епизоде фебрилности и може бити потребно смањење дозе (видети одељак 4.2).
Тромбоцитопенија 3 или 4 степена је примећена у мањој мери у групама Рд и Рд18 него у групи са компаратором (8,1% наспрам 11,1%, респективно). Пацијенти и лекари треба да посматрају знакове и симптоме крварења, укључујући петехије и епистаксију, посебно код пацијената који се подвргавају истовременом лечењу које може изазвати крварење (видети одељак 4.8, Поремећаји крварења).
• Новооткривени мултипли мијелом код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
У клиничким студијама код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном повезана је са већом учесталошћу неутропеније степена 4 (34,1% код пацијената у групи са мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега следи леналидомид [МПР + Р] и мелфалан, преднизон и леналидомид праћени плацебом [МПР + п], у поређењу са 7,8% пацијената лечених са МПп + п; видети одељак 4.8) Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена нису примећене често (1,7% код пацијената лечених са МПР + Р / МПР + п, у поређењу са 0,0% код пацијената лечених са МПп + п; видети одељак 4.8).
Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (40,4% код пацијената лечених ММР + Р / ММР + п, у поређењу са 13,7% код пацијената лечених са МПп + п; видети одељак 4.8) Пацијенти и лекари треба да буду опрезни због знакова и симптома крварења, укључујући петехије и епистаксију, посебно код пацијената који се истовремено лече лековима који повећавају предиспозицију за крварење (видети одељак 4.8, Поремећаји крварења).
• Вишеструки мијелом са најмање једном претходном терапијом
Код пацијената са мултиплим мијеломом који су примали најмање једну претходну терапију, комбинација леналидомида и дексаметазона повезана је са већом учесталошћу неутропеније степена 4 (5,1% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са 0,6% пацијената лечених плацебом / дексаметазоном; Епизоде фебрилне неутропеније 4 степена биле су ретко примећене (код 0,6% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са 0,0% пацијената лечених плацебом / дексаметазоном; видети одељак 4.8) Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве епизоде фебрилности Можда ће бити потребно смањење дозе (видети одељак 4.2) У случају неутропеније, лекари треба да размотре употребу фактора раста у лечењу пацијената.
Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида и дексаметазона повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (9,9% односно 1,4%, већа инциденција тромбоцитопеније 3 степена). 3 и 4 степена (9,9%) и 1,4% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном, у поређењу са 2,3% и 0,0% пацијената лечених плацебом / дексаметазоном; видети одељак 4.8) Пацијенти и лекари треба да прате знакове и симптоме крварења, укључујући петехије и епистаксију, посебно код пацијената истовремено лечени лековима који могу изазвати крварење (видети одељак 4.8, Поремећаји крварења).
• Мијелодиспластични синдроми
Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима, лечење леналидомидом је повезано са већом учесталошћу неутропеније и тромбоцитопеније 3. и 4. степена него код пацијената лечених плацебом (видети одељак 4.8).
• Лимфом ћелија плашта
Код пацијената са лимфомом ћелија плашта, лечење леналидомидом је повезано са већом учесталошћу неутропеније степена 3 и 4 него код пацијената у контролној групи (видети одељак 4.8).
Инфекција са или без неутропеније
Пацијенти са мултиплим мијеломом склони су развоју инфекција, укључујући упалу плућа. Током лечења леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном примећена је већа стопа инфекција него са МПТ. Инфекције степена ≥ 3 догодиле су се у контексту неутропеније код мање од једне трећине пацијената. Пацијенте са познатим факторима ризика за инфекције треба пажљиво пратити. Свим пацијентима треба саветовати да се одмах консултују са својим лекаром на прве знаке инфекције (нпр. Кашаљ, грозница итд.), Како би се омогућила хитна интервенција како би се смањила озбиљност.
Инсуфицијенција бубрега
Леналидомид се у великој мери излучује путем бубрега. Због тога код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом треба бити посебно опрезан при избору дозе и препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељак 4.2).
Поремећаји штитне жлезде
Запажени су случајеви хипотироидизма и хипертиреозе. Пре почетка лечења препоручује се оптимална контрола коморбидитета који утичу на функцију штитне жлезде. Препоручује се да се функција штитне жлезде прати на почетку и током лечења.
Периферна неуропатија
Леналидомид је структурно повезан са талидомидом, за који је познато да изазива тешку периферну неуропатију. Није примећен пораст периферне неуропатије код дуготрајне употребе леналидомида за лечење новооткривеног мултиплог мијелома.
Реакција бактеријске туморе и синдром туморске лизе
Пошто леналидомид испољава антинеопластично деловање, компликације синдрома лизе тумора (Синдром туморске лизе, ТЛС). ТЛС и Реакција тумора (ТФР) су обично забележени код пацијената са хроничном лимфоцитном леукемијом (ЦЛЛ) и ретко забележени код пацијената са лимфомима леченим леналидомидом. Забележени су случајеви ТЛС -а са фаталним исходом током лечења леналидомидом. Пацијенти у ризику од ТЛС и ТФР су они са високим оптерећењем тумора пре третмана. Потребан је опрез при започињању терапије леналидомидом код ових пацијената. Препоручује се да се такви пацијенти пажљиво прате, посебно током првог циклуса или повећања дозе, и да се предузму одговарајуће мере предострожности.Редки су извештаји о ТЛС -у код пацијената са ММ лечених леналидомидом, док нису забележени случајеви код пацијената са МДС третиран леналидомидом.
Маса тумора
• Лимфом ћелија плашта
Леналидомид се не препоручује за лечење пацијената са високим оптерећењем тумором ако су доступне алтернативне могућности лечења.
Рана смрт
У студији МЦЛ-002 дошло је до свеукупног евидентног повећања ране смрти (у року од 20 недеља). Пацијенти са високим почетним оптерећењем тумором имају већи ризик од ране смрти: било је 16/81 (20%) раних смрти у групи леналидомида и 2/28 (7%) раних смрти у контролној групи. До 52 недеље одговарајуће бројке су биле 32/81 (40%) и 6/28 (21%) (видети одељак 5.1).
Нежељена дејства
У студији МЦЛ-002 током циклуса лечења 1, 11/81 (14%) пацијената са високим туморским оптерећењем повучено је са терапије леналидомидом, у поређењу са 1/28 (4%) у контролној групи. Главни разлог за прекид терапије за пацијенте са високим оптерећењем тумором током циклуса лечења 1 у краку леналидомидом су били нежељени догађаји, 7/11 (64%).
Пацијенте са високим оптерећењем тумором треба стога пажљиво пратити због нежељених реакција (видети одељак 4.8), укључујући све знакове Реакција тумора (ТФР). За прилагођавање дозе у случају ТФР -а, видети одељак 4.2.
Повишена туморска маса дефинисана је као најмање једна лезија ≥ 5 цм у пречнику или 3 лезије ≥ 3 цм.
Реакција тумора
• Лимфом ћелија плашта
Препоручује се пажљиво праћење и процена ТФР -а. Пацијенти са повишеним МИПИ (Мантел Целл Лимпхома Интернатионал Прогностиц Индек) при дијагнози или болести коју карактеришу велике туморске масе (најмање једна лезија која је ≥ 7 цм у најдужем пречнику) на почетку може бити у ризику за ТФР. Тамо Реакција тумора може симулирати прогресију болести (ПД). Пацијенти у студијама МЦЛ-002 и МЦЛ-001 који су доживели ТФР степена 1 и 2 лечени су кортикостероидима, нестероидним антиинфламаторним лековима (НСАИД) и / или наркотичним аналгетицима за управљање симптомима ТФР-а. Одлука о усвајању терапијских мера за ТФР мора се донети након „пажљиве клиничке процене појединачног пацијента (видети одељак 4.2).
Алергијске реакције
Пријављени су случајеви алергијских / реакција преосетљивости код пацијената лечених леналидомидом (видети одељак 4.8). Препоручује се пажљиво праћење пацијената који су раније имали алергијске реакције на талидомид јер је у литератури пријављена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида.
Озбиљне кожне реакције
Пријављени су случајеви ССЈ и НЕТ. Лечење леналидомидом треба прекинути у случају ексфолијативног или булозног осипа, или ако се сумња на ССЈ или НЕТ, и не треба га настављати након прекида због ових реакција. Прекид или прекид леналидомида треба размотрити за друге облике кожних реакција у зависности од њихове тежине.Пацијенти са претходном историјом тешког осипа повезаног са третманом талидомидом не би требало да примају леналидомид.
Нетолеранција на лактозу
Ревлимид капсуле садрже лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
Неискоришћене капсуле
Пацијенте треба саветовати да овај лек никада не дају другим људима и да неискоришћене капсуле врате фармацеуту на крају лечења.
Други примарни тумори
Повећање другог примарног тумора (Друго основно Злоћудност, СПМ) код пацијената са мијеломом који су претходно лечени леналидомидом / дексаметазоном (3,98 на 100 особа-година) у односу на контролу (1,38 на 100 особа-година). Неинвазивни СПМ се састоје од карцинома базалних ћелија или плочастих ћелија.
Већина инвазивних СПМ били су солидни тумори.
