Активни састојци: Пеметрексед
АЛИМТА 100 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
АЛИМТА 500 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Индикације Зашто се користи Алимта? За шта је то?
АЛИМТА је лек који се користи у лечењу рака.
АЛИМТА се даје у комбинацији са цисплатином, другим леком против рака, као третман за малигни плеурални мезотелиом, облик рака који погађа слузницу плућа, пацијентима који раније нису били на хемотерапији.
Надаље, АЛИМТА се у комбинацији са цисплатином даје за прву линију терапије код пацијената са узнапредовалим раком плућа.
АЛИМТА се може прописати за узнапредовали карцином плућа ако је болест одговорила на лечење или ако остаје углавном непромењена након почетне хемотерапије.
АЛИМТА је такође лек за напредне пацијенте са карциномом плућа чија је болест напредовала након претходне почетне хемотерапије.
Контраиндикације Када се Алимта не сме користити
Немојте узимати АЛИМТА:
- ако сте алергични (преосетљиви) на пеметрексед или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
- ако дојите; морате прекинути дојење током лечења АЛИМТА-ом.
- ако сте недавно имали или планирате вакцинацију против жуте грознице.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Алимта
Разговарајте са својим лекаром или болничким фармацеутом пре него што узмете АЛИМТА.
Ако имате или сте имали проблема са бубрезима, обавестите свог лекара или болничког фармацеута јер можда нећете моћи да примите АЛИМТА.
Пре сваке инфузије узеће вам се крв да бисте видели да ли имате довољну функцију јетре и бубрега и да проверите да ли имате довољно крвних зрнаца за примање лека АЛИМТА. Ваш лекар може одлучити да промени дозу или одложи лечење у зависности од вашег општег стања и ако се утврди да је ваш крвни тест (бела крвна зрнца и тромбоцити) неадекватан (пренизак). Такође, ако примате цисплатин, ваш лекар ће вам саветовати Морате се побринути да сте адекватно хидрирани и да примите одговарајући третман пре и после примања цисплатина како бисте спречили повраћање.
Ако сте имали или ћете морати да се подвргнете зрачењу, обавестите свог лекара јер се може јавити рана или одложена реакција услед терапије зрачењем са АЛИМТА -ом.
Ако сте недавно били вакцинисани, обавестите свог лекара јер то може изазвати штетне ефекте са АЛИМТА -ом.
Ако имате срчану болест или сте имали историју срчаних обољења, обавестите свог лекара.
Ако се око плућа накупи течност, ваш лекар може одлучити да уклони течност пре него што вам да АЛИМТА.
Деца и адолесценти
Нема релевантне употребе АЛИМТА -е у педијатријској популацији
Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Алимта
Реците свом лекару ако узимате било које лекове против болова или упалног процеса (отицање), попут лекова који се зову „нестероидни антиинфламаторни лекови“ (НСАИД), укључујући лекове који се купују без рецепта (као што је „ибупрофен). Постоји много врста НСАИЛ -а са различитим трајањем активности. На основу очекиваног датума инфузије АЛИМТА -е и / или функције бубрега, лекар ће вас посаветовати које лекове можете узимати и када их можете узимати. Ако нисте сигурни, питајте свог лекара или фармацеута да ли су неки од ваших лекова НСАИЛ.
Реците свом лекару или болничком фармацеуту ако узимате или сте недавно узимали било које друге лекове, чак и оне који се набављају без рецепта.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа
Ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, обавестите свог лекара. Употребу лека АЛИМТА током трудноће треба избегавати. Ваш лекар ће разговарати са вама о потенцијалном ризику од узимања лека АЛИМТА током трудноће. Жене треба да користе ефикасну контролу рађања током узимања лека АЛИМТА.
Време храњења
Ако дојите, реците то свом лекару. Дојење треба прекинути током терапије леком АЛИМТА.
Плодност
Мушкарцима се саветује да не затрудне дете током терапије леком АЛИМТА до 6 месеци, а затим да користе ефикасну контрацепцију током терапије леком АЛИМТА или до 6 месеци након тога. Ако желите да затрудните током лечења или у року од 6 месеци након тога, питајте свог лекара или фармацеута за савет. Препоручљиво је затражити информације о начину складиштења сперме пре почетка терапије.
Вожња и управљање машинама
АЛИМТА може изазвати умор. Будите опрезни када управљате возилом или користите машине.
АЛИМТА садржи натријум
АЛИМТА 500 мг садржи приближно 54 мг натријума по бочици. То треба узети у обзир код пацијената на дијети са контролисаном количином натријума. АЛИМТА 100 мг садржи мање од 1 ммол натријума (23 мг) по бочици, односно у суштини "не садржи натријум".
Доза, начин и време примене Како се користи Алимта: Дозирање
Доза АЛИМТЕ је 500 мг за сваки квадратни метар телесне површине. Његова висина и тежина се мере да би се израчунала површина његовог тела. Ваш лекар ће користити ову површину тела да израчуна одговарајућу дозу за вас. Ова доза се може прилагодити или одложити лечење у зависности од теста крви и општег стања. Болнички фармацеут, медицинска сестра или лекар ће помешати прах АЛИМТА са раствором натријум хлорида 9 мг / мл. (0,9%) за ињекције пре него што га дате ти.
АЛИМТА ћете увек примати инфузијом у вену. Инфузија ће трајати око 10 минута.
Када се АЛИМТА користи у комбинацији са цисплатином: Ваш лекар или болнички фармацеут ће израчунати дозу која вам је потребна на основу ваше висине и тежине. Цисплатин се такође даје инфузијом у вену, приближно 30 минута након завршетка инфузије АЛИМТА, која ће трајати приближно 2 сата.
Обично би требало да примате инфузију једном у 3 недеље.
Додатни лекови:
Кортикостероиди: Ваш лекар ће вам преписати стероидне таблете (еквивалентне 4 милиграма дексаметазона два пута дневно) које ћете морати да узимате дан раније, исти дан и дан након третмана АЛИМТА. Овај лек се даје за смањење учесталости и озбиљности кожних реакција које се могу јавити током лечења против рака.
Витамински додатак: Ваш лекар ће прописати фолну киселину (витамин) или мултивитамински производ који садржи фолну киселину (350-1000 микрограма) на уста, што морате узимати једном дневно док сте на АЛИМТА-и. Морате узети најмање 5 доза током седам дана пре прве дозе лека АЛИМТА. Требало би да наставите са узимањем фолне киселине 21 дан након последње дозе лека АЛИМТА. Такође ћете добити ињекцију витамина Б12 (1000 микрограма) недељу дана пре узимања лека АЛИМТА, а затим отприлике сваких 9 недеља (што одговара 3 курса терапије АЛИМТА -ом). Витамин Б12 и фолна киселина дају вам се како бисте смањили могуће токсичне ефекте лечења против рака.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Алимте
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Одмах се обратите лекару ако приметите неки од следећих нежељених ефеката:
- Грозница или инфекција (уобичајено): ако имате телесну температуру од 38 ° Ц или више, знојење или друге знакове инфекције (јер можете имати мање белих крвних зрнаца од нормалног, што је врло често). Инфекција (сепса) може бити озбиљна и може довести до смрти.
- Ако почнете да осећате бол у грудима (уобичајено) или имате убрзан рад срца (ретко).
- Ако имате бол, црвенило, оток или ране у устима (врло често).
- Алергијска реакција: ако развијете осип (врло често) / пецкање или пецкање (често) или грозницу (често). Ретко кожне реакције могу бити озбиљне и довести до смрти. Обратите се свом лекару ако добијете озбиљан осип, свраб или пликове (Стевенс-Јохнсонов синдром или токсична епидермална некролиза).
- Ако се осећате уморно, падате у несвест, лако удахните или изгледате бледи (јер можда имате мање хемоглобина од нормалног, што је врло уобичајено).
- Ако имате крварење из десни, носа или уста или крварење које не престаје, црвенкаст или благо ружичаст урин, неочекиване модрице (јер можда имате мање тромбоцита него што је уобичајено, што је врло често).
- Ако осетите изненадни недостатак ваздуха, јак бол у грудима или кашаљ са крвљу у спутуму (ретко) (то може указивати на крвни угрушак у крвним судовима плућа).
