Имунотерапија за Алцхајмерову болест

. Имунотерапија се показала као потенцијално обећавајућа стратегија лечења, заснована на хуманој неуропатологији и претклиничким студијама.

Имунотерапија: терапијски циљеви

Упркос истраживачким напорима, тачни механизми који доводе до Алцхајмерове болести (АД) остају углавном непознати: ово представља ограничење за идентификацију могућих терапијских циљева за ефикасну имунизацију у спречавању или модификовању болести.

Напредовање болести није добро познато, али се сматра да је барем делимично и за неке облике АД повезано са измењеним метаболизмом β-амилоидних и тау протеина који се манифестује као накупљање β-амилоидних плакова и неурофибриларни сплет тау (НФТ) у мозгу.

Током последње деценије, фармацеутске компаније су уложиле много напора у циљу елиминисања фрагмената β-амилоидног пептида (Аβ) из мозга пацијената са Алцхајмеровом болешћу применом:

Ап антигени (активна вакцинација): пацијенти добијају ињекције истог антигена;
Анти-Аβ антитела (пасивна вакцинација): моноклонска антитела (мАб) се користе против различитих делова β-амилоидних пептида (растворљиви, депоновани, олигомерни).

је могао да доведе до смањења акумулације β-амилоида у трансгених мишева, који су развили вишак прекурсора протеина АПП (амилоидни прекурсорски протеин).

Такође на животињским моделима, показало се да су и примена вакцина и пасивна имунотерапија (израз који се користи када се специфичне активиране ефекторске имунолошке ћелије директно инфузирају пацијенту, а не индукују или прошире у организму), довеле до побољшања когнитивних перформанси повезаних са повећањем клиренса амилоидних наслага.

Белешка. У фармакологији клиренс означава виртуелну запремину плазме која се пречишћава од одређене супстанце "к" у јединици времена.

Студије добијене снимањем мозга (нарочито позитронском емисионом томографијом, ПЕТ) показале су да је међу учесницима клиничких испитивања пасивне имунотерапије анти-Аβ антителима дошло до смањења амилоидних лиганда након 18 месеци. То је указивало на могућност смањења количина наталоженог или растворљивог β-амилоида у мозгу пацијената са Алцхајмеровом болешћу.

До данас, циљ је тежња идентификовању варијанте антитела која је у стању да елиминише акумулације амилоида које карактеришу Алзхеимерову болест, али са мало нуспојава.

Имунотерапија за Алцхајмерову болест

Схуттерстоцк

Што се тиче терапијског аспекта, разликују се:

Активна имунотерапија: укључује стимулацију имунолошког система како би се добио директан одговор антитела на протеин Аβ. Другим речима, то је вакцина за Алцхајмерову болест.
Пасивна имунотерапија: као што је горе поменуто, састоји се у увођењу већ успостављених анти-амилоидних антитела, чија је сврха спречавање стварања Аβ плакова или повећање њихове елиминације.

како старимо. Штавише, примећено је да овај губитак памћења није повезан са депозитима амилоидних протеина.

Из ових разлога, развој стратегије за нову вакцину против Алцхајмерове болести представља огромно подручје које се непрестано развија у области истраживања. Међутим, приступ који се примењује у већини случајева и даље има за циљ „активирање Б ћелија ( активном имунизацијом), а затим и производња специфичних антитела (применом пасивне имунизације).

С обзиром на позитиван одговор тестирања на животињама, започело је и тестирање вакцина код пацијената са Алцхајмеровом болешћу. Вакцина, позната као АН1792, коришћена је у узорку пацијената са благом до умереном деменцијом лечених једном или више доза. Прво запажање био је налаз променљивог одговора антитела, у којем неки од ових пацијената нису показали значајне резултате у односу на антиген.Из тог разлога, помоћно средство, КС-21, додато је на пола клиничког испитивања како би се повећао одговор на вакцину. У првој фази клиничког развоја, значајан део пацијената је произвео антитела на вакцину. "Ап, иако са различитим титра и није дошло до нежељених догађаја.