У клиничким студијама код новооткривених пацијената са мултиплим мијеломом који нису подобни за трансплантацију, примећено је 4,9 пута повећање инциденце хематолошког ПМС-а (случајеви АМЛ, МДС) код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном до прогресије (1,75 по 100 особа-година), у поређењу са мелфаланом у комбинацији са преднизоном (0,36 на 100 по особи-години).
Код пацијената лечених леналидомидом (9 циклуса) у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,57 на 100 особа-година) примећено је 2,12 пута повећање стопе учесталости чврстог СПМ-а у поређењу са мелфаланом у комбинацији са преднизоном (0,74 на 100 по особа-година).
Код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном до прогресије или током 18 месеци, учесталост хематолошког ПМС-а (0,16 на 100 особа-година) није повећана у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (0,79 на 100 особа-година) .
Примећено је 1,3 пута повећање стопе инциденције чврстог ПМС-а код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном до прогресије болести или 18 месеци (1,58 на 100 особа-година) у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1,19 на 100 особа-година).
У клиничким испитивањима код новооткривених пацијената са мултиплим мијеломом који су подобни за трансплантацију, примећена је повећана учесталост хематолошког ПМС-а код пацијената лечених леналидомидом непосредно након трансплантације високих доза мелфалана и аутологних матичних ћелија (Аутологна трансплантација матичних ћелија, АСЦТ), у поређењу са пацијентима који су примали плацебо (1,27 до 1,56 и 0,46 до 0,53 на 100 особа-година, респективно). Случајеви малигних тумора Б ћелија (укључујући Ходгкинов лимфом) забележени у клиничким испитивањима били су код пацијената лечених леналидомидом у пост-АСЦТ окружењу.
Ризик од хематолошког ПМС-а треба размотрити пре почетка лечења Ревлимидом у комбинацији са мелфаланом или у периоду непосредно након високих доза мелфалана и АСЦТ-а. Лекари би требало да пажљиво процене пацијенте пре и током лечења, користећи стандардни преглед за откривање ПМС -а, и да започну лечење према упутствима.
Угрожен напредак до акутне мијелоичне леукемије (АМЛ) код мијелодиспластичног синдрома (МДС) ниска или средња-1
• Кариотип
Основне варијабле, укључујући сложене цитогенетске абнормалности, повезане су са прогресијом на АМЛ код субјеката зависних од трансфузије са изолованом абнормалношћу делеције 5к. У комбинованој анализи две клиничке студије спроведене са Ревлимидом код МДС са ниским или средњим ризиком од 1, субјекти са сложеним цитогенетским абнормалностима имали су највећи кумулативни ризик од прогресије у АМЛ процењен на 2 године (38,6%). Процењена стопа двогодишње прогресије на АМЛ код пацијената са изолованом абнормалношћу делеције 5к било је 13,8%, у поређењу са 17,3% код пацијената са изолованом абнормалношћу делеције 5к и једном "додатном цитогенетском абнормалношћу.
Сходно томе, однос користи и ризика за Ревлимид није познат када је МДС повезан са изолованом абнормалношћу делеције 5к и сложеним цитогенетским абнормалностима.
• Статус ТП53
Мутација ТП53 присутна је код 20-25% пацијената са МДС-ом са изолованом делеционом аномалијом ниског ризика 5к и повезана је са већим ризиком од прогресије у АМЛ. У „пост-хоц анализи клиничке студије (МДС-004) спроведене са Ревлимидом у МДС-у са ниским или средњим ризиком од 1, процењена двогодишња стопа прогресије у АМЛ била је 27,5% код пацијената са позитивним ИХЦ-п53 (1 % пресецања јаког нуклеарног бојења, користећи имунохистохемијску процену протеина п53 као сурогата за статус мутације ТП53) и 3,6% код пацијената са ИХЦ-п53 негативним (п = 0,0038) (видети одељак 4.8).
Прогресија у друге малигне болести код лимфома ћелија плашта
Код лимфома ћелија плашта, АМЛ, малигни тумори Б ћелија и немеланомски рак коже (НМСЦ) су потенцијални ризици.
Поремећаји јетре
Случајеви затајења јетре, укључујући и фатални исход, забележени су код пацијената лечених леналидомидом у комбинованој терапији: акутна инсуфицијенција јетре, токсични хепатитис, цитолитички хепатитис, холестатски хепатитис и мешовити цитолитички / холестатски хепатитис. Механизми тешке хепатотоксичности изазване лековима остају непознати, иако у неким случајевима фактори ризика могу бити већ постојеће вирусно обољење јетре, повишени почетни ензими јетре и вероватно лечење антибиотицима.
Обично су уочене абнормалности у тестовима функције јетре, које су опћенито биле асимптоматске и реверзибилне по престанку лијечења. Када се параметри врате на почетне вредности, може се размотрити наставак лечења са нижом дозом.
Леналидомид се излучује путем бубрега. Важно је прилагодити дозу код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом како би се избегло достизање нивоа у плазми што би могло повећати ризик од значајнијих хематолошких нежељених реакција или хепатотоксичности. Препоручује се праћење функције јетре, посебно у случају претходне или истовремене вирусне инфекције јетре или када се леналидомид примењује у комбинацији са лековима за које је познато да су повезани са дисфункцијом јетре.
Пацијенти са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом
Постојала је већа стопа нетолеранције (нежељени догађаји 3. или 4. степена, озбиљни нежељени догађаји, прекид лечења) код пацијената старијих од 75 година, стадијум ИСС -а (Међународни сценски систем) ИИИ, статус перформанси (ПС) ≤ 2 процењен према ЕЦОГ критеријумима (Источна задружна онколошка група) или ЦЛцр
Катаракта
Катаракта је чешће примећена код пацијената који су лечени леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном, нарочито када се користе дуже време. Препоручује се периодично праћење визуелних способности.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Еритропоетска средства или друга средства која могу повећати ризик од тромбозе, као што је хормонска надомјесна терапија, треба опрезно користити код пацијената са мултиплим мијеломом који узимају леналидомид и дексаметазон (видјети дијелове 4.4 и 4.8). узимање леналидомида и дексаметазона (видети одељке 4.4 и 4.8).
Орална контрацепција
Нису спроведена испитивања интеракција са оралним контрацептивима. Леналидомид није индуктор ензима. У студију ин витро спроведен са људским хепатоцитима, леналидомид, тестиран у различитим концентрацијама, није индуковао ЦИП1А2, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19 и ЦИП3А4 / 5. Стога, ако се леналидомид примјењује сам, не очекује се индукција која доводи до смањене ефикасности лијекова, укључујући хормонске контрацептиве. Међутим, познато је да је дексаметазон слаб до умерен индуктор ЦИП3А4 и да вероватно утиче на друге ензиме и транспортне протеине. Није искључено да се ефикасност оралних контрацептива може смањити током лечења.
Морају се предузети ефикасне мере како би се избегла трудноћа (видети одељке 4.4 и 4.6).
Варфарин
Истовремена примена 10 мг поновљених доза леналидомида није утицала на фармакокинетику појединачне дозе Р- и С-варфарина. Истовремена примена појединачне дозе варфарина од 25 мг није утицала на фармакокинетику леналидомида. Међутим, није познато да ли постоји „интеракција током“ клиничке употребе (истовремени третман дексаметазоном). Дексаметазон је слаб до умерен индуктор ензима и његови ефекти на варфарин нису познати. Саветује се пажљиво праћење концентрације варфарина током лечења.
Дигоксин
Истовремена примена 10 мг / дан леналидомида повећала је концентрацију дигоксина у плазми за 14% (0,5 мг, појединачна доза) са ЦИ (интервал поверења) од 90% [0,52% -28,2%]. Није познато да ли би се ефекат разликовао у терапијској ситуацији (веће дозе леналидомида и истовремена терапија дексаметазоном). Стога се препоручује праћење концентрације дигоксина током лечења леналидомидом.
Статини
Када се статини дају са леналидомидом, постоји повећан ризик од рабдомиолизе, која једноставно може бити адитивна. Оправдано је појачано клиничко и лабораторијско праћење, посебно током првих недеља лечења.
Дексаметазон
Истовремена примена појединачних или више доза дексаметазона (40 мг / дан) нема клинички значајан ефекат на фармакокинетику леналидомида у вишеструким дозама (25 мг / дан).
Интеракције са инхибиторима П-гликопротеина (П-гп)
Ин витро, Леналидомид је супстрат П-гп, али није инхибитор П-гп. Истовремена примена више доза снажног инхибитора П-гп, кинидина (600 мг, два пута дневно) или инхибитора П-гп / супстрата темсиролимуса са умереним дејством (25 мг), нема клинички значајан ефекат на фармакокинетику леналидомида (25 мг) Истовремена примена леналидомида не мења фармакокинетику темсиролимуса.
04.6 Трудноћа и дојење -
Жене у репродуктивном периоду / Контрацепција код мушкараца и жена
Жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасну контрацепцију. Ако дође до трудноће током лечења леналидомидом, терапију треба прекинути и пацијенткиња треба да оде специјалисту или искусном тератологу који може да процени ситуацију и да мишљење. Ако је партнерка мушког пацијента који узима леналидомид трудна, треба га посаветовати да оде код лекара специјалисте или лекара са искуством у тератологији који може да процени ситуацију и да мишљење.