Нежељени ефекти са АЛИМТА -ом могу укључивати:
Врло често (могу се јавити код више од 1 на 10 пацијената)
- Низак број белих крвних зрнаца
- Низак ниво хемоглобина (анемија)
- Низак број тромбоцита
- Пролив
- Повратио се
- Бол, црвенило, оток или ране у устима
- Мучнина
- Губитак апетита
- Умор (умор)
- Осип
- Губитак косе
- Затвор
- Губитак сензације
- Бубрези: абнормални тестови крви
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената)
- Алергијска реакција: осип / пецкање или пецкање Инфекција укључујући сепсу
- Грозница
- Дехидрација
- Инсуфицијенција бубрега
- Иритација коже и свраб
- Бол у грудима
- Слабост мишића
- Коњунктивитис (запаљење очију)
- Узнемирен стомак
- Бол у стомаку
- Поремећен укус јетре: абнормални тестови крви
- Повећана сузавост
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 пацијената)
- Акутна бубрежна инсуфицијенција
- Повећан број откуцаја срца
- Запаљење унутрашњег зида једњака манифестовано је третманом АЛИМТА / зрачењем
- Колитис (упала унутрашњег зида дебелог црева која може бити повезана са цревним или ректалним крварењем)
- Интерстицијска пнеумонија (мали ожиљци око плућних алвеола)
- Едем (вишак течности у телесном ткиву, изазива отицање)
- Неки пацијенти су имали срчани удар, мождани удар, чак и мањи, током лечења АЛИМТА -ом, обично у комбинацији са „другом терапијом против рака“.
- Панцитопенија - низак комбиновани број белих крвних зрнаца, црвених крвних зрнаца и тромбоцита.
Актинична упала плућа (мали ожиљци око плућних алвеола, повезани са радиотерапијом) могу се јавити код пацијената који се лече зрачењем пре, током или након инфузије АЛИМТА.
Пријављени су болови у екстремитетима, ниска телесна температура и промена боје коже.Крвни угрушци у плућним крвним судовима (плућна емболија).
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 пацијената)
- Појаве радијације (кожни осип налик тешким опекотинама од сунца), који се могу јавити на деловима коже који су претходно били изложени радиотерапији данима или годинама након зрачења.
- Мехурићи (кожне болести које изазивају пликове) - које укључују Стевенс -Јохнсонов синдром и токсичну епидермалну некролизу.
- Имунолошки посредована хемолитичка анемија (уништавање црвених крвних зрнаца антителима).
- Хепатитис (упала јетре).
- Анафилактички шок (тешка алергијска реакција).
Није познато: учесталост се не може проценити из доступних података
- Отицање са болом и црвенилом у доњим удовима
Можда имате било који од ових симптома и / или стања. Требали бисте што пре рећи свом лекару када почнете да имате било који од ових нежељених ефеката.
Ако имате питања о било каквим нежељеним ефектима, обратите се свом лекару.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Алимта
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на етикети и кутији.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Реконституисана и инфузиона раствора: Производ треба одмах употребити. Када се припрема према упутству, показана је хемијска и физичка стабилност реконституисаних и инфузионих раствора пеметрекседа током употребе током 24 сата на температури у фрижидеру.
Овај лек је само за једнократну употребу, сваки неискоришћени раствор мора се одложити у складу са локалним законским захтевима.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на етикети и кутији.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Реконституисана и инфузиона раствора: Производ треба употребити одмах. Када се припремају према упутству, показана је хемијска и физичка стабилност реконституисаних и инфузионих раствора пеметрекседа током употребе током 24 сата на температури у фрижидеру.
Овај лек је само за једнократну употребу, сваки неискоришћени раствор се мора одложити у складу са локалним законским захтевима.
Остале информације
Шта АЛИМТА садржи
Активни састојак је пеметрексед.
АЛИМТА 100 мг: Свака бочица садржи 100 милиграма пеметрекседа (у облику динатријум пеметрекседа)
АЛИМТА 500 мг: Свака бочица садржи 500 милиграма пеметрекседа (у облику динатријум пеметрекседа)
Након реконституције, раствор садржи 25 мг / мл пеметрекседа. Пре примене, потребно је додатно разблаживање од стране здравственог особља.
Помоћни састојци су манитол, хлороводонична киселина и натријум хидроксид.
Опис изгледа АЛИМТА и садржај паковања
АЛИМТА је прашак за концентрат за раствор за инфузију у бочици. То је лиофилизиран прах различите боје од бијеле до свијетложуте или жутозелене боје
Свако паковање АЛИМТА садржи једну бочицу АЛИМТЕ.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Следеће информације су намењене само медицинским или здравственим радницима
Упутства за употребу, руковање и одлагање
- За реконституцију и даље разблаживање пеметрекседа за интравенозну инфузију треба користити асептичке технике.
- Израчунајте дозу и број потребних бочица АЛИМТА. Свака бочица садржи вишак пеметрекседа како би се олакшало дозирање количине наведене на етикети.
- АЛИМТА 100 мг: Реконституисати сваку бочицу од 100 мг са 4,2 мл раствора натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције, без конзерванса, да би се добио раствор који садржи 25 мг / мл пеметрекседа. АЛИМТА 500 мг: Сваку бочицу од 500 мг реконституисати са 20 мл раствора натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције, без конзерванса, да би се добио раствор који садржи 25 мг / мл пеметрекседа. Лагано протресите сваку бочицу док се прашак потпуно не раствори. Тако добијени раствор је бистар и варира од безбојне до жуте или жуто-зелене без негативног утицаја на квалитет производа. ПХ реконституисаног раствора је између 6,6 и 7,8. Потребно је даље разблаживање.
- Одговарајућу запремину реконституисаног раствора пеметрекседа треба даље разблажити до 100 мл са 9 мг / мл (0,9%) раствора натријум хлорида за ињекције, без конзерванса, и применити интравенозном инфузијом током 10 минута.
- Раствори за инфузију пеметрекседа припремљени на горе описани начин компатибилни су са инфузијским врећицама обложеним поливинилхлоридом и полиолефином. Пеметрексед је некомпатибилан са растварачима који садрже калцијум, укључујући Рингерове лактације за ињекције и Рингерове за ињекције.
- Пре примене, парентералне лекове треба визуелно проверити на присуство честица и промену боје. Немојте давати ако се примете честице.
- Раствори пеметрекседа су само за једнократну употребу. Неискоришћени производ и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним законским захтевима.
Мере предострожности за припрему и примену: Као и са другим потенцијално токсичним лековима против рака, треба бити опрезан при руковању и припремању раствора за инфузију пеметрекседа. Препоручује се употреба рукавица. Ако раствор пеметрекседа дође у контакт са кожом, одмах и темељито оперите сапуном и воду. Ако раствори пеметрекседа дођу у контакт са слузницама, темељно их оперите водом. Пеметрексед нема мехуриће. Не постоји специфичан противотров за екстравазацију пеметрекседа. Пријављени су неки случајеви. екстравазација пеметрекседа коју истраживач није сматрао озбиљном Екстравазацијом треба управљати према стандардним процедурама као и са другим средствима без стварања пликова.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
НАПАЈАЊЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
АЛИМТА 100 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Свака бочица садржи 100 мг пеметрекседа (у облику динатријум пеметрекседа).
Помоћне супстанце са познатим ефектима
Свака бочица садржи приближно 11 мг натријума.
АЛИМТА 500 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Свака бочица садржи 500 мг пеметрекседа (у облику динатријум пеметрекседа).
Помоћне супстанце са познатим ефектима
Свака бочица садржи приближно 54 мг натријума.
Након реконституције (видети одељак 6.6), свака бочица садржи 25 мг / мл пеметрекседа.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Прашак за концентрат за раствор за инфузију.
Лиофилизирани прах у боји од бијеле до свијетложуте или жутозелене боје.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Малигни плезорални мезотелиом
АЛИМТА у комбинацији са цисплатином је индикована у лечењу хемотерапије нелечених пацијената са нересектабилним малигним плеуралним мезотелиомом.
Карцином плућа немалих ћелија
АЛИМТА у комбинацији са цисплатином је назначена као прва линија лечења пацијената са локално узнапредовалим или метастатским карциномом малих ћелија, осим претежно плочасте хистологије (видети одељак 5.1).
Алимта је индикована као монотерапија за одржавање локално узнапредовалог или метастатског рака малих ћелија плућа осим претежно плочасте хистологије код пацијената чија болест није напредовала одмах након хемотерапије на бази платине (видети одељак 5.1).