Нажалост, након успеха ове студије 2001. године током ИИ фазе, након развоја асептичне менингоенцефалопатије (инфламаторне реакције централног нервног система на вакцину) у групи пацијената (6%), клиничко испитивање је обустављено..

Упркос раном окончању испитивања за случајеве енцефалитиса током клиничког испитивања фазе ИИ, истраживачи су наставили да прате пацијенте укључене у студију, мерећи њихов одговор антитела са обећавајућим резултатима.

Праћење имунизираних пацијената тестовима за процену когнитивне функције показало је да су у години након развоја одговора антитела на вакцину, пацијенти показали мањи когнитивни пад од пацијената код којих није била присутна утврђена количина антитела., Неки од ових пацијената , након почетног третмана који је затим обустављен, показао је одређену стабилност у наредним годинама, што указује на то да би се имунотерапеутски приступ и даље могао показати корисним, упркос истакнутим могућим нежељеним реакцијама. Коначно, резултати обдукционих биопсија показали су да постоји знак смањења таложења Ап код неких пацијената, као и значајно смањење таложења плака у неколико кортикалних региона.

активна вакцинација (одговорна за штетне ефекте вакцине), уз одржавање важних биолошких активности повезаних са ефикасношћу на амилоидним наслагама.
Због ниског одговора на вакцину примећеног у различитим предузетим клиничким испитивањима и појаве различитих нежељених ефеката зависних од Т ћелија, многи научници су почели да процењују третмане пасивне имунотерапије анти-амилоидним моноклонским антителима.
Прве студије спроведене на животињским моделима за Алцхајмерову болест показале су да се након интракранијалне примене анти-амилоидних антитела могу уочити промене у акумулацијама амилоида и активирању микроглије (ћелије које заједно са неуронима чине нервни систем), у примећено је, на пример, да је за недељу дана, где је спроведена примена антитела, дошло до региона мозга који су „очишћени“ од накупина амилоида и слободних антитела.
Накнадно је потврђена ефикасност пасивне имунотерапије код животиња са амилоидним наслагама, код којих је спроведена системска примена антитела. Овим животињама је системски давана "старост од 18-22 месеца, што одговара" доби од 65-75 година код људи. Примећено је смањење компактних плакова за 90% у поређењу са контролним животињама. Којима су дата контролна антитела уместо тога.
Међутим, први извештај о овом експерименту открио је да пасивна имунотерапија може изазвати микро-крварења код животиња са амилоидним наслагама у старијој животној доби.
Да би се избегао штетан ефекат микро-крварења, антитела су модификована одговарајућим техникама ензимске дегликозилације.

Очигледно, проблеми повезани са активном имунизацијом навели су неколико фармацеутских компанија да оријентишу своје клиничке студије користећи моноклонска антитела против β-амилоидног протеина. Ова антитела укључују бапинеузимаб (ААБ-001), тестирана у две важне клиничке студије на пацијентима. умерена Алцхајмерова болест.

Бапинеузимаб је рекомбинантно Аβ моноклонско антитело усмерено против Н краја Аβ (ААБ-001), које се примењује интравенозно. Антитело ААБ-001 је хуманизована верзија мишјег моноклоналног антитела м3Д6 усмереног против првих 8 аминокиселина на Н крају Ап, за које је показано да смањују амилоидне плакове у мишјим моделима АД.

Тренутно је друга генерација активних вакцина показала добар безбедносни профил и назнаке могућег клиренса Аβ пептида у мозгу пацијената са АД, али ове резултате је потребно истражити.Активне Аβ имунотерапије су у клиничким испитивањима. ЦАД106, АЦЦ- 001 и Аффитопе АД02) и пасивне анти-Аβ имунотерапије (гантенерумаб и кренезумаб).

Коришћени извори

Основни радови Алзхеимерова болест и друге деменције, др Б. Дутхеи; С. Танна (20. фебруара 2013. Ажурирање БП 6.11 6.11 за 2004. годину, Приоритетни лекови за Европу и свет „Приступ иновација у јавном здрављу“)