Током лечења, леналидомид је присутан у изузетно ниским нивоима у сперми и не може се открити у сперми здравих испитаника 3 дана након престанка узимања лека (видети одељак 5.2). Као мера предострожности и узимајући у обзир посебне популације пацијената са продуженим временом елиминације, као што су пацијенти са оштећењем бубрега, сви пацијенти мушког пола који узимају леналидомид треба да користе кондоме током целог лечења, током суспензије дозе и до недељу дана након прекида терапије ако ваш партнер је трудна или има родну способност и не користи никакве методе контрацепције.
Трудноћа
Леналидомид је структурно повезан са талидомидом, активном супстанцом са познатим тератогеним дејством на људе, која изазива озбиљне животно угрожавајуће урођене мане.
Леналидомид је изазвао малформације код мајмуна сличне онима описаним за талидомид (видети одељак 5.3). Због тога се очекује тератогени ефекат леналидомида, а леналидомид је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3).
Време храњења
Пошто није познато да ли се леналидомид излучује у мајчино млеко, препоручује се да се дојење прекине током терапије леналидомидом.
Плодност
Студија плодности спроведена на пацовима са дозама леналидомида до 500 мг / кг (отприлике 200 до 500 пута веће од доза од 25 мг и 10 мг, респективно, коришћене код људи и израчунате на основу телесне површине), није показала штетне ефекте на плодности или токсичности за мајку.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Леналидомид благо или умерено утиче на способност управљања возилима и рада са машинама. Током лечења леналидомидом пријављени су умор, вртоглавица, поспаност, вртоглавица и замагљен вид. Стога се препоручује опрез приликом управљања возилима или рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
Сажетак сигурносног профила
Новооткривени мултипли мијелом код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са ниским дозама дексаметазона
Најчешће (≥ 5%) озбиљне нежељене реакције са леналидомидом у комбинацији са ниским дозама дексаметазона (Рд и Рд18), у поређењу са мелфаланом, преднизоном и талидомидом (МПТ), биле су:
• Упала плућа (9,8%)
• Бубрежна инсуфицијенција (укључујући акутну) (6,3%)
Нежељене реакције које су чешће примећене са Рд или Рд18 него са МПТ биле су: дијареја (45,5%), умор (32,8%), бол у леђима (32,0%), астенија (28,2%), несаница (27,6%), осип (24,3%) , смањен апетит (23,1%), кашаљ (22,7%), пирексија (21,4%) и грчеви мишића (20,5%).
Ново дијагностиковани пацијенти са мултиплим мијеломом лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
Најчешће примећене озбиљне нежељене реакције (≥ 5%) са мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега следи терапија одржавања леналидомидом (МПР + Р) или мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега следи плацебо (МПР + п), у поређењу са мелфаланом, преднизоном и плацебо, затим плацебо (МПп + п), били су:
• Фебрилна неутропенија (6,0%)
• Анемија (5,3%)
Нежељене реакције које су примећене чешће са МПР + Р или МПР + п него са МПп + п биле су: неутропенија (83,3%), анемија (70,7%), тромбоцитопенија (70,0%), леукопенија (38, 8%), констипација (34,0 %), дијареја (33,3%), осип (28,9%), пирексија (27,0%), периферни едем (25,0%), кашаљ (24,0%), смањен апетит (23,7%) и астенија (22,0%).
Вишеструки мијелом са најмање једном претходном терапијом
У две фазе ИИИ плацебо контролисане студије, 353 пацијената са мултиплим мијеломом била су изложена комбинованом лечењу леналидомидом / дексаметазоном, а 351 комбинованом лечењу плацебом / дексаметазоном.
Најозбиљније нежељене реакције које су примећене чешће у комбинацији леналидомид / дексаметазон него у комбинацији са плацебом / дексаметазоном биле су:
• венска тромбоемболија (дубока венска тромбоза, плућна емболија) (видети одељак 4.4)
• неутропенија 4. степена (видети одељак 4.4).
Нежељене реакције које су се чешће јављале са леналидомидом и дексаметазоном, у поређењу са плацебом и дексаметазоном, при комбиновању клиничких испитивања мултиплог мијелома (ММ-009 и ММ-010), биле су умор (43,9%), неутропенија, (42,2%), затвор ( 40,5%), пролив (38,5%), грчеви у мишићима (33,4%), анемија (31,4%), тромбоцитопенија (21,5%) и осип (21, 2%).
Мијелодиспластични синдроми
Укупни безбедносни профил Ревлимида код пацијената са мијелодиспластичним синдромима заснован је на подацима од укупно 286 пацијената укључених у студију ИИ и ИИИ фазе (видети одељак 5.1). У другој фази, свих 148 пацијената је било на леналидомиду. У студији ИИИ фазе, 69 пацијената је лечено леналидомидом у дози од 5 мг, 69 пацијената леналидомидом у дози од 10 мг, а 67 пацијената је примало плацебо током двоструко слепе фазе студије.
Већина нежељених реакција се обично јављала током првих 16 недеља терапије леналидомидом.
Озбиљне нежељене реакције укључују:
• венска тромбоемболија (дубока венска тромбоза, плућна емболија) (видети одељак 4.4)
• неутропенија степена 3 или 4, фебрилна неутропенија и тромбоцитопенија степена 3 или 4 (видети одељак 4.4).
Најчешће уочене нежељене реакције које су се чешће јављале у групама леналидомида него у контролној (плацебо) групи у студији ИИИ фазе биле су неутропенија (76,8%), тромбоцитопенија (46,4%)., Пролив (34,8%), затвор ( 19,6%), мучнина (19,6%), свраб (25,4%), осип (18,1%), умор (18,1%) и грчеви мишића (16,7%).
Лимфом ћелија плашта
Укупни безбедносни профил Ревлимида код пацијената са лимфомом ћелија плашта заснован је на подацима од 254 пацијената укључених у рандомизовану, контролисану фазу ИИ фазе, МЦЛ-002 (видети одељак 5.1).
Осим тога, нежељене реакције на лекове (АДР) уочене у пратећој студији МЦЛ-001 укључене су у Табелу 3.
Најчешће уочене озбиљне нежељене реакције у студији МЦЛ-002 (са разликом од најмање 2 процентна поена) у групи леналидомида у односу на контролну групу биле су:
• Неутропенија (3,6%)
• Плућна емболија (3,6%)
• Пролив (3,6%)
Најчешће примећене нежељене реакције које су се чешће јављале у леналидомидној групи него у контролној групи у студији МЦЛ-002 биле су неутропенија, (50,9%), анемија (28,7%), дијареја (22,8%), умор (21,0%) , констипација (17,4%), пирексија (16,8%) и осип (укључујући алергијски дерматитис) (16,2%).
У студији МЦЛ-002 дошло је до свеукупног евидентног повећања ране смрти (у року од 20 недеља). Пацијенти са високим основним оптерећењем тумора имају већи ризик од ране смрти: 16/81 (20%) раних смрти у леналидомидној групи и 2/28 (7%) раних смрти у контролној групи. До 52 недеље одговарајуће бројке су биле 32/81 (39,5%) и 6/28 (21%) (видети одељак 5.1).
Током 1. циклуса лечења, 11/81 (14%) пацијената са високим оптерећењем тумором повучено је са терапије леналидомидом, у поређењу са 1/28 (4%) у контролној групи. Главни разлог за прекид терапије за пацијенте са високим оптерећењем тумором током циклуса лечења 1 у краку леналидомидом су били нежељени догађаји, 7/11 (64%).
Повишена туморска маса дефинисана је као најмање једна лезија ≥ 5 цм у пречнику или 3 лезије ≥ 3 цм.
Кратак списак нежељених реакција
Збирна табела за комбиновану терапију
Нежељене реакције уочене код пацијената лечених од мултиплог мијелома наведене су доле према органским системима и учесталости. Унутар сваке класе учесталости, нежељене реакције су наведене према падајућој озбиљности. Учесталости су дефинисане на следећи начин: врло честе (≥ 1/10); честе (≥ 1/100,
Следећа табела је састављена на основу података прикупљених током студија мултиплог мијелома са комбинованом терапијом. Подаци нису ажурирани узимајући у обзир дуже трајање лечења у групама које садрже леналидомид и које су настављене до прогресије болести, у поређењу са упоредним групама у кључним студијама мултиплог мијелома (видети одељак 5.1).
Нежељене реакције су сврстане у одговарајућу категорију у доњој табели, према највећој учесталости уоченој у било којој од кључних клиничких студија.
Табела 1: Нежељене реакције пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном или са мелфаланом и преднизоном
^ Видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција
* Карцином плочастих ћелија коже примећен је у клиничким испитивањима код пацијената са мијеломом који су претходно лечени леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са контролом
** Плочасти ћелијски рак коже примећен је у клиничкој студији код новооткривених пацијената са мијеломом леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са контролом
Збирна табела за монотерапију
Нежељене реакције уочене код пацијената лечених од мијелодиспластичних синдрома и лимфома ћелија плашта наведене су доле према органским системима и учесталости.
Унутар сваке класе учесталости, нежељене реакције су наведене према падајућој озбиљности. Учесталост је дефинисана као: врло честе (≥ 1/10); честе (≥ 1/100,
Следеће табеле су састављене на основу података прикупљених током главних студија монотерапије за мијелодиспластичне синдроме и лимфоме ћелије плашта.