АЛИМТА је индикована као монотерапија за лечење другом линијом пацијената са локално узнапредовалим или метастатским карциномом плућа малих ћелија, осим претежно плочасте хистологије (видети одељак 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
АЛИМТА се сме примењивати само под надзором лекара квалификованог за примену хемотерапије против рака.
НАПАЈАЊЕ у сарадњи са цисплатином
Препоручена доза лека АЛИМТА је 500 мг / м2 површине тела која се примењује интравенском инфузијом током 10 минута првог дана сваког 21-дневног циклуса. Препоручена доза цисплатина је 75 мг / м2 телесне површине која се примењује инфузијом током 2 сата, приближно 30 минута након завршетка инфузије пеметрекседа првог дана сваког 21-дневног циклуса.Пацијенти треба да добију адекватан антиеметички третман. и одговарајућу хидратацију пре и / или након пријема цисплатина (погледајте такође Сажетак карактеристика производа цисплатина за посебне препоруке о дозирању).
НАПАЈАЊЕ у монотерапијиКод пацијената лечених од рака малих ћелија плућа након претходне хемотерапије, препоручена доза лека АЛИМТА је 500 мг / м2 телесне површине, која се примењује интравенском инфузијом током 10 минута првог дана сваког 21-дневног циклуса.
Шема пре узимања лекова
Да би се смањила учесталост и озбиљност кожних реакција, кортикостероид треба применити дан раније, исти дан и дан након примене пеметрекседа. Кортикостероид треба да буде еквивалентан 4 мг дексаметазона који се даје орално два пута дневно (видети одељак 4.4) .
Да би се смањила токсичност, пацијенти лечени пеметрекседом такође треба да примају суплементе витамина (видети одељак 4.4) .Пацијенти треба да узимају оралну фолну киселину или мултивитамински производ који садржи фолну киселину (350-1000 μг) дневно. Треба узети најмање пет доза фолне киселине у седам дана који претходе првој дози пеметрекседа и суплементацију треба наставити током читавог периода терапије и 21 дан након последње дозе пеметрекседа. Пацијенти би такође требало да добију интрамускуларну ињекцију витамина Б12 (1000 мцг) недељу дана пре прве дозе пеметрекседа, а затим свака три циклуса. Накнадне ињекције витамина Б12 могу се дати истог дана када и пеметрексед.
Мониторинг
Пацијенти који примају пеметрексед треба да буду подвргнути прегледу са комплетним тестом крви, укључујући формулу броја белих крвних зрнаца (ВЦЦ) и број тромбоцита, пре сваке примене. Пре примене сваке хемотерапије, потребно је извршити хематолошко -хемијске тестове за процену функције бубрега и јетре. Пре почетка курса хемотерапије, пацијенти треба да имају следеће вредности: Укупан број неутрофила (АНЦ) треба да буде ≥ 1.500 ћелија / мм3, а тромбоцити ≥ 100.000 ћелија / мм3. Клиренс креатинина треба да буде ≥ 45 мЛ / мин.
Укупни билирубин би требао бити ≤ 1,5 пута горња граница нормале. Алкална фосфатаза (АП), аспартат аминотрансфераза (АСТ или СГОТ) и аланин аминотрансфераза (АЛТ или СГПТ) треба да буду ≤ 3 пута горње границе нормале. Алкална фосфатаза, АСТ и АЛТ ≤ 5 пута већа од горње границе нормале су прихватљиве ако је јетра метастатична.
Прилагођавање дозе
Прилагођавање дозе на почетку наредног курса треба да се изврши на основу најнижег хематолошког броја или највећег степена нехематолошке токсичности уоченог током претходног тока терапије. Лечење се може одложити како би се омогућио довољан период опоравка. опорављени, треба их поново третирати у складу са смерницама наведеним у Табелама 1, 2 и 3 које се примењују на АЛИМТА који се користи као појединачни лек или у комбинацији са цисплатином.
а Крварење ≥ Степен 2 према Националном критеријуму за токсичност Националног института за рак (ЦТЦ) (в2.0; НЦИ 1998)
Ако се код пацијената развије нехематолошка токсичност ≥ 3. Степена (искључујући неуротоксичност), примену АЛИМТА-е треба обуставити све док се не врати на мање или једнако на оно што је пацијент имао пре терапије. Лечење треба поново започети у складу са смерницама наведеним у Табели 2.
заједнички критеријуми токсичности Националног института за рак (ЦТЦ в2.0; НЦИ 1998)
б Неуротоксичност искључена
У случају неуротоксичности, препоручено прилагођавање дозе за АЛИМТА и цисплатин описано је у Табели 3. Пацијенти треба да прекину терапију ако се примети неуротоксичност степена 3 или 4.
заједнички критеријуми токсичности Националног института за рак (ЦТЦ в2.0; НЦИ 1998)
Лечење АЛИМТА-ом треба прекинути ако пацијент доживи било какву хематолошку или нехематолошку токсичност степена 3 или 4 након 2 смањења дозе или одмах ако се примети неуротоксичност степена 3 или 4.
Старији грађани
У клиничким испитивањима није било доказа да су пацијенти старији од 65 година у повећаном ризику од нежељених догађаја у поређењу са пацијентима млађим од 65 година. Нису потребна смањења дозе осим оних која се препоручују за све пацијенте.
Педијатријска популација
Нема индикација за специфичну употребу АЛИМТА-е у педијатријској популацији са малигним плеуралним мезотелиомом и недробноћелијским карциномом плућа.
Пацијенти са оштећењем бубрега (Цоцкцрофт и Гаулт стандардна формула или Метода за израчунавање гломеруларне филтрације мерене помоћу Тц99м-ДПТА)
Пеметрексед се примарно излучује непромењен излучивањем путем бубрега. У клиничким студијама, пацијентима са клиренсом креатинина ≥ 45 мЛ / мин није било потребно прилагођавање дозе осим оних препоручених за све пацијенте. Нема довољно података о употреби пеметрекседа код пацијената са клиренсом креатинина испод 45 мл / мин; стога се употреба пеметрекседа не препоручује (видети одељак 4.4).
Пацијенти са оштећењем јетре
Нису утврђене везе између АСТ (СГОТ), АЛТ (СГПТ) или укупног билирубина и фармакокинетике пеметрекседа.Међутим, пацијенти са оштећењем јетре, попут оних са билирубином ≥ 1,5 пута горњом границом нормале и / или са аминотрансферазама ≥ 3,0 пута горњом границом нормале (у одсуству метастаза у јетри), или ≥ 5,0 пута горњом границом нормално (у присуству метастаза у јетри).
Начин примене
За мере предострожности које треба предузети пре руковања или примене лека АЛИМТА, погледајте одељак 6.6.
АЛИМТА треба примењивати интравенозном инфузијом током 10 минута првог дана сваког циклуса од 21 дана. За упутства о реконституцији и разблаживању АЛИМТА -е пре примене, погледајте одељак 6.6.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
Дојење (видети одељак 4.6).
Истовремена употреба вакцине против жуте грознице (видети одељак 4.5).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Пеметрексед може потиснути функцију коштане сржи што доказују неутропенија, тромбоцитопенија и анемија (или панцитопенија) (видети одељак 4.8). Мијелосупресија је обично токсичност која ограничава дозу. Пацијенте треба надзирати ради мијелосупресије током терапије, а пеметрексед се не сме давати пацијентима све док се укупни број неутрофила (АНЦ) не врати на ≥ 1500 ћелија / мм3, а број тромбоцита на ≥ 100.000 ћелија / мм3. Смањење дозе за наредне курсеве заснива се на АНЦ-у на надиру, броју тромбоцита и највећем степену нехематолошке токсичности који је примећен током претходног тока терапије (видети одељак 4.2).
Пријављена је нижа токсичност и смањење нехематолошких и хематолошких токсичности степена 3/4, попут неутропеније, фебрилне неутропеније и инфекције неутропенијом степена 3/4, када је примењен претходни третман фолном киселином и витамином Б12. Стога, све пацијенте који се лече пеметрекседом треба упутити да узимају фолну киселину и витамин Б12 као профилактичку меру за смањење токсичности повезане са третманом (видети одељак 4.2).
Забележене су реакције на кожи код пацијената који нису претходно лечени кортикостероидима. Претходна обрада дексаметазоном (или еквивалентом) може смањити учесталост и тежину кожних реакција (видети одељак 4.2).