Нежељене реакције су стављене у одговарајућу категорију у следећим табелама, према највећој учесталости која је примећена у било којој од кључних клиничких студија.
Табела 2: Нежељене реакције пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са мијелодиспластичним синдромима леченим леналидомидом
^ Видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција
♦ Нежељени догађаји који су уочени као озбиљни у клиничким испитивањима мијелодиспластичних синдрома.
≈ Промена расположења је примећена као уобичајен озбиљан нежељени догађај у студији мијелодиспластичних синдрома фазе ИИИ; није пријављен као нежељени догађај 3 или 4 степена.
Примењени алгоритам за унос СмПЦ -а: Све нежељене реакције на лекове (АДР) обухваћене алгоритмом студије ИИИ фазе укључене су у европски СмПЦ. За ове нежељене ефекте извршена је додатна контрола учесталости нежељених реакција стечених алгоритмом студије ИИ фазе, а ако је учесталост нежељених реакција у студији друге фазе већа од оне забележене у студији фазе ИИИ, догађај је укључен у европски ЦПР на учесталости уоченој у фази ИИ студије.
Алгоритам примењен за мијелодиспластичне синдроме:
• Студија ИИИ фазе код мијелодиспластичних синдрома (двоструко слепа безбедносна популација, разлика између леналидомида 5/10 мг и плацеба за почетни режим дозирања са појавом код најмање 2 испитаника))
о Сви нежељени догађаји који су се јавили током лечења код ≥ 5% испитаника лечених леналидомидом и разлика од најмање 2% у проценту између леналидомида и плацеба
о Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се јавили током лечења код 1% испитаника лечених леналидомидом и разлика од најмање 1% у проценту између леналидомида и плацеба
о Сви озбиљни нежељени догађаји који су се јавили током лечења код 1% испитаника лечених леналидомидом и разлика од најмање 1% у проценту између леналидомида и плацеба
• Фаза ИИ студија о мијелодиспластичним синдромима
о сви нежељени догађаји који су се јавили током лечења код ≥ 5% испитаника лечених леналидомидом о леналидомид
Табела 3: Нежељене реакције пријављене у клиничким испитивањима код пацијената са лимфомом ћелија плашта лечених леналидомидом
^ Видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција
♦ Нежељени догађаји који су уочени као озбиљни у клиничким испитивањима лимфома ћелија плашта.
Алгоритам примењен за лимфом ћелије плашта:
• Контролисана студија ИИ фазе код лимфома ћелија плашта
о Сви нежељени догађаји који су се јавили током лечења код ≥ 5% испитаника у групи леналидомида и разлика од најмање 2% у проценту између леналидомида и контролне групе
о Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се јавили током лечења код ≥ 1% испитаника у групи леналидомида и разлика од најмање 1,0% у проценту између леналидомида и контролне групе
о Сви озбиљни нежељени догађаји који су се јавили током лечења код ≥ 1% испитаника у групи леналидомида и разлика од најмање 1,0% у проценту између леналидомида и контролне групе
• Фаза ИИ студија са једном руком код лимфома ћелије плашта
о Сви нежељени догађаји који се јављају током лечења код ≥ 5% испитаника
о Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који су се јавили током лечења пријављени код 2 или више испитаника
Збирна табела постмаркетиншких нежељених реакција
Поред горе наведених нежељених реакција идентификованих у кључним клиничким студијама, следећа табела је састављена на основу података прикупљених након стављања лека у промет.
Табела 4: Нежељене реакције забележене у постмаркетиншкој употреби код пацијената лечених леналидомидом
^ Видети одељак 4.8 Опис одабраних нежељених реакција
Опис одабраних нежељених реакција
Тератогеност
Леналидомид је структурно повезан са талидомидом, активном супстанцом са познатим тератогеним дејством на људе, која изазива тешке животно угрожавајуће урођене мане. Леналидомид је изазвао малформације код мајмуна сличне онима описаним за талидомид (видети одељке 4.6 и 5.3). Тератогени ефекат леналидомида очекује се код људи током трудноће.
Неутропенија и тромбоцитопенија
• Ново дијагностиковани пацијенти са мултиплим мијеломом лечени леналидомидом у комбинацији са ниским дозама дексаметазона
Код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са ниским дозама дексаметазона повезана је са смањеном учесталошћу неутропеније 4. степена (8,5% у Рд и Рд18, у поређењу са 15% у МПТ). Фебрилна неутропенија 4 степена је примећена ретко (0,6%, у поређењу са 0,7% у МПТ).
Код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са ниским дозама дексаметазона повезана је са смањеном инциденцом тромбоцитопеније 3. и 4. степена (8,1% у Рд и Рд18, у поређењу са 11% у МПТ).
• Ново дијагностиковани пацијенти са мултиплим мијеломом лечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном
Код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном повезана је са већом учесталошћу неутропеније 4. степена (34,1% у ММР + Р / МПР + п, у поређењу са 7,8% у МПп + п) Већа инциденција фебрилне неутропеније степена 4 (1,7% у МПР + Р / МПР + п, у поређењу са 0,0% у МПп + п).
Код пацијената са недавно дијагностикованим мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (40,4% код пацијената лечених ММР + Р / ММР + п, у поређењу са 13,7% код пацијената третирано са МПп + п).
• Вишеструки мијелом са најмање једном претходном терапијом
Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида и дексаметазона повезана је са већом учесталошћу неутропеније 4. степена (5.1% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у односу на 0.6% пацијената који су примали плацебо / дексаметазон Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена су ретко примећене ( код 0,6% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у односу на 0,0% пацијената лечених плацебом / дексаметазоном).
Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида и дексаметазона повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (у 9,9% и 1,4% пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном, респективно. У поређењу са 2,3% и 0,0% пацијенти лечени плацебом / дексаметазоном).
• Мијелодиспластични синдроми
Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима, леналидомид је повезан са већом учесталошћу неутропеније степена 3 или 4 (74,6% пацијената лечених леналидомидом наспрам 14,9% пацијената који су примали плацебо у студији ИИИ фазе). Епизоде фебрилне неутропеније 3. или 4. степена примећене су код 2,2% пацијената лечених леналидомидом у поређењу са 0,0% пацијената лечених плацебом. Леналидомид је повезан са већом учесталошћу тромбоцитопеније степена 3 или 4 (37% код пацијената лечених леналидомидом наспрам 1,5% код пацијената који су примали плацебо у студији ИИИ фазе).
• Лимфом ћелија плашта
Код пацијената са лимфомом ћелија плашта, леналидомид је повезан са већом учесталошћу неутропеније степена 3 или 4 (43,7% пацијената лечених леналидомидом у поређењу са 33,7% пацијената у контролној руци у студији фазе ИИИ). Епизоде фебрилне неутропеније 3. или 4. степена примећене су код 6,0% пацијената лечених леналидомидом у поређењу са 2,4% пацијената у контролној групи.
Венска тромбоемболија
Повећан ризик од дубоке венске тромбозе (ДВТ) и плућне емболије (ПЕ) повезан је са употребом леналидомида и дексаметазона код пацијената са мултиплим мијеломом и, у мањој мери, код пацијената лечених мелфаланом и преднизоном или као монотерапија код пацијената са синдроми мијелодиспластични лимфом ћелије плашта и лечени леналидомидом (видети одељак 4.5) Код ових пацијената, истовремена примена еритропоетских агенаса или претходна историја ДВТ -а такође могу повећати ризик од тромбозе.
Инфаркт миокарда
Случајеви инфаркта миокарда забележени су код пацијената који су примали леналидомид, посебно код оних са познатим факторима ризика.
Поремећаји крварења
Поремећаји крварења наведени су у различитим класификацијама на основу укључених органа: патологије крви и лимфног система; патологије нервног система (интракранијална крварења); респираторне, торакалне и медијастиналне патологије (епистакса); гастроинтестиналне патологије (крварење из гингиве, крварење из крви, ректално крварење); бубрежне и уринарне патологије (хематурија); трауме, тровања и процедуралне компликације (контузија); васкуларне патологије (екхимоза).
Алергијске реакције
Пријављени су случајеви алергијских / реакција преосетљивости. У литератури је забележена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида.
Озбиљне кожне реакције
Пријављени су случајеви ССЈ и НТЕ. Пацијенти са претходном историјом тешког осипа повезаног са третманом талидомидом не би требало да примају леналидомид.
Други примарни тумори
* У клиничким испитивањима код пацијената са мијеломом који су претходно лечени леналидомидом / дексаметазоном у односу на контроле, које се састоје углавном од карцинома коже базалних ћелија или плочастих ћелија.
Акутна мијелоична леукемија
• Мултипли мијелом
У клиничким испитивањима код новооткривеног мултиплог мијелома, примећени су случајеви АМЛ -а код пацијената лечених леналидомидом у комбинацији са мелфаланом, или убрзо након високих доза мелфалана и АСЦТ -а (видети одељак 4.4). Ово повећање није примећено у клиничким испитивањима код новооткривених пацијената са мултиплим мијеломом лечених леналидомидом у комбинацији са ниским дозама дексаметазона, у поређењу са талидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном.
• Мијелодиспластични синдроми
Основне варијабле, укључујући сложене цитогенетске абнормалности и мутацију ТП53, повезане су са прогресијом у АМЛ код субјеката зависних од трансфузије са изолованом абнормалношћу делеције 5к (видети одељак 4.4). Кумулативни ризик од прогресије у АМЛ процењен на 2 године био је 13,8% код пацијената са изолованом абнормалношћу делеције 5к, у поређењу са 17,3% за пацијенте са изолованом абнормалношћу делеције 5к и једном "додатном цитогенетском абнормалношћу.", А 38,6% код пацијената са сложеним кариотипом.
У "пост-хоц анализи клиничке студије спроведене са Ревлимидом у мијелодиспластичним синдромима, процењена двогодишња стопа прогресије на АМЛ била је 27,5% код пацијената са ИХЦ-п53-позитивним и 3,6% код пацијената са ИХЦ-п53-позитивним. ИХЦ- п53-негативан (п = 0,0038). Код ИХЦ-п53-позитивних пацијената примећена је нижа стопа прогресије у АМЛ код оних који су постигли одговор на независност од трансфузије (11,1%), у поређењу са онима који нису одговорили (34,8%).
Поремећаји јетре
Забележене су следеће постмаркетиншке нежељене реакције (учесталост није позната): акутна инсуфицијенција јетре и холестаза (обе опасне по живот), токсични хепатитис, цитолитички хепатитис, мешовити цитолитички / холестатски хепатитис.
Рабдомиолиза
Забележени су ретки случајеви рабдомиолизе, неки од њих када је леналидомид даван са статином.
Поремећаји штитне жлезде
Запажени су случајеви хипотироидизма и хипертиреозе (видети одељак 4.4 Поремећаји штитне жлезде).
Реакција бактеријске туморе и синдром туморске лизе
У студији МЦЛ-002, приближно 10% пацијената лечених леналидомидом доживело је ТФР, у поређењу са 0% у контролној групи. Већина догађаја се десила у циклусу 1, за све се сматра да су повезани са лечењем, а већина извештаја је била степена 1 или 2. Пацијенти са високим МИПИ при дијагнози и болести коју карактерише велика туморска маса (најмање једна лезија која је ≥ 7 цм у најдужем пречнику ) на почетку може бити у ризику за ТФР. У студији МЦЛ-002, ТЛС је пријављен за једног пацијента у свакој од две групе лечења. У студији подршке МЦЛ-001, приближно 10% испитаника је доживело ТФР; сви извештаји су били озбиљности 1 или 2 степена и оцењено је да су сви повезани са лечењем. Већина догађаја се десила у циклусу 1. Није било извештаја о ТЛС-у у студији МЦЛ-001 (видети одељак 4.4).
Гастроинтестинални поремећаји
Гастроинтестиналне перфорације, које могу довести до септичких компликација и могу бити повезане са фаталним исходом, примећене су током лечења леналидомидом.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. У „Анексу В .
04.9 Предозирање -
Нема специфичног искуства у лечењу предозирања леналидомидом код пацијената, иако су у студијама о одређивању дозе неки пацијенти били изложени дозама до 150 мг, а у студијама појединачних доза неки пацијенти су били изложени дозама до 400. мг. У овим студијама, токсичност која ограничава дозу била је у основи хематолошке природе. У случају предозирања препоручује се супортивна терапија.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: други имуносупресиви.
АТЦ ознака: Л04 АКС04.
Механизам дејства
Механизам деловања леналидомида укључује анти-неопластична, анти-ангиогена, про-еритропоетска и имуномодулаторна својства. Конкретно, леналидомид инхибира пролиферацију специфичних хематопоетских туморских ћелија (укључујући плазма ћелије рака ММ и оне са делецијом хромозома 5)., појачава имунитет посредован Т ћелијама и ћелије природних убица (НК) и повећава број НКТ ћелија; инхибира ангиогенезу блокирајући миграцију и адхезију ендотелних ћелија и стварање микросудова; повећава производњу феталног хемоглобина помоћу ЦД34 + хематопоетских матичних ћелија и инхибира производњу проинфламаторних цитокина (нпр. ТНФ-α и ИЛ-6) од стране моноцита.
У МДС -у са изолованом аномалијом делеције 5к, показало се да леналидомид селективно инхибира абнормални клон, повећавајући апоптозу ћелија Дел (5к).
Леналидомид се директно веже за цереблон, компоненту комплекса ензима убиквитин лигазе цуллин-РИНГ Е3, који укључује протеин 1 за везивање оштећења дезоксирибонуклеинске киселине (ДНК),Протеин-1 који везује оштећења ДНК), цуллин 4 (ЦУЛ4) и регулатор одбацивања 1 (Роц1). У присуству леналидомида, цереблон се везује за протеине супстрата Аиолос и Икарос, који су лимфоидни транскрипциони фактори, узрокујући њихову свеприсутну и накнадну деградацију, са последичним цитотоксичним и имуномодулаторним ефектима.
Клиничка ефикасност и безбедност
Леналидомид је процењиван у две студије ИИИ фазе код новооткривеног мултиплог мијелома и у две студије ИИИ фазе у релапсираном рефракторном мултиплом мијелому, како је доле описано.
Ја И Л или м ново дијагностикована вишеструка
Леналидомид у комбинацији са дексаметазоном код пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију матичних ћелија
Ефикасност и безбедност леналидомида процењивани су у мултицентричној, рандомизованој, отвореној, трокракој студији ИИИ фазе (ММ-020) код пацијената старијих од 65 година или, ако су били млађи од 65 година, који су нису били подобни за трансплантацију матичних ћелија због одлуке пацијента или недоступности трансплантације матичних ћелија због трошкова или других разлога. Студија (ММ-020) је упоређивала леналидомид и дексаметазон (Рд) примењивана током 2 различита трајања лечења (нпр. До прогресије болести [Рд крак] или до осамнаест 28-дневних циклуса [72 недеље, Рд18 рука]) са мелфаланом, преднизоном и талидомид (МПТ) за до дванаест 42-дневних (72-недељних) циклуса. Пацијенти су рандомизирани (1: 1: 1) у једну од 3 групе лечења. Приликом рандомизације, пацијенти су били стратификовани према старости (≤ 75 година у односу на> 75 година), стадијуму (стадијуми ИСС И и ИИ према стадијуму ИИИ) и земљи.
Пацијенти у групама Рд и Рд18 примали су леналидомид 25 мг једном дневно у данима од 1. до 21. у 28-дневним циклусима, у складу са протоколом. Дексаметазон 40 мг је даван једном дневно 1., 8., 15. и 22. дан сваког 28-дневног циклуса лечења. Почетна доза и режим за Рд и Рд18 прилагођени су узрасту и бубрежној функцији (видети одељак 4.2). Пацијенти старији од 75 година примали су дозу дексаметазона од 20 мг једном дневно на 1., 8., 15. и 22. дан сваког 28-дневног дана циклус лечења Сви пацијенти су током студије били подвргнути антикоагулантној профилакси (хепарин ниске молекулске масе, варфарин, хепарин, ниске дозе аспирина).
Примарна крајња тачка ефикасности у студији било је преживљавање без прогресије (Прогресија Фрее Сурвивал, ПФС). У студију је било укључено укупно 1623 пацијената: 535 пацијената рандомизираних на Рд, 541 пацијената рандомизираних на Рд18 и 547 пацијената рандомизираних на МПТ. Демографске карактеристике и болести повезане са пацијентом на почетку су биле добро избалансиране у све три групе.Све у свему, испитаници су имали напредну болест: од укупне популације испитаника, 41% је било у ИИИ стадијуму ИСС -а, 9% је имало тешко оштећење бубрега (клиренс креатинина [ЦЛцр]
У ажурираној анализи ПФС, ПФС2 и укупног преживљавања (ОС) користећи гранични датум 3. марта 2014. године, где је средње време праћења за све преживеле субјекте било 45,5 месеци, резултати студије су представљени у Табела 5.
Табела 5: Резиме укупних података о ефикасности
АМТ = терапија против мијелома; ЦИ = интервал поверења; ЦР = потпун одговор; д = ниске дозе дексаметазона; ХР = однос опасности; ИМВГ = Међународна радна група за мијелом; ИРАЦ = Независна комисија за одлучивање у одговору; М = мелфалан; мак = максимум; мин = минимум; НС = није процењиво; ОС = општи опстанак; П = преднизон; ПФС = преживљавање без прогресије; ПР = делимичан одговор; Р = леналидомид; Рд = Рд примењено до документованог прогресије болести; Рд18 = Рд примењивано током ≥ 18 циклуса; СЕ = стандардна грешка; Т = талидомид; ВГПР = оптималан парцијални одзив; вс = наспрам.
а Медијана се заснива на Каплан-Меиеровој процени.
б 95% ЦИ око медијане.
ц На основу Цок -овог модела пропорционалних опасности који упоређује функције опасности повезане са назначеним краковима третмана.
д п-вредност је заснована на нестратифицираном лог ранг тесту разлика у Каплан-Меиеровим кривуљама између назначених кракова третмана.
е Истраживачка крајња тачка (ПФС2)
ф Медијана је униваријантна статистика без корекције крња.
г Побољшана процена досуђеног одговора током фазе третмана студије (за дефиниције сваке категорије одговора Датум пресека података = 24. мај 2013).