Проучаван је недовољан број пацијената са клиренсом креатинина испод 45 мл / мин. Због тога је употреба пеметрекседа код пацијената са клиренсом креатинина
Пацијенти са благим до умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 45 до 79 мл / мин) треба да избегавају узимање нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД) као што су ибупрофен и ацетилсалицилна киселина (> 1,3 г / дан) у претходна 2 дана, на истог дана и у року од 2 дана након примене пеметрекседа (видети одељак 4.5).
Код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега који испуњавају услове за терапију пеметрекседом, НСАИЛ са дугим полувременом елиминације треба прекинути најмање 5 дана пре, истог дана и најмање 2 дана након примене пеметрекседа (видети одељак 4.5).
Озбиљни бубрежни догађаји, укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију, пријављени су само са пеметрекседом или у комбинацији са другим хемотерапеутским лековима. Већина пацијената код којих су се ти догађаји јавили имали су факторе ризика за развој бубрежних догађаја, укључујући дехидрацију, већ постојећу хипертензију или дијабетес.
Ефекат акумулације течности у трећем простору на пеметрексед, као што је плеурални излив или асцитес, није у потпуности дефинисан. Студија друге фазе са пеметрекседом код 31 солидног туморског пацијента са стабилном акумулацијом течности у трећем простору није показала разлику у дозама нормализованих концентрација у плазми или клиренса пеметрекседа у поређењу са пацијентима без сакупљања течности из трећег простора. Сходно томе, пре третмана пеметрекседом треба размислити о дренажи сакупљене течности у трећем простору, иако то можда није потребно.
Опажена је тешка дехидрација након гастроинтестиналне токсичности пеметрекседа примењеног у комбинацији са цисплатином. Због тога би пацијенти требало да добију адекватан антиеметички третман и одговарајућу хидратацију пре и / или после лечења.
Озбиљни кардиоваскуларни догађаји, укључујући инфаркт миокарда и цереброваскуларни догађаји, ретко су пријављивани у клиничким испитивањима са пеметрекседом, обично када су давани у комбинацији са другим цитотоксичним леком. Већина пацијената код којих су ови догађаји забележени имали су већ постојеће кардиоваскуларне факторе ризика (видети одељак 4.8).
Имуносупресија је честа код пацијената са раком, па се не препоручује истовремена употреба живих ослабљених вакцина (видети одељке 4.3 и 4.5).
Пеметрексед може имати штетне ефекте на генетском нивоу. Полно зрелим мушкарцима се саветује да не рађају потомство током лечења и 6 месеци након тога. Препоручују се мере контрацепције или апстиненција.Због могућности да лечење пеметрекседом изазове неповратну неплодност, мушкарцима се саветује да пре почетка лечења питају о томе како се складишти сперматозоид.
Жене у репродуктивном периоду треба да користе ефикасну контрацепцију током лечења пеметрекседом (видети одељак 4.6).
Забележени су случајеви актиничне упале плућа код пацијената који су примали зрачење пре, током или након инфузије пеметрекседа.Овим пацијентима треба посветити посебну пажњу, као и употреби других лекова за осетљивост на радиоактивност.
Забележени су случајеви „опозива зрачења“ код пацијената који су претходних недеља или година лечени радиотерапијом.
Помоћне твари
АЛИМТА 100 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Лек садржи мање од 1 ммол натријума (23 мг) по бочици, односно у суштини „не садржи натријум“.
АЛИМТА 500 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Лек садржи приближно 54 мг натријума по бочици. Ово треба да узму у обзир пацијенти на дијети са контролисаном количином натријума.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Пеметрексед се углавном излучује непромењен путем бубрега тубуларном секрецијом и у мањој мери гломеруларном филтрацијом. Истовремена примена нефротоксичних лекова (нпр. Аминогликозиди, диуретици у петљи, једињења платине, циклоспорин) потенцијално може довести до одложеног клиренса пеметрекседа. Ову комбинацију треба користити с опрезом. Клиренс креатинина треба пажљиво пратити, ако је потребно.
Истовремена примена супстанци које се такође излучују тубуларно (нпр. Пробенецид, пеницилин) потенцијално може довести до одложеног клиренса пеметрекседа. Саветује се опрез при употреби ових лекова у комбинацији са пеметрекседом. Ако је потребно, потребно је пажљиво пратити клиренс креатинина.
Код пацијената са нормалном бубрежном функцијом (клиренс креатинина ≥ 80 мл / мин), високим дозама нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД, као што је ибупрофен у дозама> 1600 мг / дан) и високим дозама ацетилсалицилне киселине (≥ 1,3 г / дан) .дан) може смањити елиминацију пеметрекседа и последично повећати појаву нежељених дејстава пеметрекседа. Због тога се саветује опрез у примени већих доза НСАИЛ или великих доза ацетилсалицилне киселине истовремено са пеметрекседом код пацијената са нормалном бубрежном функцијом (клиренс креатинин ≥ 80 мл / мин).
Код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина 45 до 79 мл / мин), истовремену примену пеметрекседа са НСАИД-овима (нпр. Ибупрофеном) или већим дозама ацетилсалицилне киселине треба избегавати претходна 2 дана, исти дан и у року од 2 дана након примене пеметрекседа (видети одељак 4.4).
У недостатку података о могућој интеракцији са НСАИД-има са дужим полувременом елиминације, попут пироксикама или рофекоксиба, истовремену примену пеметрекседа код пацијената са умереним до тешким оштећењем бубрега треба прекинути најмање 5 дана пре, истог дана и најмање 2 дана након примене пеметрекседа (видети одељак 4.4). Ако је потребна истовремена примена НСАИЛ, пацијенте треба пажљиво пратити због токсичности, посебно мијелосупресије и гастроинтестиналне токсичности.
Пеметрексед пролази кроз ограничен метаболизам у јетри. Резултати студија ин витро са микросомима људске јетре показало је да пеметрексед не би изазвао клинички значајну инхибицију метаболичког клиренса лекова који се метаболишу цитокромима ЦИП3А, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц9 и ЦИП1А2.
Интеракције заједничке свим цитотоксичним лековима
Због повећаног ризика од тромбозе код пацијената са карциномом, употреба антикоагулантне терапије је уобичајена. Ако се одлучи да се пацијент лечи оралним антикоагулансима, велика интраиндивидуална варијабилност коагулације током болести и могућност интеракције између оралних антикоагуланса и хемотерапије против рака захтевају већу учесталост праћења ИНР (Интернатионал Нормализед Ратио).
Истовремена употреба је контраиндикована: Вакцина против жуте грознице: ризик од генерализоване смртоносне болести вакцине (видети одељак 4.3).
Не препоручује се истовремена употреба: Живо ослабљене вакцине (осим вакцине против жуте грознице, за коју је истовремена употреба контраиндикована): ризик од могуће смртоносне системске болести. Ризик је већи код пацијената који су већ имуносупримирани због основне болести. Користите инактивирану вакцину ако постоји (полиомијелитис) (видети одељак 4.4).
04.6 Трудноћа и дојење
Контрацепција код мушкараца и жена
Жене у репродуктивном периоду морају користити ефикасну контрацепцију током лечења пеметрекседом. Пеметрексед може имати генетски штетне ефекте. Полно зрелим мушкарцима се саветује да не рађају потомство током лечења и 6 месеци након тога. Препоручују се мере контрацепције или апстиненција.
Трудноћа
Нема података о употреби пеметрекседа код трудница, али се сматра да пеметрексед, као и други анти-метаболити, узрокује озбиљне урођене абнормалности када се примењује током трудноће. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Пеметрексед се не сме користити током трудноће, осим ако је апсолутно неопходно, након пажљиве процене мајчиних потреба и ризика по фетус (видети одељак 4.4).
Време храњења
Није познато да ли се пеметрексед излучује у мајчино млеко и не могу се искључити нежељене реакције код одојчади. Дојење треба прекинути током терапије пеметрекседом (видети одељак 4.3).
Плодност
Због могућности да лечење пеметрекседом изазове неповратну неплодност, мушкарцима се саветује да пре почетка лечења питају о томе како се складишти сперматозоид.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведене студије о утицају на способност управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Најчешће пријављени нежељени ефекти везани за пеметрексед, када се користе сами или у комбинацији, су супресија функције коштане сржи која доводи до анемије, неутропеније, леукопеније, тромбоцитопеније; и гастроинтестиналне токсичности које се манифестују као анорексија, мучнина, повраћање, дијареја, констипација, фарингитис, мукозитис и стоматитис. Други нежељени ефекти укључују бубрежну токсичност, повећање аминотрансфераза, алопецију, умор, дехидратацију, осип, инфекцију / сепсу и неуропатију. Ретко примећени догађаји укључују Стевенс-Јохнсонов синдром и токсичну епидермалну некролизу.