х Гранични датум = 24. мај 2013
Леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном, праћен монотерапијом одржавања, у пацијенти који не испуњавају услове за трансплантацију
Безбедност и ефикасност леналидомида (МПР) процењивани су у мултицентричној, рандомизованој, двоструко слепој студији фазе 3 са три руке (ММ-015) код пацијената старијих од 65 година и са серумским креатинином. 75 година) и стадијуму (ИСС фазе И и ИИ у односу на фазу ИИИ).
Ова студија је испитивала употребу комбиноване ММР терапије (мелфалан 0,18 мг / кг орално 1-4 дана понављаних 28-дневних циклуса; преднизон 2 мг / кг орално 1-4 дана понављаних 28-дневних циклуса; и леналидомид 10 мг / дан орално 1-2-21 дана понављаних 28-дневних циклуса), за индукциону терапију, до највише 9 циклуса. Пацијенти који су завршили 9 циклуса или који нису могли да заврше 9 циклуса због нетолеранције, прешли су на монотерапија одржавања, започета са леналидомидом 10 мг орално 1-2-21 дана понављаних циклуса од 28 дана, до прогресије болести
Примарна крајња тачка ефикасности у студији било је преживљавање без прогресије болести. Укупно је у студију било укључено 459 пацијената: 152 пацијента рандомизираних на ММР + Р, 153 пацијената рандомизираних на ММР + п и 154 пацијената рандомизираних на МПп + п Демографске карактеристике и болести повезане са болестима на почетку биле су добро избалансиране у све три групе; нарочито, приближно 50% пацијената укључених у сваку руку имало је следеће карактеристике: ИСС стадијум ИИИ и клиренс креатинина
У „анализи ПФС-а, ПФС2 и ОС-а користећи гранични датум априла 2013. године, за који је медијан времена праћења за све преживеле субјекте износио 62,4 месеца, резултати студије су представљени у Табели 6..
Табела 6: Резиме укупних података о ефикасности
ЦИ = интервал поверења; ЦР = потпун одговор; ХР = однос опасности; М = мелфалан; НС = није процењиво; ОС = општи опстанак; п = плацебо; П = преднизон;
ПД = прогресивна болест; ПР = делимичан одговор; Р = леналидомид; СД = стабилна болест; ВГПР = оптималан парцијални одзив.
а Медијана се заснива на Каплан-Меиеровој процени.
¤ ПФС2 (истраживачка крајња тачка) дефинисан је за све пацијенте (ИТТ) као време од рандомизације до почетка терапије против миелома треће линије или смрти из било ког узрока, за све рандомизоване пацијенте
Супортивне студије код новооткривеног мултиплог мијелома
Отворена, рандомизована, мултицентрична студија ИИИ фазе (ЕЦОГ Е4А03) спроведена је код 445 пацијената са новооткривеним мултиплим мијеломом; 222 пацијента је рандомизирано у групу леналидомид / ниска доза дексаметазона, а 223 је рандомизирано у групу леналидомид / стандардна доза дексаметазона. Пацијенти рандомизовани у групи леналидомид / стандардна доза дексаметазона примали су леналидомид 25 мг / дан 1. до 21. дана, сваких 28 дана, плус дексаметазон 40 мг / дан 1. до 4., 9. до 12. и 17. дана у 20., сваких 28 дана, за прва четири циклуса. Пацијенти који су рандомизирани у групу леналидомида / ниске дозе дексаметазона примали су леналидомид 25 мг / дан 1. до 21. дана, сваких 28 дана, плус мале дозе дексаметазона 40 мг / дан, 1., 8., 15. и 22. дан, сваких 28 дана . У групи леналидомид / ниске дозе дексаметазона, 20 пацијената (9,1%) је доживело бар један прекид дозе у поређењу са 65 пацијената (29,3%) у групи леналидомид / стандардна доза дексаметазона.
У пост-хоц анализи, најмањи морталитет забележен је у групи леналидомид / ниска доза дексаметазона 6,8% (15/220), у поређењу са групом леналидомид / стандардна доза дексаметазона 19,3% (43/223), у новодијагностикованом вишеструком популација пацијената са мијеломом, са просечним праћењем од 72,3 недеље.
Међутим, са продуженим праћењем, разлика у укупном преживљавању у корист ниских доза леналидомида / дексаметазона има тенденцију да се смањује.
Вишеструки мијелом са најмање једном претходном терапијом
Ефикасност и безбедност леналидомида процењивани су у две фазе ИИИ мултицентричне, рандомизоване, двоструко слепе, плацебом контролисане, паралелне групе студија (ММ-009 и ММ-010) леналидомида у комбинацији са дексаметазоном у односу на монотерапију дексаметазоном код претходно лечених пацијената са мултипли мијелом. Од 353 пацијената укључених у студије ММ-009 и ММ-010 лечене леналидомидом / дексаметазоном, 45,6% је било 65 година или више. Од 704 пацијената процењених у студијама ММ-009 и ММ-010, 44,6% имали 65 година или више.
У обе студије, пацијенти у групи леналидомид / дексаметазон (лен / дес) примали су леналидомид 25 мг орално једном дневно у данима од 1. до 21. и идентичну плацебо капсулу једном дневно. Дана од 22. до 28. дана сваког 28-дневног циклуса Пацијенти у група која је примала плацебо / дексаметазон (плацебо / дес) узимала је 1 капсулу плацеба 1. до 28. дана сваког 28-дневног циклуса. Пацијенти у обе групе узимали су 40 мг дексаметазона орално једном дневно у данима 1 до 4, 9 до 12 и
17 до 20 сваког циклуса од 28 дана, за прва 4 циклуса терапије. Након прва 4 курса терапије, доза дексаметазона је смањена на 40 мг орално једном дневно у данима 1 до 4 сваког 28-дневног циклуса. У обе студије, лечење је требало да се настави до прогресије болести Дозвољено је прилагођавање дозе у обе студије на основу клиничких и лабораторијских налаза.
Примарни крајњи циљ ефикасности у обе студије било је време до прогресије болести (ТТП, време до прогресије). Укупно 353 пацијената је процењено у студији ММ-009: 177 у групи леналидомид / дексаметазон и 176 у групи која је примала плацебо / дексаметазон. Укупно 351 пацијент је процењен у студији ММ-010: 176 у групи леналидомид / дексаметазон и 175 у групи која је примала плацебо / дексаметазон.
У обе студије, леналидомид / дексаметазон и плацебо / дексаметазон групе имале су упоредне почетне демографске карактеристике и карактеристике повезане са болестима. Обе популације пацијената имале су средњу старост од 63 године, са упоредивим односом између мушких и женских пацијената.Источна задружна онколошка група), и број и тип претходних терапија били су упоредиви у обе групе.
Анализе привремени унапред заказане за обе студије, показале су да је комбинована терапија леналидомидом / дексаметазоном показала статистички значајно побољшање (п
Проширена накнадна анализа ефикасности спроведена је за медијану од 130,7 недеља.Табела 7 приказује резултате накнадних анализа ефикасности-заједничке студије ММ-009 и ММ-010.
У овој обједињеној анализи праћења, средњи ТТП износио је 60,1 недеља (95% ЦИ: 44,3, 73,1) код пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном (Н = 353) у поређењу са медијаном од 20, 1 недеље (95% ЦИ: 17.7, 20.3) код пацијената лечених плацебом / дексаметазоном (Н = 351). Средње преживљавање без прогресије било је 48,1 недеља (95% ЦИ: 36,4, 62,1) код пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са просечним временом од 20,0 недеља (95% ЦИ: 16, 1, 20,1) код пацијената лечених плацебом / дексаметазоном . Просечно трајање лечења је било 44,0 недеља (мин: 0,1, мак: 254,9) за леналидомид / дексаметазон и 23,1 недеља (мин: 0,3, мак: 238,1) за плацебо / дексаметазон. У обе студије, потпуна стопа одговора (ЦР, потпун одговор), делимичан одговор (ПР, делимичан одговор) и укупни одговор (ЦР + ПР) у групи леналидомид / дексаметазон остали су значајно већи него у групи са дексаметазоном / плацебом. Просечно укупно преживљавање у продуженој анализи праћења заједничких студија је 164,3 недеље (95% ЦИ: 145,1, 192,6) код пацијената лечених леналидомидом / дексаметазоном у поређењу са 136,4 недеље (95% ЦИ: 113,1, 161,7) код пацијената лечених са плацебо / дексаметазон. Упркос чињеници да је 170 од 351 пацијената рандомизираних на плацебо / дексаметазон терапију примало терапију леналидомидом након прогресије болести или после слепила, обједињена анализа укупног преживљавања показала је статистички значајну предност преживљавања за групу леналидомид / дексаметазон у поређењу са плацебом / група дексаметазона (Размера опасности = 0,833, 95% ЦИ = [0,687, 1,009], п = 0,045).
Табела 7: Сажетак резултата анализа ефикасности на гранични датум за продужено праћење-Заједничке студије ММ-009 и ММ-010 (одговарајући гранични датуми: 23. јул 2008. и 2. март 2008)
а: Двострана униваријантна анализа која упоређује криве преживљавања између третираних група. б: Двострани хи-квадрат тест са корекцијом континуитета.