Збирна табела нежељених реакција
Доња табела приказује учесталост и озбиљност нежељених ефеката који су пријављени код више од 5% од 168 пацијената са мезотелиомом који су рандомизирани за примање цисплатина и пеметрекседа и код 163 пацијената са мезотелиомом који су рандомизирани да примају цисплатин као појединачни лек. У обе групе лечења, ови необрађени пацијенти су примали фолну киселину и витамин Б12 током трајања лечења.
Дефиниција учесталости: врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100,
Унутар сваке класе учесталости, нежељени ефекти се пријављују према опадајућем степену озбиљности.
* Позивајући се на верзију 2 Националног института за рак ЦТЦ за било који степен токсичности осим израза "смањени клиренс креатинина"
** изведено из израза "бубрежни / генитоуринарни - остало".
*** Према Националном институту за рак ЦТЦ (в2.0; НЦИ 1998), промена укуса и
алопецију треба пријавити само као степен 1 или 2.
Пресек од 5% је коришћен за функцију ове табеле за укључивање свих догађаја за које је извештач сматрао да постоји могућа веза са пеметрекседом и цисплатином.
Клинички значајне токсичности ЦТЦ пријављене код ≥ 1% и ≤ 5% пацијената који су насумично распоређени на примање цисплатина и пеметрекседа укључују: бубрежну инсуфицијенцију, инфекцију, пирексију, фебрилну неутропенију, повећање АСТ, АЛТ и ГГТ, кошнице и бол у грудима.
Клинички значајне токсичности ЦТЦ -а пријављене су у процентима
насумично распоређени за пријем цисплатина и пеметрекседа, укључују аритмију и моторну неуропатију.
Доња табела приказује учесталост и озбиљност нежељених ефеката који су пријављени код више од 5% од 265 пацијената који су насумично распоређени да примају пеметрексед као појединачни лек са „додатком фолне киселине и витамина Б12 и код 276 пацијената. који су насумично распоређени да примају доцетаксел као појединачни лек. Сви пацијенти су били дијагностиковани са локално узнапредовалим или метастатским карциномом малих ћелија плућа и претходно су примали хемотерапију.
* У вези са верзијом 2 Националног института за рак ЦТЦ за сваки степен токсичности.
** Према Националном институту за рак ЦТЦ (в2.0; НЦИ 1998), алопецију треба пријавити само као степен 1 или 2.
Пресек од 5% је коришћен за функцију ове табеле за укључивање свих догађаја за које је извештач сматрао да постоји могућа веза са пеметрекседом.
Клинички значајне токсичности ЦТЦ пријављене у ≥ 1% и алергијске реакције / реакције преосетљивости, повишени серумски креатинин, моторна неуропатија, сензорна неуропатија, мултиформни еритем и бол у абдомену.
Клинички значајне токсичности ЦТЦ -а пријављене су у процентима
Клинички релевантне лабораторијске токсичности степена 3 и степена 4 биле су сличне између интегрисаних резултата фазе 2 из три студије са пеметрекседом као једним леком (н = 164) и студије фазе 3 са пеметрекседом као појединачним леком описаним горе, за изузетак неутропеније ( 12,8% наспрам 5,3%, респективно) и "повећање" аланин аминотранферазе (15,2% наспрам 1,9%, респективно).Ове разлике су вероватно настале због разлика у популацији пацијената, јер су студије Фазе 2 укључивале и нелечене и јако лечене пацијенте са раком дојке и већ постојеће метастазе у јетри и / или тестове функције јетре са абнормалним почетним вредностима.
Доња табела приказује учесталост и озбиљност нежељених ефеката за које се сматра да су вероватно повезани са испитиваним леком, а који су пријављени код више од 5% од 839 пацијената са недробноћелијским карциномом плућа, рандомизованих за пријем цисплатина и пеметрекседа, и 830 пацијената са раком. болест малих ћелија плућа, рандомизована за пријем цисплатина и гемцитабина. Сви пацијенти су примили горенаведене терапије као први третман за локално узнапредовали или метастатски рак плућа без малих ћелија, а пацијенти у обе групе лечења примали су суплементе фолне киселине и витамина Б12 током трајања студије.
* П-вредности
** У односу на Национални институт за рак ЦТЦ (в2.0; НЦИ 1998) за сваки степен токсичности.
*** Према Националном институту за рак ЦТЦ (в2.0; НЦИ 1998), поремећај укуса и алопеција треба пријавити само као степен 1 или 2.
У овој табели, гранична вредност од 5% је коришћена за укључивање свих догађаја за које се разматрала могућа веза са пеметрекседом и цисплатином.
Клинички значајна токсичност, пријављена код ≥ 1% и ≤ 5% пацијената који су насумично распоређени на примање цисплатина и пеметрекседа, укључује: повећање АСТ, повећање АЛТ, инфекцију, фебрилну неутропенију, бубрежну инсуфицијенцију, пирексију, дехидрацију, коњунктивитис и смањење креатинина клиренс.
Клинички значајна токсичност, пријављена у процентима бола у грудима, аритмије и моторне неуропатије.
С обзиром на пол, клинички значајне токсичности су се значајно преклапале у целој популацији пацијената лечених пеметрекседом плус цисплатином.
Доња табела приказује учесталост и озбиљност нежељених ефеката за које се сматра да су вероватно повезани са испитиваним леком, а који су пријављени у више од 5% од 800 пацијената рандомизираних на пеметрексед као појединачни лек и 402 пацијента рандомизована на плацебо у студијама пеметрекседа. лек за одржавање (ЈМЕН: Н = 663) од наставка пеметрекседа у одржавању (ПАРАМОУНТ: Н = 539). Свим пацијентима је дијагностикован НСЦЛЦ фазе ИИИБ или ИВ и претходно су примили хемотерапију на бази платине. Пацијенти у обе руке су примали потпуну суплементацију фолне киселине и витамина Б12.
Скраћенице: АЛТ = аланин аминотрансфераза; АСТ = аспартат аминотрансфераза; ЦТЦАЕ = Заједнички терминолошки критеријуми за нежељене догађаје; НЦИ = Национални институт за рак; СГОТ = серумска глутаминска оксалооцтена аминотрансфераза; СГПТ = пирувична глутаминска серумска аминотрансфераза.
* Дефиниција учесталости: Врло често - ≥ 10%; Уобичајено -> 5% е
** Позивајући се на НЦИ ЦТЦАЕ критеријуме (верзија 3.0; НЦИ 2003) за сваки степен токсичности. Пријављене фреквенције су у складу са верзијом 3.0 ЦТЦАЕ.
*** Табела интегрисаних нежељених реакција комбинује резултате студија одржавања пеметрекседа према протоколу ЈМЕН (Н = 663) и пеметрекседа у континуираном одржавању према протоколу ПАРАМОУНТ (Н = 539).
**** Комбиновани појам укључује повећан креатинин у серуму / крви, смањену гломеруларну филтрацију, бубрежну и бубрежну / генитоуринарну инсуфицијенцију - остало.
Клинички значајна ЦТЦ токсичност било које врсте која је пријављена код ≥ 1% и сузење, вртоглавица и моторна неуропатија.
Клинички значајна ЦТЦ токсичност која је пријављена код стопе алергије / преосетљивости, мултиформног еритема, суправентрикуларне аритмије и плућне емболије.
Процењена је безбедност за пацијенте који су рандомизирани да примају пеметрексед (Н = 800). За пацијенте који су примили ≤ 6 циклуса одржавања пеметрекседа (Н = 519), процењена је инциденција нежељених реакција, и упоређена је са пацијентима који су примили> 6 циклуса пеметрекседа (Н = 281). Повећање нежељених реакција (сви степени токсичности ) Значајно повећање инциденце неутропеније степена 3/4 вероватно повезано са испитиваним леком примећено је при дужем излагању пеметрекседу (≤6 циклуса: 3,3 %,> 6 циклуса: 6,4 %: п = 0,046) Нису примећене статистички значајне разлике у било којој другој појединачној нуспојави степена 3/4/5 са дужом изложеношћу.
Озбиљни кардиоваскуларни и цереброваскуларни догађаји, укључујући инфаркт миокарда, ангину пекторис, цереброваскуларну несрећу и пролазни исхемијски напад, ретко су пријављивани током клиничких испитивања са пеметрекседом, обично када су давани у комбинацији са другим цитотоксичним леком. Већина пацијената код којих су ови догађаји забележени већ су имали кардиоваскуларне факторе ризика.
Ретки случајеви хепатитиса, потенцијално озбиљни, пријављени су у клиничким испитивањима са пеметрекседом.
Панцитопенија је ретко пријављивана у клиничким испитивањима са пеметрекседом.
У клиничким испитивањима ретко су пријављивани случајеви колитиса (повезани са понекад фаталним цревним и ректалним крварењем, перфорацијом црева, цревном некрозом и тифлитисом) код пацијената лечених пеметрекседом.
У клиничким испитивањима, случајеви интерстицијске пнеумоније повезане са респираторном инсуфицијенцијом, понекад фатални, ретко су пријављивани код пацијената лечених пеметрекседом.
Мање чести случајеви едема забележени су код пацијената лечених пеметрекседом.
Радијациони езофагитис / езофагитис је ретко пријављиван у клиничким студијама са пеметрекседом.
Сепса, понекад са фаталним исходом, често је пријављивана у клиничким студијама са пеметрекседом.
Током постмаркетиншког надзора, пријављене су следеће нежељене реакције код пацијената лечених пеметрекседом:
Забележени су ретки случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције само са пеметрекседом или у комбинацији са другим хемотерапеутским лековима (видети одељак 4.4).
Мање чести случајеви актиничне упале плућа пријављени су код пацијената који су били на зрачењу пре, током или након инфузије пеметрекседа (видети одељак 4.4).
Ретки случајеви „опозива зрачења“ забележени су код пацијената који су лечени радиотерапијом претходних недеља или година (видети одељак 4.4).
Пријављени су ретки случајеви периферне исхемије, која понекад доводи до некрозе екстремитета.
Било је ретких извештаја о булозним стањима, укључујући Стевенс-Јохнсонов синдром и токсичну епидермалну некролизу, који су у неким случајевима били фатални.
Ретко је пријављивана имунолошки посредована хемолитичка анемија код пацијената лечених пеметрекседом.
Пријављени су ретки случајеви анафилактичког шока.
Са непознатом учесталошћу, еритематозни едеми су пријављени углавном у доњим удовима.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. У Прилогу В.
04.9 Предозирање
Пријављени симптоми предозирања укључују неутропенију, анемију, тромбоцитопенију, мукозитис, сензорну полинеуропатију и кожне реакције. Очекиване компликације предозирања укључују потискивање функције коштане сржи, што доказују неутропенија, тромбоцитопенија и анемија. Осим тога, може се уочити инфекција са или без температуре, дијареја и / или мукозитис. У случају сумње на предозирање, пацијенте треба прегледати на крвне слике и према потреби треба да добију супортивну терапију. Употребу калцијум фолината / фолне киселине треба размотрити у лечењу предозирања пеметрекседом.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: аналози фолне киселине.
АТЦ ознака: Л01БА04.
АЛИМТА (пеметрексед) је вишециљно антитуморско средство против фолата које делује тако што омета основне метаболичке процесе зависне од фолата неопходне за репликацију ћелија.
образовање ин витро су показали да пеметрексед делује као вишециљно средство против фолне киселине инхибирајући тимидилат синтазу (ТС), дихидрофолат редуктазу (ДХФР) и глицинамид-рибонуклеотид-формил трансферазу (ГАРФТ) који су кључни ензими за биосинтезу зависни од фолата де ново тимидинских и пуринских нуклеотида. Пеметрексед се транспортује у ћелије и редукованим носачем фолата и мембранским транспортним системима који везују фолате. Након уласка у ћелију, пеметрексед се брзо и ефикасно претвара у полиглутаматне облике преко ћелије. "Ензим фоли-полиглутамат синтетаза. Полиглутаматни облици се задржавају у ћелијама и још су моћнији инхибитори ТС и ГАРФТ.Полиглутамација је процес који зависи од времена и концентрације који се јавља у туморским ћелијама и у мањој мери у нормалним ткивима.
Метаболити полиглутамата имају дужи "унутарћелијски полуживот који одређује" продужено дејство лека у малигним ћелијама.
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са АЛИМТА -ом у свим подскупинама педијатријске популације у одобреним индикацијама (видети одељак 4.2).
Клиничка ефикасност
Мезотелиом
ЕМПХАЦИС, слепа, мултицентрична, рандомизована студија фазе 3 АЛИМТА плус цисплатин наспрам цисплатина код пацијената који нису били лечени са малигним плеуралним мезотелиомом, показала је да су пацијенти лечени АЛИМТА-ом и цисплатином имали клинички значајну корист од просечног преживљавања од 2,8 месеци у односу на пацијенте који су примили сам цисплатин.
Током студије, ниске дозе фолне киселине и витамина Б12 додаване су у терапију пацијената ради смањења токсичности. Примарна анализа ове студије спроведена је на популацији свих пацијената који су насумично распоређени у групу која је примала испитивани лек (рандомизирани и лечени). Анализа подгрупе је спроведена на пацијентима који су током студије примали суплементе фолне киселине и витамина Б12 период терапије (допуњен током трајања лечења). Резултати ових анализа ефикасности сажети су у следећој табели:
Скраћеница: ЦИ = интервал поверења
* п-вредност се односи на поређење између два крака.
** У групи АЛИМТА / цисплатин, насумично и третирано (Н = 225) и интегрисано током трајања лечења (Н = 167)
Статистички значајно побољшање клинички специфичних симптома (бол и диспнеја) повезаних са малигним плеуралним мезотелиомом показано је у краку АЛИМТА / цисплатин (212 пацијената) у односу на само руку цисплатина (218 пацијената) помоћу скале симптома рака плућа. Осим тога, уочене су статистички значајне разлике у тестовима функције плућа. Разлика између група за лечење направљена је проценом побољшања плућне функције у групи АЛИМТА / цисплатин и погоршањем функције плућа током времена у контролној групи.
Постоје ограничени клинички подаци о пацијентима са малигним плеуралним мезотелиомом који се лече само АЛИМТА -ом. АЛИМТА у дози од 500 мг / м2 проучаван је као појединачни лек код 64 необрађена пацијента са малигним плеуралним мезотелиомом. Укупна стопа одговора била је 14,1%.
НСЦЛЦ, третман друге линије
Отворена, мултицентрична, рандомизирана, фаза 3, студија АЛИМТА у односу на доцетаксел код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским НСЦЛЦ-ом након претходне хемотерапије показала је просечно време преживљавања од 8,3 месеца за пацијенте лечене АЛИМТА-ом (намера за лечење пацијената н = 283) и 7,9 месеци за пацијенте лечене доцетакселом (ИТТ н = 288). Претходна хемотерапија није укључивала АЛИМТА. "Анализа утицаја хистологије карцинома плућа без малих ћелија на ефекат лечења на целокупно преживљавање била је у корист АЛИМТА над доцетакселом за претежно несквамозну хистологију (н = 399, 9,3 наспрам 8)., 0 месеци, коригован ХР = 0,78; 95% ЦИ = 0,61 - 1,00, п = 0,047) и био је у корист доцетаксела за сквамозну хистологију (н = 172, 6,2 наспрам 7,4 месеца, коригован ХР = 1,56; 95% ЦИ = 1,08 - 2,26, п = 0,018). Што се тиче безбедносног профила АЛИМТА, нису примећене клинички значајне разлике између хистолошких подгрупа.
Ограничени клинички подаци из једног, рандомизованог, фазе 3 контролисаног испитивања указују на то да су подаци о ефикасности (укупно преживљавање, преживљавање без прогресије) пеметрекседа слични код пацијената који су претходно били лечени доцетакселом (н = 41) и пацијената који раније нису били лечени доцетаксел (н = 540).
Ефикасност АЛИМТА у односу на доцетаксел у НСЦЛЦ ИТТ популацији
Кратице: ЦИ = интервал поверења; ХР = однос опасности; ИТТ = намера лечења; н = величина укупног становништва.