Мијелодиспластични синдроми
Ефикасност и безбедност леналидомида процењивани су код пацијената са анемијом зависном од трансфузије због мијелодиспластичних синдрома ниског или средњег ризика повезаног са 5к делеционом цитогенетском абнормалношћу, са или без других цитогенетских абнормалности, у две главне студије.: Фаза ИИИ, мултицентрична , рандомизовано, двоструко слепо, плацебо контролисано, орално леналидомид са 3 руке, две дозе (10 мг и 5 мг) у односу на плацебо студију (МДС-004); и Фаза ИИ, мултицентрична, једнокрака, отворена етикета, на леналидомид (10 мг) (МДС-003).
Резултати у наставку представљају популацију намере да се лечи проучавану у МДС-003 и МДС-004; резултати за субпопулацију са изолованим брисањем 5к приказани су одвојено (видети одељак 4.1 за одобрене индикације).
У студији МДС-004, у којој је 205 пацијената подједнако рандомизирано на лечење леналидомидом 10 мг, 5 мг или плацебом, примарна анализа ефикасности састојала се од упоређивања стопа одговора на независност од трансфузије у групама леналидомида од 10 мг и 5 мг у поређењу са плацебом руку (двоструко слепа фаза од 16 до 52 недеље и отворена фаза до укупно 156 недеља). Код пацијената који нису показали бар благи одговор еритроида после 16 недеља, лечење је прекинуто. пацијенти који су имали доказе барем благи одговор еритроида могао би наставити терапију све до рецидива еритроида, прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Након 16 недеља лечења било им је дозвољено да пређу са плацеба на 5 мг леналидомида или да наставе лечење леналидомидом у већој дози (5 мг до 10 мг).
У студији МДС-003, у којој је 148 пацијената лечено леналидомидом у дози од 10 мг, примарна анализа ефикасности састојала се од процене ефикасности леналидомидних третмана у постизању хематопоетског побољшања код особа са мијелодиспластичним синдромима, ниским или средњим ризиком- 1.
Табела 8: Резиме резултата ефикасности-МДС-004 (двоструко слепа фаза) и МДС-003, популација намера да се лечи
† Испитаници лечени леналидомидом 10 мг 21. циклуса од 28 дана
† ** Испитаници лечени леналидомидом 5 мг 28. циклуса од 28 дана
* Већина пацијената у плацебо групи прекинула је двоструко слепи третман због недостатка ефикасности након 16 недеља лечења, пре него што је ушла у отворену фазу
#Повезано са повећањем Хгб за ≥ 1 г / дЛ
∞ Није достигнуто (медијана није достигнута)
У студији МДС-004, значајно већи проценат пацијената са мијелодиспластичним синдромима постигао је примарну крајњу тачку независности од трансфузије (> 182 дана) са 10 мг леналидомида, у поређењу са плацебом (55,1% наспрам 6,0%) Међу 47 пацијената са цитогенетском абнормалношћу .
Дел (5к) изолован и третиран са 10 мг леналидомида, 27 пацијената (57,4%) постигло је независност од трансфузије еритроцита.
Средње време до независности од трансфузије у групи са 10 мг леналидомида износило је 4,6 недеља. Средње трајање независности од трансфузије није постигнуто ни у једној од група лечења, али се очекује да ће прећи 2 године за лечене субјекте. Са леналидомидом. Средње повећање хемоглобин (Хгб) од почетне вредности у групи од 10 мг био је 6,4 г / дЛ.
Додатне крајње тачке студије укључивале су цитогенетски одговор (велики и мањи цитогенетски одговори примећени су код 30,0%, односно 24,0% испитаника у групи од 10 мг, респективно), процену квалитета живота (ХРКоЛ) у здрављу и напредовање до акутне мијелоичне леукемије. Резултати цитогенетског одговора и ХРКоЛ били су у складу са резултатима примарне крајње тачке и у прилог лечењу леналидомидом у односу на плацебо.
У студији МДС-003, висок проценат пацијената са мијелодиспластичним синдромима постигао је независност од трансфузије (> 182 дана) са 10 мг леналидомида (58,1%). Средње време до независности од трансфузије било је 4,1 недеља, а средње трајање независности од трансфузије 114,4 недеље, док је медијан пораста хемоглобина (Хгб) износио 5,6 г / дл.
Велики и мањи цитогенетски одговори примећени су код 40,9%, односно 30,7% испитаника.
Велики проценат испитаника уписаних на МДС-003 (72,9%) и МДС-004 (52,7%) претходно је био третиран средствима за стимулацију еритропоезе.
Лимфом ћелија плашта
Ефикасност и безбедност леналидомида код пацијената са лимфомом ћелија плашта процењена је у фази ИИ, мултицентричној, рандомизованој, отвореној студији у односу на избор монотерапије истраживача код пацијената који су били рефракторни на последњи режим или који су имали један до три рецидива ( Студија МЦЛ-002).
Укључени су пацијенти старости најмање 18 година са хистолошки потврђеним лимфомом ћелија плашта и мерљивом болешћу на ЦТ -у. Пацијенти су морали да буду подвргнути адекватном претходном лечењу са најмање једним претходним комбинованим режимом хемотерапије. Осим тога, пацијенти су морали бити укључени у испитивање да не испуњавају услове за интензивну хемотерапију и / или трансплантацију. Пацијенти су рандомизирани 2: 1 у леналидомид или контролну групу. Избор истраживача је раније одлучен. Рандомизације и састојао се од монотерапије са хлорамбуцилом, цитарабин, ритуксимаб, флударабин или гемцитабин.
Леналидомид се примењивао орално, у дози од 25 мг једном дневно током првих 21 дан (Г1 до Г21) понављаних 28-дневних циклуса до прогресије или неприхватљиве токсичности. Пацијенти са умереним оштећењем бубрега требали су примати нижу почетну дозу леналидомида (10 мг дневно) по истом распореду.
Основне демографске карактеристике биле су упоредиве између леналидомида и контролне групе. Просечна старост обе популације пацијената била је 68,5 година, са упоредивим односом мушких и женских пацијената, док су и учинак ЕКОГ -а и број претходних терапија били упоредиви у обе групе.
Примарна крајња тачка ефикасности у МЦЛ-002 било је преживљавање без прогресије (ПФС).
Независну ревизиону комисију проценила је резултате ефикасности за популацију намере за лечење (ИТТ) (Независна комисија за ревизију, ИРЦ) и представљени су у доњој табели.
Табела 9: Сажетак резултата ефикасности-студија МЦЛ-002, популација намера да се лечи
ЦИ = интервал поверења; ЦРР = потпуна стопа одговора; ЦР = потпун одговор; ЦРу = потпун одговор није потврђен; ДМЦ = одбор за праћење података; ИТТ = намера лечења; ХР = однос опасности; КМ = Каплан-Меиер; МИПИ = Међународни прогностички индекс лимфома ћелија плашта; НП = није релевантно; ОРР = укупна стопа одговора; ПД = прогресивна болест; ПФС = преживљавање без прогресије; ПР = делимичан одговор; СЦТ = трансплантација матичних ћелија; СД = стабилна болест; СЕ = стандардна грешка.
а Медијана је заснована на процјени КМ.
б Распон је израчунат као 95% ЦИ с обзиром на медијан времена преживљавања.
е Средња и средња вредност су униваријантне статистике без корекције крња.
д Варијабле стратификације укључивале су време од дијагнозе до прве дозе (
е Секвенцијално тестирање је засновано на пондерисаном просеку статистике теста ранга дневника, користећи нестратификовани тест ранга дневника за повећање величине узорка и нестратификовани тест ранга дневника из примарне анализе. Пондери су засновани на догађајима забележеним на датум трећег састанка РЦД -а и засновани су на разлици између посматраних догађаја и догађаја који се очекују у време примарне анализе.
Приказани су повезани секвенцијални ХР и одговарајући 95% ЦИ.
У студији МЦЛ-002 у ИТТ популацији, дошло је до укупног очигледног повећања смртности у року од 20 недеља у групи леналидомида, 22/170 (13%), у поређењу са 6/84 (7%) у контролној групи. Код пацијената са високим оптерећењем тумором, одговарајуће бројке су биле 16/81 (20%) и 2/28 (7%) (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе да достави резултате студија са Ревлимидом у свим подгрупама педијатријске популације за мултипли мијелом, мијелодиспластичне синдроме и лимфоме ћелије плашта (видети одељак 4.2 за информације о "педијатријској употреби").
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Леналидомид има асиметрични атом угљеника; стога његов молекул постоји у оптички активним облицима С (-) и Р (+). Леналидомид се производи као рацемска смеша. Леналидомид је генерално боље растворљив у органским растварачима, али показује максималну растворљивост у 0,1Н раствору ХЦл.
Апсорпција
Леналидомид се брзо апсорбује након оралне примене код здравих добровољаца, под гладовањем, достижући максималне концентрације у плазми између 0,5 и 2 сата након дозирања. И код пацијената и код здравих добровољаца максимална концентрација (Цмак) и л "површина испод криве концентрација-време ( АУЦ) расте пропорционално са повећањем дозе.Поновљене дозе не изазивају значајну акумулацију лека.У плазми је релативна концентрација С- и Р-енантиомера леналидомида приближно 56%, односно 44%.