НСЦЛЦ, третман прве линије
Отворена, мултицентрична, рандомизирана студија фазе 3 АЛИМТА плус цисплатин у односу на гемцитабин плус цисплатин код пацијената који нису били претходно лечени са локално узнапредовалим или метастатским карциномом малих ћелија плућа (стадијум ИИИб или ИВ) показала је да је АЛИМТА плус цисплатин (популација са интенцијом) То -Треат [ИТТ] н = 862) достигао је примарну крајњу тачку и показао сличну клиничку ефикасност као гемцитабин плус цисплатин (ИТТ н = 863) у укупном преживљавању (кориговани однос ризика 0,94; 95% ЦИ 0,84 - 1,05) Сви пацијенти укључени у ово Студија је имала статус перформанси 0 или 1 на ЕЦОГ скали.
Примарна анализа ефикасности заснована је на популацији ИТТ. Анализе осетљивости главних циљева ефикасности такође су оцењене на популацији квалификованој протоколом (ПК). Анализе ефикасности које користе популацију ПК су у складу са анализама на популацији ИТТ и подржавају -инфериорност АЦ у односу на ГЦ.
Преживљавање без прогресије (ПФС) и објективна стопа одговора били су слични у две групе лечења: средња вредност ПФС -а била је 4,8 месеци за АЛИМТА плус цисплатин у односу на 5,1 месец за гемцитабин плус цисплатин (однос ризика исправљен 1,04; 95% ИЗ 0,94 - 1,15), и објективна стопа одговора била је 30,6% (95% ЦИ 27,3 - 33,9) за АЛИМТА плус цисплатин у поређењу са 28,2% (95% ЦИ 25,0 - 31,4) за гемцитабин плус цисплатин. Подаци ПФС -а су делимично потврђени независним прегледом (400 / 1.725 пацијената је насумично одабрано за преглед).
Код рака малих ћелија плућа, анализа утицаја хистологије на укупно преживљавање показала је клинички значајне разлике према хистолошком типу, види табелу испод.
Ефикасност АЛИМТА + цисплатина вс. гемцитабин + цисплатин као третман за
прва линија карцинома плућа без малих ћелија
ИТТ популација и хистолошке подгрупе
Кратице: ЦИ = интервал поверења; ИТТ = намера лечења; Н = величина глобалне популације.
а Статистички значајно за неинфериорност, са пуним интервалом поузданости за ХР знатно испод маргине неинфериорности од 1.17645 (п
У хистолошким подгрупама нису примећене клинички значајне разлике у безбедносном профилу АЛИМТА плус цисплатин.
Пацијентима леченим АЛИМТА -ом и цисплатином било је потребно мање трансфузија (16,4% наспрам 28,9%, п црвених крвних зрнаца (16,1% наспрам 27,3%, п еритропоетин / дарбепоетин (10,4% наспрам 18, 1%, деривати п гвожђа) (4,3% наспрам 7,0%, п = 0,021).
НСЦЛЦ, третман одржавања
ЈМЕН
Плацебо контролисана, двоструко слепа, рандомизована, мултицентрична студија фазе 3 (ЈМЕН) упоређивала је ефикасност и безбедност АЛИМТА одржавања у комбинацији са најбољом супортивном негом (БСЦ) (н = 441) са „Ефикасношћу и безбедношћу плацеба повезаног са БСЦ“ лечење (н = 222) код пацијената са локално узнапредовалим (Стадијум ИИИБ) или метастатским (Стадијум ИВ) недробноћелијским карциномом плућа (НСЦЛЦ) који нису напредовали након 4 курса терапијске линије која садржи цисплатин или карбоплатин у комбинацији са гемцитабином, паклитакселом , или Доцетаксел. АЛИМТА није садржана у првој линији двоструке терапије лековима. Сви пацијенти обухваћени овом студијом имали су статус перформанси 0 или 1 на ЕЦОГ скали. Пацијенти су примали терапију одржавања до прогресије болести. Ефикасност и безбедност су мерени временом до рандомизације након завршетка прве линије (индукционе) терапије. Пацијенти су примали медијану од 5 курсева одржавања АЛИМТА и 3,5 курса плацеба. Укупно 213 пацијената (48,3%) је завршило ≥ 6 циклуса а укупно 103 пацијената (23,4%) је завршило ≥ 10 курсева АЛИМТА -е.
Студија је достигла своју примарну циљну тачку и показала је повећање ПФС -а у групи која је примала АЛИМТА у поређењу са групом која је примала плацебо (н = 581, независно прегледана популација; средња вредност 4,0 и 2,0 месеца, респективно) (однос ризика = 0, 60, 95% ЦИ: 0,49-0,73, п радиолошки прегледи пацијената потврдили су налазе истраживача у вези са проценом ПФС-а. Медијан укупног преживљавања (ОС) целе популације (н = 663) износио је 13,4 месеца за групу АЛИМТА и 10,6 месеци за плацебо групу, однос ризика = 0,79 (95% ЦИ: 0,65 до 0,95; п = 0,01192).
Разлика у ефикасности према хистологији НСЦЛЦ примећена је у студији ЈМЕН, у складу са другим студијама са АЛИМТА -ом. За пацијенте са НСЦЛЦ осим претежно хистологије плочастих ћелија (н = 430, независно прегледана популација), средња вредност ПФС-а била је 4,4 месеца за групу АЛИМТА и 1,8 месеци за групу са плацебом, однос ризика = 0,47, 95% ЦИ: 0,37-0,60, п = 0,00001. Медијан ОС за пацијенте са НСЦЛЦ осим претежно хистологије плочастих ћелија (н = 481) био је 15, 5 месеци за групу АЛИМТА и 10,3 месеца за плацебо (однос ризика = 0,70, 95% ЦИ: 0,56- 0,88, п = 0,002). Такође, додајући фазу индукције, средњи ОС код пацијената са НСЦЛЦ, са изузетком хистологије претежно плочастих ћелија, био је 18,6 месеци за групу АЛИМТА и 13,6 месеци за групу са плацебом (однос ризика = 0,71, 95% ЦИ: 0,56-0,88, п = 0,002).
Резултати ПФС -а и ОС -а код пацијената са плочастом хистологијом нису указали на предност АЛИМТА -е у односу на плацебо.
Нису уочене клинички значајне разлике за безбедносни профил АЛИМТА унутар хистолошких подгрупа.
ПАРАМОУНТ
Фаза 3, мултицентрична, рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија (ПАРАМОУНТ), упоређивала је ефикасност и безбедност одржавања третманом са АЛИМТА плус БСЦ (н = 359) са онима који су примали плацебо плус БСЦ (н = 180) код пацијената са локално узнапредовалим (Стадијум ИИИБ) или метастатским (Стадијум ИВ) НСЦЛЦ са изузетком претежно плочасте хистологије која није напредовала након 4 курса терапије прве линије са АЛИМТА-ом у комбинацији са цисплатином. Од 939 индукционих пацијената лечених АЛИМТА плус цисплатином, 539 пацијената је рандомизовано на терапију одржавања пеметрекседом или плацебом. Од рандомизираних пацијената, 44,9% је постигло потпуни / парцијални одговор и 51,9% стабилност болести након индукције са АЛИМТА плус цисплатин. Сви пацијенти рандомизовани на терапију одржавања морали су имати статус перформанси 0 или 1 на ЕЦОГ скали. Средње време од почетка примене АЛИМТА плус индукционе терапије цисплатином до почетка одржавања било је 2,96 месеци и у групама са пеметрекседом и у плацебу. Рандомизирани пацијенти су примали терапију одржавања до прогресије болести. Ефикасност и безбедност су мерени од времена рандомизације након завршетка прве линије (индукционе) терапије. Пацијенти су примали медијану од 4 курса АЛИМТА одржавања и 4 курса плацеба. Укупно 169 пацијената (47,1%) је завршило ≥ 6 курсева АЛИМТА третмана одржавања, што представља најмање 10 укупних курсева АЛИМТА.
Студија је достигла своју примарну крајњу тачку и показала статистички значајно повећање ПФС -а у групи која је примала АЛИМТА у поређењу са групом која је примала плацебо (н = 472, независно прегледана популација; медијана 3,9 и 2,6 месеци, респективно) (однос ризика = 0,64, 95% ЦИ = 0,51-0,81, п = 0,0002). Независни преглед радиолошких прегледа пацијената потврдио је налазе истраживача у вези са проценом ПФС -а. За рандомизоване пацијенте, мерено од почетка примене АЛИМТА плус прве линије цисплатина (индукција), средња вредност ПФС-а откривена од стране истраживача била је 6,9 месеци за групу АЛИМТА и 5,6 месеци за плацебо (однос ризика = 0,59 95% ЦИ = 0,47 -0.74).
Након индукције са АЛИМТА плус цисплатином (4 циклуса), лечење АЛИМТА-ом показало је статистички значајно повећање укупног преживљавања (ОС) у поређењу са третманом са плацебом (средња вредност 13,9 месеци наспрам 11,0 месеци, однос опасности = 0,78,95 % ЦИ = 0,64-0,96 , п = 0.0195). У време коначне анализе преживљавања, 28,7% пацијената у групи АЛИМТА било је живо или изгубљено ради праћења у поређењу са 21,7% у групи која је примала плацебо. Релативни ефекат лечења АЛИМТА био је доследан код свих пацијената. болести, одговор на индукционо лечење, перформансе према ЕЦОГ скали, статус пушења, пол, хистологија и старост) и слично ономе што је примећено у укупном преживљавању (ОС) и анализи преживљавања без прогресије (ПФС). Стопе преживљавања током 1 и 2 године за пацијенте лечене АЛИМТА-ом биле су 58%, односно 32%, у поређењу са 45% и 21% за пацијенте лечене плацебом. Од почетка терапије прве линије са АЛИМТА плус цисплатином (индукција), медијан укупног преживљавања (ОС) износио је 16,9 месеци за пацијенте у групи АЛИМТА и 14 месеци за пацијенте у групи која је примала плацебо (однос ризика = 0, 78, 95 % ЦИ = 0,64-0,96) Проценат пацијената који су примили терапију након студије био је 64,3% пацијената у групи АЛИМТА и 71,7% у групи која је примала плацебо.
Утврђено је да су безбедносни профили АЛИМТА одржавања у две студије ЈМЕН и ПАРАМОУНТ слични.
05.2 Фармакокинетичка својства
Фармакокинетичка својства пеметрекседа као појединачног лека процењена су код 426 пацијената оболелих од рака, са разноврсним солидним туморима, у дозама између 0,2 и 838 мг / м2, датим инфузијом у периоду од 10 минута. Пеметрексед има устаљени волумен дистрибуције од 9 Л / м2. образовање ин витро указују на то да је пеметрексед приближно 81% везан за протеине плазме. На везивање не утичу нарочито различити степени бубрежне инсуфицијенције. Пеметрексед се подвргава ограниченом метаболизму у јетри. Пеметрексед се углавном елиминише урином, са 70% - 90% примењене дозе која се излучује непромењен у урину у прва 24 сата након примене ин витро указују на то да се пеметрексед активно елиминише транспортором органских аниона ОАТ3. Укупан системски клиренс пеметрекседа је 91,8 мл / мин, а полувреме елиминације из плазме је 3,5 сата код пацијената са нормалном бубрежном функцијом (клиренс креатинина 90 мл / мин). Варијабилност клиренса међу пацијентима је скромна и износи 19,3%. системска изложеност (АУЦ) и максимална концентрација пеметрекседа у плазми повећавају се пропорционално дози. Фармакокинетика пеметрекседа је константна током вишеструких курсева лечења.
Истовремена примена са цисплатином не утиче на фармакокинетичка својства пеметрекседа. Интеграција оралне фолне киселине и интрамускуларног витамина Б12 не утиче на фармакокинетику пеметрекседа.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Давање пеметрекседа трудним мишевима резултирало је смањењем феталне активности, смањењем тежине фетуса, непотпуним окоштавањем неких скелетних структура и пуцањем непца.
Примјена пеметрекседа на мужјаке мишева резултирала је смањењем репродуктивне способности коју карактерише смањење степена плодности и атрофија тестиса. Студија спроведена на псима бигл, која је давала интравенске болусе пеметрекседа током 9 месеци, открила је промене у тестисима (дегенерација / некроза епитела семена). То сугерише да пеметрексед може утицати на плодност мужјака. Ефекат на плодност женки није проучаван.
Пеметрексед није био мутаген ни у тесту аберације хромозома ћелија јајника хрчка нити у тесту Ејмса. У тесту се показало да је пеметрексед кластоген ин виво на микронуклеусу у мишу.
Нису спроведена испитивања за процену канцерогеног потенцијала пеметрекседа.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Манитол.
Хлороводонична киселина.
Натријум хидроксид.
06.2 Некомпатибилност
Пеметрексед је физички некомпатибилан са растварачима који садрже калцијум, укључујући Рингерове лактације за ињекције и Рингерове за ињекције. У недостатку других студија компатибилности, овај лек се не сме мешати са другим лековима.
06.3 Период важења
Затворена бочица
3 године.
Реконституисани и инфузиони раствори
Када се припремају према упутству, реконституисани и инфузиони раствори АЛИМТА не садрже антимикробне конзервансе. Хемијска и физичка стабилност реконституисаних и инфузионих раствора пеметрекседа у употреби показана су 24 сата на температури у фрижидеру. Са микробиолошког становишта, производ треба одмах употребити. Складиштење производа у употреби и услови пре употребе одговорност су корисника и не би требало да пређе 24 сата на температури између 2 ° Ц и 8 ° Ц.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Затворена бочица
Нема посебних мера предострожности при складиштењу.
За услове складиштења након реконституције лека, видети одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
АЛИМТА 100 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Стаклена бочица типа И са гуменим чепом која садржи 100 мг пеметрекседа.
Паковање од 1 бочице.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
АЛИМТА 500 мг прашак за концентрат за раствор за инфузију
Стаклена бочица типа И са гуменим чепом која садржи 500 мг пеметрекседа.
Паковање од 1 бочице.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
1. Користите асептичне технике за реконституисање и даље разређивање пеметрекседа за интравенозну инфузију.
2. Израчунајте дозу и број потребних бочица АЛИМТА. Свака бочица садржи вишак пеметрекседа како би се олакшало дозирање количине наведене на етикети.
3. АЛИМТА 100 мг
Реконституисати бочице од 100 мг са 4,2 мл раствора натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције, без конзерванса, да би се добио раствор који садржи 25 мг / мл пеметрекседа.
АЛИМТА 500 мг
Реконституисати бочице од 500 мг са 20 мл раствора натријум хлорида 9 мг / мл (0,9%) за ињекције, без конзерванса, да се добије раствор који садржи 25 мг / мл пеметрекседа.
Лагано протресите сваку бочицу док се прашак потпуно не раствори. Тако добијени раствор је бистар и варира од безбојне до жуте или жуто-зелене без негативног утицаја на квалитет производа. ПХ реконституисаног раствора је између 6,6 и 7,8. Потребно је даље разблаживање.
4. Одговарајућу запремину реконституисаног раствора пеметрекседа треба даље разблажити до 100 мл са 9 мг / мл (0,9%) раствора натријум хлорида за ињекције, без конзерванса и применити интравенозном инфузијом током 10 минута.
5. Раствори за инфузију пеметрекседа припремљени на горе описани начин компатибилни су са инфузијским врећицама обложеним поливинилхлоридом и полиолефином и сетовима за администрацију.
6. Пре примене, парентералне лекове треба визуелно проверити на присуство честица и промену боје. Немојте давати ако се примете честице.
7. Раствори пеметрекседа су само за једнократну употребу. Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
Мере предострожности за припрему и примену
Као и код других потенцијално токсичних лекова против рака, треба бити опрезан при руковању и припремању раствора за инфузију пеметрекседа. Препоручује се употреба рукавица. Ако раствор пеметрекседа дође у контакт са кожом, одмах и темељно оперите сапуном и водом. Ако раствори пеметрекседа дођу у контакт са слузокожом, темељно исперите водом. Пеметрексед не ствара жуљеве. Не постоји специфичан противотров за екстравазацију пеметрекседа. Пријављено је неколико случајева екстравазације пеметрекседа које истраживач није сматрао озбиљним. Екстравазацијом треба управљати према стандардним процедурама као и са другим средствима без стварања пликова.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Ели Лилли Недерланд Б.В.
Папендорпсевег 83, 3528 БЈ Утрецхт
Низоземска
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/04/290/001
036587018
ЕУ/1/04/290/002
036587020
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 20. септембар 2004
Датум последњег обнављања: 20. септембар 2009
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Д.ЦЦЕ фебруар 2017