Истовремена примена висококалоричног оброка са високим садржајем масти код здравих добровољаца смањује степен апсорпције, што доводи до смањења подручја испод АУЦ за приближно 20% и смањења Цмак у плазми за 50%. Међутим, у кључним студијама регистрације мултиплог мијелома и мијелодиспластичних синдрома у којима је утврђена безбедност и ефикасност леналидомида, лек се примењивао без обзира на унос хране. Због тога се леналидомид може примењивати са или без хране.
Популационе фармакокинетичке анализе указују да је стопа апсорпције оралног леналидомида слична код пацијената са мултиплим мијеломом, пацијената са мијелодиспластичним синдромима и пацијената са лимфомом ћелија плашта.
Дистрибуција
Ин витро, Леналидомид означен са 14Ц слабо се везује за протеине плазме, са просечном вредношћу од 23%, односно 29%, код пацијената са мултиплим мијеломом и здравих добровољаца.
Леналидомид је присутан у сперми (
Биотрансформација и елиминација
Резултати спроведених студија метаболизма човека ин витро указују на то да се леналидомид не метаболише помоћу ензима цитокрома П450, што указује на то да примена леналидомида заједно са лековима који инхибирају ензиме цитокрома П450 вероватно неће изазвати метаболичке интеракције лекова код људи. ин витро указују да леналидомид нема инхибиторни ефекат на ЦИП1А2, ЦИП2Ц9, ЦИП2Ц19, ЦИП2Д6, ЦИП2Е1, ЦИП3А или УГТ1А1. Због тога је мало вероватно да ће леналидомид изазвати клинички значајне интеракције са лековима када се примењује истовремено са супстратима ових ензима.
образовање ин витро указују да леналидомид није супстрат хуманог протеина отпорног на рак дојке (БЦРП), транспортера протеина отпорног на више лекова (МРП) МРП1, МРП2 или МРП3, транспортера органских аниона (ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3, транспортера органских аниона полипептида (ОАТП) ОАТП1Б1, органских катјонски транспортери (ОЦТ) ОЦТ1 и ОЦТ2, протеини за екструдирање лекова и токсина (МАТЕ) МАТЕ1 и нови транспортери органских катјона (ОЦТН) ОЦТН1 и ОЦТН2.
образовање ин витро указују да леналидомид нема инхибиторни ефекат на пумпу за извоз хумане жучне соли (БСЕП), БЦРП, МРП2, ОАТ1, ОАТ3, ОАТП1Б1, ОАТП1Б3 и ОЦТ2.
Већина леналидомида се елиминише излучивањем урином.Допринос бубрежног излучивања укупном клиренсу код испитаника са нормалном бубрежном функцијом био је 90%, док је 4% леналидомида излучено фецесом.
Леналидомид се слабо метаболише, па се 82% дозе излучује непромењено урином.Хидрокси-леналидомид и Н-ацетил-леналидомид чине 4,59% и 1,83% излучене дозе. Бубрежни клиренс леналидомида премашује брзину гломеруларне филтрације, па се барем донекле активно излучује.
У дозама од 5 до 25 мг / дан, полувреме елиминације у плазми је приближно 3 сата код здравих добровољаца и креће се од 3 до 5 сати код пацијената са мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима или лимфомом ћелије плашта.
Старији пацијенти
Нису спроведена посебна клиничка испитивања за процену фармакокинетике леналидомида код старијих пацијената. Популационе фармакокинетичке анализе укључивале су пацијенте у доби од 39 до 85 година и показале су да старост не утиче на клиренс (концентрацију у плазми) леналидомида. Пошто је већа вероватноћа да ће старији пацијенти имати смањену бубрежну функцију, препоручује се опрез при избору дозе и препоручује се праћење бубрежне функције као мера предострожности.
Инсуфицијенција бубрега
Фармакокинетика леналидомида проучавана је код особа са бубрежном инсуфицијенцијом узрокованом немалигним болестима. У овој студији су коришћене две методе за класификацију бубрежне функције: клиренс креатинина у урину мерен током 24 сата и клиренс креатинина процењен према Цоцкцрофт-Гаултовој формули. Резултати указују на то да се са смањењем бубрежне функције (полуживот леналидомида повећава приближно 3,5 сата код испитаника са клиренсом креатинина> 50 мл / мин до више од 9 сати код особа са оштећеном бубрежном функцијом
Хепатична инсуфицијенција
Популационе фармакокинетичке анализе укључивале су пацијенте са благом инсуфицијенцијом јетре (Н = 16, укупни билирубин> 1 до ≤ 1,5 к ГГН (горња граница нормале) или АСТ> ГГН) и указују на то да „блага хепатична инсуфицијенција не утиче на клиренс (концентрација у плазми) леналидомида Нема података о пацијентима са умереним до тешким оштећењем јетре.
Други унутрашњи фактори
Фармакокинетичке анализе становништва указују да телесна тежина (33-135 кг), пол, раса и тип хематолошког малигнитета (ММ, МДС или МЦЛ) немају клинички значајан утицај на клиренс леналидомида код одраслих пацијената.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
Студија развоја ембриона и фетуса спроведена је на мајмунима који су лечени леналидомидом у дозама у распону од 0,5 до 4 мг / кг / дан. Резултати ове студије показали су да леналидомид узрокује вањске малформације, укључујући непатентирани анални отвор и малформације горњих и доњих екстремитета (дијелови екстремитета који су закривљени, скраћени, неправилно обликовани, малротирани и / или одсутни, олиго и / или полидактилија) у потомству.женки мајмуна које су примиле лек током гестације.
Такође су примећени различити висцерални ефекти код појединачних фетуса (промена боје, црвена жаришта у различитим органима, мала безбојна маса изнад атриовентрикуларног вентила, мала жучна кеса, неправилно обликована дијафрагма).
Леналидомид показује потенцијални ризик од акутне токсичности; код глодара, минималне смртоносне дозе након оралне примене биле су> 2.000 мг / кг / дан. Поновљена орална примена од 75, 150 и 300 мг / кг / дан током 26 недеља резултирала је реверзибилним повећањем минерализације карлице бубрега повезаном са лечењем код пацова, углавном женки, при свим нивоима доза. Ниво нема видљивих штетних ефеката (НОАЕЛ, нема уоченог нивоа штетних ефеката) се сматрало да је мање од 75 мг / кг / дан и да је приближно 25 пута веће од дневне изложености људи на основу вредности АУЦ. Код мајмуна, поновљена орална примена од 4 и 6 мг / кг / дан током периода до 20 недеља изазвала је значајан морталитет и токсичност (изражен губитак тежине, смањење броја белих крвних зрнаца, број црвених крвних зрнаца и тромбоцита, крварења у неколико органа, упала гастроинтестинални тракт, атрофија лимфног ткива и коштане сржи). Такође код мајмуна, поновљена орална примена од 1 и 2 мг / кг / дан, током периода до 1 године, изазвала је реверзибилне промене у целуларности коштане сржи, благо смањење односа ћелија мијело-еритроида и атрофију тимуса. Примећено је благо смањење броја белих крвних зрнаца на 1 мг / кг / дан, што одговара приближно истој дози код људи, на основу поређења АУЦ.
Спроведене студије мутагености ин витро (мутација бактерија, хумани лимфоцити, мишји лимфом, трансформација у ембрионалне ћелије сиријског хрчка) и ин виво (тест микронуклеуса пацова) није открио никакве ефекте повезане са лековима ни на нивоу гена ни на нивоу хромозома. Студије карциногености нису спроведене са леналидомидом.
Токсичност у развоју је претходно проучавана на зечевима. У овим студијама, зечевима је орално давано 3, 10 и 20 мг / кг / дан леналидомида. Одсуство међуслома плућа је примећено у дози од 10 и 20 мг / кг / дан, са корелацијом са дозом, а ектопични бубрег у дози од 20 мг / кг / дан. дозе од 20 мг / кг / дан. Токсичне за мајку, могу се приписати директном ефекту. У дозама од 10 и 20 мг / кг / дан, промене у меком ткиву и скелету су такође примећене код фетуса.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Садржај капсуле
Безводна лактоза
Микрокристална целулоза
Натријум кроскармелоза
Магнезијум стеарат
Љуска капсуле
Јелли
Титанијум диоксид (Е171)
Индиго кармин (Е132)
Жути оксид гвожђа (Е172)
Тинта формулације
Шелак
Пропилен гликол
Црни оксид гвожђа (Е172)
Калијум хидроксид
06.2 Некомпатибилност "-
Није битно.
06.3 Период важења "-
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
Блистер од поливинилхлорида (ПВЦ) / полихлоротрифлуороетилена (ПЦТФЕ) / алуминијумске фолије који садржи 7 тврдих капсула.
Паковање од 21 капсуле.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
Целгене Еуропе Лимитед
1 Лонгвалк Роад
Стоцклеи Парк
Укбридге
УБ11 1ДБ
УК
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
ЕУ/1/07/391/002
038016022
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 14. јун 2007
Датум последњег обнављања: 14. јун 2012
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Д.ЦЦЕ, септембар 2016
11.0 ЗА РАДИОПармацеутике, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА -
12.0 ЗА РАДИО ДРОГЕ, ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ВАНРЕДНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА -
