Активни састојци: Тенофовирдизопроксил
Виреад 33 мг / г грануле
Улошци за паковање Виреад доступни су за величине паковања:- Виреад 123 мг филмом обложене таблете
- Виреад 163 мг филмом обложене таблете
- Виреад 204 мг филмом обложене таблете
- Виреад 245 мг филмом обложене таблете
- Виреад 33 мг / г грануле
Индикације Зашто се користи Виреад? За шта је то?
Виреад садржи активну супстанцу тенофовирдизопроксил. Ова активна супстанца је антиретровирусни или антивирусни лек који се користи за лечење ХИВ инфекције. Тенофовир је нуклеотидни инхибитор обрнуте транскриптазе, опћенито познат као НРТИ, и дјелује тако што омета нормалну активност ензима (реверзна транскриптаза) која је неопходна за Виреад за лечење ХИВ инфекције увек треба користити у комбинацији са другим лековима.
Виреад 33 мг / г грануле је лек за ХИВ инфекцију (вирус хумане имунодефицијенције). Означено је за:
- одрасли
- деца и адолесценти узраста од 2 до мање од 18 година који су већ лечени другим лековима против ХИВ -а који више нису у потпуности ефикасни због развоја резистенције или који су изазвали нежељене ефекте
Виреад 33 мг / г грануле је такође лек за хронични хепатитис Б, инфекцију ХБВ (вирус хепатитиса Б.) Индициран је за:
- одрасли
- адолесценти старости од 12 до мање од 18 година
Не смете имати ХИВ инфекцију да бисте се лечили Виреадом за ХБВ.
Овај лек није лек за ХИВ инфекцију. Док узимате Виреад, и даље можете добити инфекције или друге болести повезане са ХИВ инфекцијом. Такође можете пренети ХИВ или ХБВ на друге, па је важно да предузмете мере предострожности како бисте избегли инфекцију других људи.
Контраиндикације Када се Виреад не сме користити
Немојте узимати Виреад
- Ако сте алергични на тенофовир, тенофовирдизопроксил фумарат или било који други састојак овог лека наведен у одељку 6.
Ако се ово односи на вас, одмах обавестите свог лекара и немојте узимати Виреад.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Виреад
Обратите се свом лекару или фармацеуту пре него што узмете лек Виреад.
- Пазите да не пренесете инфекцију на друге људе. Још увек можете пренети ХИВ док узимате овај лек, иако је ризик смањен дејством антиретровирусне терапије. Разговарајте са својим лекаром о неопходним мерама предострожности како бисте избегли пренос овог лека. другим људима. Виреад не смањује ризик од преношења ХБВ -а на друге путем сексуалног контакта или контаминације крви. Морате наставити да предузимате мере предострожности да бисте то избегли.
- Реците свом лекару или фармацеуту ако сте имали бубрежну болест или ако су тестови показали бубрежне проблеме. Виреад се не сме давати адолесцентима који већ имају бубрежне проблеме. Пре почетка лечења, ваш лекар може одредити крвне претраге како би проценио функцију ваших бубрега. Виреад може утицати на бубреге током лечења. Ваш лекар може наручити тестове крви током лечења како би надгледао како функционишу ваши бубрези. Бубрези. Ако сте одрасли, ваш лекар може вам саветовати да узимате таблете ређе. Немојте смањивати прописану дозу осим ако вам то не каже лекар.
Виреад се не сме узимати са другим лековима који могу оштетити бубреге (погледајте Остали лекови и Виреад). Ако је то неизбежно, лекар ће једном недељно пратити функцију бубрега бебе.
- Проблеми са костима. Неки одрасли пацијенти са ХИВ -ом који узимају комбиновану антиретровирусну терапију могу развити болест костију која се назива остеонекроза (смрт коштаног ткива узрокована недостатком снабдевања костију крвљу). Трајање комбиноване антиретровирусне терапије, употреба кортикостероида, конзумација алкохола, озбиљна имуносупресија, већи индекс телесне масе, између осталих, може бити неки од бројних фактора ризика за развој ове болести. Знаци остеонекрозе су укоченост зглобова, болови (нарочито у куковима, коленима и раменима) и отежано кретање. Обратите се свом лекару ако приметите неки од ових симптома.
Проблеми са костима (понекад доводе до прелома) могу се јавити и због оштећења тубуларних ћелија бубрега (видети одељак 4, Могући нежељени ефекти).
- Реците свом лекару ако сте икада имали проблеме са јетром, укључујући хепатитис.Пацијенти са проблемима јетре, укључујући хронични хепатитис Б или Ц који се лече антиретровирусима, имају већи ризик од озбиљних и по живот опасних компликација јетре. Ако имате хепатитис Б, ваш лекар ће пажљиво размотрити најбољи режим лечења за вас. Ако сте имали болест јетре или хронични хепатитис Б, ваш лекар може прописати крвне претраге за праћење функције јетре.
- Пазите на инфекције. Ако сте узнапредовали ХИВ (АИДС) и имате „инфекцију“, можете започети лечење инфекцијом и упалом или погоршање симптома постојеће инфекције када почнете са леком Виреад. Ови симптоми могу указивати на то да је имунолошки систем вашег система у борби против инфекције. Одмах након почетка узимања лека Виреад проверите да ли има знакова упале или инфекције. Ако приметите било какве знаке упале или инфекције, одмах обавестите свог лекара.
Поред опортунистичких инфекција, аутоимуни поремећаји (стање које се јавља када имунолошки систем нападне здраво ткиво тела) могу се појавити и након што почнете да узимате лекове за лечење ХИВ инфекције. Аутоимуни поремећаји могу се јавити много месеци након почетка лечења. Ако приметите било какве симптоме инфекције или друге симптоме, као што су слабост мишића, почетна слабост у шакама и стопалима која се пењу до трупа тела, лупање срца, тремор или хиперактивност, одмах обавестите Ваш лекар ће затражити неопходан третман.
- Реците свом лекару или фармацеуту ако имате више од 65 година. Виреад није проучаван код пацијената старијих од 65 година. Ако сте старији од ових година и прописан вам је Виреад, ваш лекар ће вас помно пратити.
Деца и адолесценти
Виреад 33 мг / г грануле су назначене само за:
- ХИВ-1 инфицирана деца и адолесценти у доби од 2 до мање од 18 година који су већ лечени другим лековима против ХИВ-а који више нису у потпуности ефикасни због развоја резистенције или који су изазвали нежељене ефекте
- адолесценти старости од 12 до мање од 18 година, заражени ХБВ -ом
Виреад 33 мг / г грануле нису погодне за следеће категорије:
- није индицирано код деце млађе од 2 године заражене ХИВ -ом
- није индицирано код деце млађе од 12 година заражене ХБВ (вирусом хепатитиса Б)
За дозирање погледајте одељак 3, Како узимати Виреад.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Виреад
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
- Када започињете са Виреад-ом, немојте престати узимати никакве лекове против ХИВ-а које вам је прописао лекар ако имате и ХБВ и ХИВ инфекцију.
- Не бисте требали узимати Виреад ако већ узимате друге лекове који садрже тенофовирдизопроксил фумарат или тенофовир алафенамид. Немојте узимати Виреад са лековима који садрже адефовирдипивоксил (лек који се користи за лечење хроничног хепатитиса Б).
- Посебно је важно рећи свом лекару ако узимате било које друге лекове који могу наштетити бубрезима. Ови укључују:
- аминогликозиди, пентамидин или ванкомицин (за бактеријску инфекцију)
- амфотерицин Б (за гљивичне инфекције)
- фоскарнет, ганцикловир или цидофовир (за вирусну инфекцију)
- интерлеукин-2 (за лечење рака)
- адефовир дипивоксил (за ХБВ)
- такролимус (за сузбијање имунолошког система)
- нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД, који се користе за ублажавање болова у костима или мишићима)
- Други лекови који садрже диданозин (за ХИВ инфекцију): Узимање Виреада са другим антивирусним лековима који садрже диданозин може повећати ниво диданозина у крви и смањити број ћелија ЦД4. Када се лекови који садрже тенофовирдизопроксил фумарат и диданозин узимају заједно, били су ретки извештаји о запаљењу панкреаса и лактацидози (вишак млечне киселине у крви), што је понекад доводило до смрти. Ваш лекар ће морати пажљиво да размотри да ли ће вас лечити тенофовиром и диданозином у комбинацији.
- Такође је важно рећи свом лекару ако узимате ледипасвир / софосбувир за лечење инфекције хепатитиса Ц.
Виреад уз храну и пиће
Грануле Виреад се морају помешати са неком меком храном коју не треба жвакати (нпр. Јогурт, пире од јабука, храна за бебе) .Ако се жваће, смеша која садржи грануле има снажно горак укус.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.
- Не бисте требали узимати Виреад током трудноће, осим ако се о томе посебно нисте посаветовали са својим лекаром. Иако постоје ограничени клинички подаци о употреби лека Виреад код трудница, он се генерално не користи осим ако је то крајње неопходно.
- Покушајте да избегнете трудноћу док се лечите леком Виреад. Морате користити ефикасну контрацепцију да бисте избегли трудноћу.
- Ако знате да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара о могућим користима и ризицима антиретровирусне терапије за вас и бебу.
- Ако сте већ узимали Виреад током трудноће, ваш лекар може редовно захтевати крвне претраге и друге дијагностичке тестове за праћење развоја бебе. Код деце чије су мајке узимале НРТИ током трудноће, корист од заштите од ХИВ -а надмашила је ризик од нежељених ефеката.
- Немојте дојити док сте на терапији леком Виреад. Разлог је тај што се активни састојак овог лека излучује у мајчино млеко.
- Ако сте жена заражена ХИВ -ом или ХБВ -ом, препоручује се да не дојите како бисте избегли пренос вируса на бебу путем млека.
Вожња и управљање машинама
Виреад може изазвати вртоглавицу. Ако осетите вртоглавицу док узимате Виреад, немојте да возите, возите бицикл или користите алат или машине.
Грануле Виреад садрже манитол
Манитол може имати благи лаксативни ефекат.
Доза, начин и време примене Како се користи Виреад: Дозирање
- Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је:
- Одрасли и адолесценти старости од 12 до мање од 18 година, тежине најмање 35 кг: 245 мг, што одговара 7,5 мерица гранула, једном дневно.
- Деца узраста од 2 до мање од 12 година: дневна доза код деце зависи од телесне тежине. Ваш лекар ће одредити тачну дозу гранула Виреад на основу тежине вашег детета.
Грануле Виреад морају се дозирати са предвиђеном мерном чашом:
Свака мерна кашика испоручује 1 г гранула које садрже 33 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата).
- Напуните мерицу до ивице.
- Оштрицом чистог ножа изгладите вишак гранулата.
- За ½ кашичице:
- Напуните мерну посуду до ознаке "½" са стране.
- Сипајте тачан број мерица гранулата у посуду.
- Грануле се морају мешати са меком храном коју не треба жвакати, нпр. Јогуртом, пиреом од јабука, храном за бебе. Једну мерицу гранула треба помешати са једном кашиком (15 мл) меке хране. Не мешајте грануле са течним супстанцама.
- Грануле помешане са храном морају се одмах прогутати.
- Сваки пут се мора узети сва припремљена смеша.
- Увек узимајте дозу коју вам је препоручио лекар. Ово је како би се осигурало да су лекови потпуно ефикасни и да се смањи ризик од развоја резистенције на лечење. Не мењајте дозу осим ако вам то не каже лекар.
- Ако сте одрасли и имате проблеме са бубрезима, лекар вам може прописати смањење дневне дозе гранула.
- Ако имате ХБВ, ваш лекар ће вам можда понудити ХИВ тест да провери да ли имате и ХБВ и ХИВ.
За упутства о узимању ових лекова погледајте упутства за употребу других антиретровируса.
и заборави да узмеш Виреад
Важно је да не пропустите дозу лека Виреад. Ако сте заборавили узети дозу, израчунајте колико је прошло од када сте је пропустили.
- Ако је прошло мање од 12 сати од уобичајеног узимања, узмите га што је пре могуће, а затим узмите следећу дозу у уобичајено време.
- Ако је прошло више од 12 сати од уобичајене дозе, немојте узети заборављену дозу. Сачекајте и редовно узимајте следећу дозу. Немојте узимати двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету.
Ако се осећате болесно у року од 1 сата од узимања Виреада, узмите другу таблету. Не бисте требали узети другу „таблету“ ако сте повраћали више од једног сата након узимања лека Виреад.
Ако престанете да узимате Виреад
Немојте престати узимати Виреад без консултације са лекаром.Престанак примене лека Виреад може смањити ефикасност терапије коју вам је прописао лекар.
Ако заједно имате инфекцију хепатитисом Б или ХИВ и хепатитис Б (коинфекција), посебно је важно не прекидати терапију леком Виреад без претходног контактирања лекара. Виреад. Можда ћете морати да поновите тестове крви неколико месеци након престанка лечења. Код пацијената са узнапредовалим обољењем јетре или цирозом, не препоручује се прекид терапије јер може довести до погоршања хепатитиса код неких пацијената.
- Разговарајте са својим лекаром пре него што „прекинете” употребу Виреада из било ког разлога, посебно ако сте доживели нежељени ефекат или ако имате неку другу болест.
- Одмах пријавите свом лекару све нове или неуобичајене симптоме који се примете након престанка лечења, посебно симптоме који су обично повезани са инфекцијом хепатитисом Б.
- Обратите се свом лекару пре поновног покретања Виреад гранула.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Виреад
Ако сте случајно узели превише лека Виреад, могли бисте повећати ризик од развоја могућих нежељених ефеката овог лека (погледајте одељак 4, Могући нежељени ефекти). Обратите се свом лекару или најближем хитном центру. Понесите бочицу гранула са собом како бисте лако описали шта сте узели.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Виреада
Током терапије ХИВ -ом може доћи до повећања телесне тежине и нивоа липида и глукозе у крви, што је делимично повезано са опоравком здравља и начина живота, ау случају липида у крви, понекад истим лековима против ХИВ -а. Лекар ће прегледати дете на ове промене.
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Могући озбиљни нежељени ефекти: Одмах обавестите свог лекара
- Лактацидоза (вишак млечне киселине у крви) је ретка (може се јавити у до 1 на 1.000 људи), али озбиљна нуспојава, која може бити фатална. Следећи нежељени ефекти могу бити знаци лактацидозе:
- дубоко и убрзано дисање
- поспаност
- мучнина, повраћање и бол у стомаку
Ако мислите да ваше дете има лактацидозу, одмах се обратите лекару.
Други могући озбиљни нежељени ефекти
Следећи нежељени ефекти су неуобичајени (јављају се у до 1 на сваких 100 лечених пацијената):
- бол у стомаку (абдомену) узрокован упалом панкреаса
- оштећење одређених ћелија у бубрезима (цевасте ћелије)
Следећи нежељени ефекти су ретки (јављају се у до 1 на сваких 1.000 лечених пацијената):
- упала бубрега, обилан урин и жеђ
- промене у урину и болови у леђима узроковане бубрежним проблемима, укључујући отказивање бубрега
- омекшавање костију (са боловима у костима, а понекад и преломима), које може настати услед оштећења цевастих ћелија бубрега
- масна јетра
Ако мислите да ваше дете има било који од ових озбиљних нежељених ефеката, обратите се свом лекару.
Чешћи нежељени ефекти
Следећи нежељени ефекти су врло чести (јављају се код најмање 10 од сваких 100 лечених пацијената):
- пролив, повраћање, мучнина, вртоглавица, осип, осећај слабости
Лабораторијски тестови су такође показали:
- смањење фосфата у крви
Остали могући нежељени ефекти
Следећи нежељени ефекти су чести (јављају се код до 10 на сваких 100 лечених пацијената):
- цревни гас
Лабораторијски тестови су такође показали:
- проблеми са јетром
Следећи нежељени ефекти су неуобичајени (јављају се у до 1 на сваких 100 лечених пацијената):
- слом мишића, бол у мишићима или слабост мишића
Лабораторијски тестови су такође показали:
- смањење калијума у крви
- повећање креатинина у крви
- проблеми са панкреасом
Слом мишића, омекшавање костију (са боловима у костима, а понекад и преломима), болови у мишићима, мишићна слабост и смањење калијума или фосфата у крви могу настати услед оштећења ћелија тубула бубрега.
Следећи нежељени ефекти су ретки (јављају се у до 1 на сваких 1.000 лечених пацијената):
- бол у трбуху (абдомену) узрокован упалом јетре
- отицање лица, усана, језика или грла
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на бочици и кутији иза {ЕКСП}. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.
Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта Виреад садржи
- Активна супстанца је тенофовир. Један грам гранула Виреада садржи 33 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата).
- Помоћни састојци су етилцелулоза (Е462), хидроксипропилцелулоза (Е463), манитол (Е421) и силицијум диоксид (Е551). Погледајте одељак 2 "Грануле Виреада садрже манитол".
Како Виреад изгледа и садржај паковања
Овај лек се састоји од белих обложених гранула. Грануле се испоручују у бочици која садржи 60 г гранула, са мерном чашом која се испоручује са паковањем.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ВИРЕАД 33 МГ / Г ГРАНУЛЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака мерица испоручује један грам гранула, који садржи 33 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата).
Помоћне твари са познатим ефектима: један грам гранула садржи 622 мг манитола.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Гранулатед.
Бели обложени гранулат, са маскираним укусом.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
ХИВ-1 инфекција
Виреад 33 мг / г грануле је индикован, у комбинацији са другим антиретровирусним лековима, за лечење педијатријских пацијената старости од 2 до
Грануле Виреад од 33 мг / г су такође индиковане у комбинацији са другим антиретровирусним лековима код одраслих заражених ХИВ-1 за које чврста фармацеутска форма није прикладна.
Код одраслих, докази у корист Виреада код ХИВ-1 инфекције засновани су на резултатима студије код пацијената који нису били претходно лечени, а који су укључивали пацијенте са високим вирусним оптерећењем (> 100.000 копија / мл) и студија у којима је Виреад био додато оптимизованој позадинској терапији (углавном трострукој терапији) код пацијената који су претходно лечени антиретровирусним лековима који су показали недовољан рани виролошки одговор (
Избор употребе Виреада за лечење пацијената заражених ХИВ-1 са претходним искуством у антиретровирусном лечењу требало би да се заснива на резултатима појединачних тестова отпорности на вирус и / или претходних терапија.
Инфекција хепатитисом Б.
Грануле Виреад од 33 мг / г су индиковане за лечење хроничног хепатитиса Б код одраслих за које чврста фармацеутска форма није прикладна, са:
• компензована болест јетре, са доказима активне репликације вируса, упорно повишеним нивоима серумске аланин аминотрансферазе (АЛТ) и хистолошким доказима активне упале и / или фиброзе (видети одељак 5.1)
• доказ постојања вируса хепатитиса Б отпорног на ламивудин (видети одељке 4.8 и 5.1).
• декомпензована болест јетре (видети одељке 4.4, 4.8 и 5.1).
Виреад 33 мг / г грануле је такође индикован у лечењу хроничног хепатитиса Б код адолесцената од 12 до
• компензована болест јетре и докази активне имунолошке болести, односно активна репликација вируса, стално повишени серумски АЛТ и хистолошки докази о активној упали и / или фибрози (видети одељке 4.4, 4.8 и 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене
Терапију треба започети лекар са искуством у теренском управљању ХИВ инфекцијом и / или у лечењу хроничног хепатитиса Б.
Дозирање
ХИВ-1: Препоручена доза је 6,5 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) по килограму телесне тежине једном дневно, узето са храном. Погледајте Табелу 1.
Доступни су ограничени клинички подаци о дози од 6,5 мг / кг гранула. & ЕГРАВЕ; стога је потребно пажљиво пратити ефикасност и безбедност ове дозе.
Табела 1: Дозирање за педијатријске пацијенте од 2 до
Виреад је такође доступан као 123 мг, 163 мг и 204 мг филмом обложене таблете за педијатријске пацијенте инфициране ХИВ-1 од 6 до
Виреад је такође доступан у облику филмом обложених таблета од 245 мг за лечење ХИВ-1 инфекције и хроничног хепатитиса Б код адолесцената старих 12 година и тежине ≥ 35 кг.
Одрасли и адолесценти старости 12 година, а препоручена доза лека Виреад за лечење ХИВ инфекције или за лечење хроничног хепатитиса Б је 245 мг, што је еквивалентно 7,5 мерица гранула, једном дневно, орално са храном.
Виреад је такође доступан у облику филмом обложених таблета од 245 мг за лечење ХИВ-1 инфекције и хроничног хепатитиса Б код одраслих.
Хронични хепатитис Б: оптимално трајање лечења није познато. Прекид терапије може се размотрити у следећим случајевима:
• Код ХБеАг позитивних пацијената без цирозе, лечење треба спроводити најмање 6-12 месеци након потврде ХБе сероконверзије (губитак ХБеАг и ХБВ ДНК са анти-ХБе) или до ХБс сероконверзије или у случају губитка ефикасности (видети параграф 4.4). Ниво АЛТ и ХБВ ДНК у серуму треба редовно пратити након престанка терапије за касне виролошке релапсе.
• Код ХБеАг негативних пацијената без цирозе, лечење треба спровести најмање до сероконверзије ХБс или док не постоје докази о губитку ефикасности. Са продуженим лечењем дуже од 2 године, препоручује се редовна процена прикладности изабране терапије.
Пропуштена доза
Ако пацијент пропусти дозу лека Виреад у року од 12 сати од уобичајеног времена, требало би да узме лек Виреад што је пре могуће, уз храну, и да настави са уобичајеним распоредом дозирања. Ако пацијент пропусти дозу лека Виреад дуже од 12 сати и скоро је време за следећу дозу, не бисте требали узети пропуштену дозу и једноставно наставити са уобичајеним распоредом дозирања.
Ако пацијент повраћа у року од 1 сата од узимања лека Виреад, требало би да узме још једну дозу. Ако пацијент повраћа више од 1 сата након узимања лека Виреад, не мора да узима другу дозу.
Посебне популације
Старији људи
Нема доступних података на основу којих би се могла засновати препорука дозе за пацијенте старије од 65 година (видети одељак 4.4).
Оштећење бубрега
Тенофовир се елиминише бубрежном екскрецијом и повећава се изложеност тенофовиру код пацијената са бубрежном дисфункцијом.
Одрасли
Подаци о безбедности и ефикасности тенофовирдизопроксил фумарата код одраслих пацијената са умереним и тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина, клиренс креатинина између 50 и 80 мл / мин). Стога се тенофовирдизопроксил фумарат треба користити само код одраслих пацијената са бубрежним проблемима ако се сматра да потенцијалне користи лијечења надмашују потенцијалне ризике. Прилагођавање дозе тенофовирдизопроксила (као фумарата) у гранулама од 33 мг / г препоручује се код пацијената са клиренсом креатинина
Благо оштећење бубрега (клиренс креатинина између 50 и 80 мл / мин)
Неколико података из клиничких испитивања подржава примену дозе од 245 мг тенофовирдизопроксила једном дневно (у облику фумарата), што одговара 7,5 мерица гранула, једном дневно, код пацијената са благим оштећењем бубрега.
Дневно прилагођавање дозе тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) у гранулама од 33 мг / г препоручује се код пацијената са умереним (клиренс креатинина између 30 и 49 мл / мин) или тешким оштећењем бубрега (фармакокинетички клиренс креатинина у једној дози код ХИВ негативних субјеката и код особа са Субјекти инфицирани ХБВ-ом са различитим степеном оштећења бубрега, укључујући и завршну фазу бубрежне болести која захтева хемодијализу. Ови подаци о фармакокинетичком моделовању нису потврђени клиничким студијама. Због тога се клинички одговор на лечење и бубрежна функција морају пажљиво пратити код ових пацијената (видети одељке 4.4 и 5.2).
Умерено оштећење бубрега (клиренс креатинина између 30 и 49 мл / мин)
Препоручује се примјена 132 мг (4 мјерице) тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) у гранулама од 33 мг / г једном дневно.
Тешко оштећење бубрега (клиренс креатинина)
За пацијенте са клиренсом креатинина од 20-29 мл / мин: препоручује се једнократна примена 65 мг (2 мерице) тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) у гранулама од 33 мг / г, једном дневно.
За пацијенте са клиренсом креатинина од 10-19 мЛ / мин: препоручује се 33 мг (1 кашика) тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) 33 мг / г гранула једном дневно.
Пацијентима на хемодијализи: 16,5 мг (0,5 мерице) тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) грануле од 33 мг / г могу се применити након завршетка сваке 4-часовне хемодијализе.
Ова прилагођавања дозе нису потврђена у клиничким студијама. Због тога треба пажљиво пратити клинички одговор на лечење и бубрежну функцију (видети одељке 4.4 и 5.2).
Не могу се дати препоруке за дозирање за пацијенте без хемодијализе са клиренсом креатинина
Педијатријски пацијенти
Употреба тенофовирдизопроксил фумарата се не препоручује код педијатријских пацијената са оштећењем бубрега (видети одељак 4.4).
Оштећење јетре
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2).
Ако се терапија Виреадом прекине код пацијената са хроничним хепатитисом Б са или без коинфекције ХИВ-а, такве пацијенте треба пажљиво пратити ради погоршања хепатитиса (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност тенофовирдизопроксил фумарата код деце млађе од 2 године заражене ХИВ-1 нису утврђене. Нема података.
Сигурност и ефикасност тенофовирдизопроксил фумарата код деце са хроничним хепатитисом Б у доби од 2 до
Начин примене
Грануле Виреад морају се дозирати уз приложену мерну посуду. Једна кашичица испоручује 1 г гранула, које садрже 33 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата). Грануле Виреад се морају помешати у посуди са меком храном коју не треба жвакати, нпр. Јогуртом, пиреом од јабука, храном за бебе. Једну мерицу гранула треба помешати са једном кашиком (15 мл) меке хране. Смеша се мора прогутати одмах и у потпуности. Грануле Виреад не смеју се мешати са течним супстанцама.
Виреад се узима једном дневно, орално, са храном.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Генерално
Тестирање антитела на ХИВ требало би да се понуди свим пацијентима зараженим ХБВ -ом пре започињања терапије тенофовирдизопроксил фумаратом (видети одељак испод Коинфекција са ХИВ-1 и хепатитисом Б).
ХИВ-1
Иако се показало да ефикасно сузбијање вируса антиретровирусном терапијом значајно смањује ризик од сексуалног преношења, преостали ризик се не може искључити. Треба предузети мере предострожности како би се спречило преношење у складу са националним смерницама.
Хронични хепатитис Б
Пацијенте треба упозорити да није показано да тенофовирдизопроксил фумарат спречава ризик од преношења ХБВ на треће стране путем сексуалног контакта или контаминације крвљу. Морате наставити да предузимате одговарајуће мере предострожности.
Истовремена примена са другим лековима
• Виреад се не сме примењивати заједно са другим лековима који садрже тенофовирдизопроксил фумарат.
• Виреад се не сме примењивати заједно са адефовирдипивоксилом.
• Не препоручује се истовремена примена тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина. Истовремена примена тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина довела је до повећања системске изложености диданозину за 40-60%, што може повећати ризик од нежељених реакција повезаних са диданозином (видети одељак 4.5). Ретко су пријављивани панкреатитис и ацидоза. Комбинација истовремене примене тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина у дневној дози од 400 мг била је повезана са значајним смањењем броја ћелија ЦД4, вероватно због „унутарћелијске интеракције која повећава ниво фосфорилисаног диданозина (активан). Смањење дозе диданозина истовремено примењеног са тенофовирдизопроксил фумаратом на 250 мг повезано је са „високом стопом вирусолошких грешака“ у многим комбинацијама тестираним за лечење ХИВ-1 инфекције.
Трострука терапија нуклеозидима / нуклеотидима
Када је тенофовирдизопроксил фумарат даван пацијентима са ХИВ-ом у комбинацији са ламивудином и абакавиром, као и ламивудином и диданозином у режимима једном дневно, примећена је „висока стопа вирусолошких неуспеха и рани почетак резистенције.
Бубрежни и коштани ефекти код одрасле популације
Ефекти на бубреге
Тенофовир се углавном елиминише бубрезима. У клиничкој пракси пријављени су случајеви затајења бубрега, оштећења бубрега, повишеног креатинина, хипофосфатемије и проксималне тубулопатије (укључујући Фанцонијев синдром) (видети одељак 4.8).
Праћење бубрежне функције
Мерење клиренса креатинина препоручује се свим пацијентима пре почетка терапије тенофовирдизопроксил фумаратом, док се бубрежна функција (клиренс креатинина и серумски фосфат) треба пратити након две до четири недеље лечења, након три месеца лечења и свака три до шест месеци након тога код пацијената без бубрежних фактора ризика Чешће праћење бубрежне функције потребно је код пацијената са ризиком од оштећења бубрега.
Управљање бубрежном функцијом
У случају концентрације глукозе у серуму и концентрације калијум фосфата у крви и глукозе у урину (видети одељак 4.8, проксимална тубулопатија). Такође треба размотрити прекид терапије тенофовирдизопроксил фумарата код одраслих пацијената са смањеним клиренсом креатинина.
Истовремена примена и ризик од бубрежне токсичности
Употребу тенофовирдизопроксил фумарата треба избегавати ако се пацијент лечи или је недавно узимао нефротоксичне лекове (нпр. Аминогликозиде, амфотерицин Б, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлеукин-2). "Истовремена употреба тенофовила диспрокса фумарат и нефротоксични агенси се не могу избећи. Бубрежну функцију треба контролисати недељно.
Након увођења више или високих доза нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД), забележени су случајеви акутне бубрежне инсуфицијенције код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом који имају факторе ризика за бубрежну дисфункцију. Ако се тенофовирдизопроксил фумарат примењује истовремено до НСАИД -а, бубрежну функцију треба адекватно пратити.
Пријављен је већи ризик од оштећења бубрега код пацијената који су примали тенофовирдизопроксил фумарат у комбинацији са ритонавиром или инхибитором протеазе појачаним кобицистатом. Код ових пацијената потребно је пажљиво праћење бубрежне функције (видети одељак 4.5). Код пацијената са бубрежним факторима ризика, треба пажљиво размотрити истовремену примену тенофовирдизопроксил фумарата са појачаним инхибитором протеазе.
Клиничка процена тенофовирдизопроксил фумарата није спроведена код пацијената лечених лековима који се излучују истим бубрежним путем, укључујући транспорт протеина путем транспортера хуманих органских аниона 1 и 3 (транспортер органских аниона човека -хОАТ) или МРП 4 (нпр. цидофовир, лек са познатим нефротоксичним својствима). Ови бубрежни транспортери протеина могу бити одговорни за тубуларну секрецију, а делимично и за бубрежну елиминацију тенофовира и цидофовира. могу се изменити ако се примењују у комбинацији. Осим ако је крајње неопходно, не препоручује се истовремена употреба ових лекова који се излучују истим бубрежним путем, али ако је таква употреба неизбежна, бубрежну функцију треба пратити недељно (видети одељак 4.5) .
Оштећење бубрега
Бубрежна безбедност са тенофовирдизопроксил думаратом је само у ограниченој мери проучавана код одраслих пацијената са оштећеном бубрежном функцијом (клиренс креатинина
Одрасли пацијенти са клиренсом креатинина
Постоје ограничени подаци о безбедности и ефикасности тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената са оштећењем бубрега. Због тога се тенофовирдизопроксил фумарат треба користити само ако се може сматрати да потенцијалне користи лечења надмашују потенцијалне ризике. Код пацијената са умереним или тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Ефекти на нивоу костију
У контролисаној клиничкој студији која је спроведена током 144 недеље, код пацијената заражених ХИВ-ом, где је тенофовирдизопроксил фумарат упоређен са ставудином у комбинацији са ламивудином и ефавирензом, код одраслих пацијената који нису претходно лечени антиретровирусима, примећено је благо смањење минералне густине костију.Коштана густина, БМД) у куку и кичми у обе групе. Смањење БМД у кичми и промене у односу на почетне вредности коштаних биомаркера били су значајно већи у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом у 144. недељи. БМД у куку су били значајно већи у овој групи до 96. недеље. Међутим, то не повећава ризик од прелома или доказе о значајним абнормалностима костију након 144 недеље лечења.
Аномалије костију (ретко доводе до прелома) могу бити повезане са проксималном бубрежном тубулопатијом (видети одељак 4.8).
Ако се сумња или открије абнормалност костију, треба потражити одговарајућу консултацију.
Бубрежни и коштани ефекти у педијатријској популацији
Дугорочни ефекти токсичности на кости и бубреге нису са сигурношћу познати. Такође није могуће у потпуности утврдити реверзибилност бубрежне токсичности. Стога се препоручује мултидисциплинарни приступ како би се на одговарајући начин процијенио омјер користи и ризика лијечења од случаја до случаја, како би се одлучило о одговарајућем праћењу током лијечења (укључујући одлуку о прекиду лијечења) и размотрила потреба за додатцима.
Ефекти на бубреге
Бубрежне нежељене реакције у складу са проксималном бубрежном тубулопатијом пријављене су у клиничкој студији ГС-УС-104-0352 код педијатријских пацијената инфицираних ХИВ-1 од 2 до
Праћење бубрежне функције
Бубрежну функцију (клиренс креатинина и серумски фосфат) треба одредити пре третмана и пратити током лечења као и код одраслих (видети горе).
Управљање бубрежном функцијом
У случају потврђених концентрација фосфата у серуму у урину (видети одељак 4.8, проксимална тубулопатија). Ако се сумња или открије бубрежна абнормалност, треба потражити нефролошку консултацију како би се проценио могући прекид терапије тенофовирдизопроксил фумаратом. Престанак примене тенофовирдизопроксил фумарата такође треба размотрити у случају прогресивног пада бубрежне функције ако није утврђен други узрок.
Истовремена примена и ризик од бубрежне токсичности
Примењују се исте препоруке као и за одрасле (види горе).
Оштећење бубрега
Употреба тенофовирдизопроксил фумарата се не препоручује код педијатријских пацијената са бубрежним оштећењем (видети одељак 4.2). Тенофовирдизопроксил фумарат не треба започињати код педијатријских пацијената са бубрежним оштећењем и треба га прекинути код педијатријских пацијената који развију бубрежно оштећење током терапије дисопроксилтенофовиром. фумарат.
Ефекти на нивоу костију
Виреад може изазвати смањење БМД. Ефекти промена БМД-а повезаних са тенофовирдизопроксил фумарат на дуготрајно стање костију и будући ризик од прелома још нису познати (видети одељак 5.1).
Ако се код педијатријских пацијената открију или сумња на абнормалности костију, треба потражити консултацију са ендокринологом и / или нефрологом.
Обољење јетре
Подаци о безбедности и ефикасности су ограничени код пацијената са трансплантираном јетром.
Подаци о безбедности и ефикасности тенофовирдизопроксил фумарата су ограничени код пацијената инфицираних ХБВ-ом са декомпензованом болешћу јетре и оценом Цхилд-Пугх-Турцотте (ЦПТ)> 9. Ови пацијенти могу имати повећан ризик од јетрених или бубрежних нежељених реакција. Због тога у овој популацији пацијената треба пажљиво пратити хепатобилиарне и бубрежне параметре.
Погоршање хепатитиса
Појава симптома током лечења: Спонтана погоршања хроничног хепатитиса Б су релативно честа и карактеришу их пролазна повећања серумске АЛТ. Након почетка антивирусне терапије, серумска АЛТ може порасти код неких пацијената (видети одељак 4.8).
Код пацијената са компензованом болешћу јетре, ово повишење серумске АЛТ генерално није праћено повишеним концентрацијама билирубина у серуму или декомпензацијом јетре. Пацијенти са цирозом могу имати већи ризик од декомпензације јетре након погоршања хепатитиса, па их је потребно пажљиво пратити током терапије.
Погоршање након прекида лечења: Акутна погоршања хепатитиса су такође забележена код пацијената који су прекинули терапију хепатитиса Б. Егзацербације након лечења обично су повезане са повишењем ХБВ ДНК, а већина се чини да се самоограничавају. Међутим, пријављена су тешка погоршања, укључујући смртоносни случајеви Функцију јетре треба пратити у поновљеним интервалима са пратити клинички и лабораторијски најмање 6 месеци након престанка терапије хепатитиса Б. Ако је потребно, наставак терапије је оправдан. Код пацијената са узнапредовалом болешћу јетре или цирозом, прекид лечења се не препоручује као „погоршање хепатитиса након лечења може довести до декомпензације јетре.
Појава јетре је посебно озбиљна, а понекад и фатална код пацијената са декомпензованом болешћу јетре.
Коинфекција са хепатитисом Ц или Д: Нема података о ефикасности тенофовира код пацијената коинфицираних вирусом хепатитиса Ц или Д.
Коинфекција ХИВ-1 и хепатитиса Б: Код пацијената коинфицираних ХИВ / ХБВ-ом, због ризика од развоја резистенције на ХИВ, тенофовирдизопроксил фумарат треба користити само као део одговарајућег комбинованог антиретровирусног режима.Пацијенти са већ постојећом дисфункцијом јетре, укључујући хронични активни хепатитис, током комбиноване антиретровирусне терапије терапија (комбинована антиретровирусна терапија, ЦАРТ) показују повећање учесталости абнормалности функције јетре и треба их пратити у складу са уобичајеном клиничком праксом. Ако дође до погоршања болести јетре код таквих пацијената, треба размотрити прекид или прекид лечења. Међутим, треба напоменути да повишење АЛТ може бити део клиренса ХБВ током терапије тенофовиром (види горе Погоршање хепатитиса).
Липодистрофија
ЦАРТ је повезан са прерасподелом телесне масти (липодистрофија) код пацијената са ХИВ -ом. Дугорочне последице ових догађаја тренутно нису познате. Познавање механизма није потпуно. Претпостављена је повезаност између висцералне липоматозе и инхибитора протеазе и липоатрофије и инхибитора нуклеозидне реверзне транскриптазе. Повећан ризик од липодистрофије повезан је са присуством појединачних фактора, попут старије доби, и фактора повезаних са лековима, као што је дуже трајање антиретровирусни третман и повезани метаболички поремећаји. Клинички преглед треба да укључи процену физичких знакова прерасподеле масти. Треба узети у обзир мерење липида у серуму и глукозу наташте. Поремећаје метаболизма липида треба третирати као клинички прикладно (видети одељак 4.8).
Пошто је тенофовир структурно сродан аналозима нуклеозида, ризик од липодистрофије се не може искључити. Међутим, клинички подаци о 144 недеља лечења код одраслих инфицираних ХИВ-ом одраслих пацијената који нису претходно лечени антиретровирусима указују на то да је ризик од липодистрофије био мањи код тенофовирдизопроксил фумарата у поређењу са ставудином када се даје са ламивудином и ефавирензом.
Митохондријска дисфункција
Такође је доказано ин виво то ин витро, да аналози нуклеозида и нуклеотида узрокују различите нивое митохондријског оштећења. Било је извештаја о митохондријској дисфункцији код изложених ХИВ негативних беба, у материци и / или након рођења, на нуклеозидне аналоге. Главни пријављени нежељени догађаји су хематолошки поремећаји (анемија, неутропенија), метаболички поремећаји (хиперлактатемија, хиперлипасемија). Ови догађаји су често пролазни. Неки неуролошки поремећаји (хипертонија, конвулзије, абнормално понашање) пријављени су као касне епизоде. Тренутно није познато да ли су неуролошки поремећаји пролазни или трајни. За свако изложено дете у материци на нуклеозидне или нуклеотидне аналоге, чак и ако је ХИВ негативан, а пратити клиничке и лабораторијске и у случају релевантних знакова или симптома комплетан преглед ради откривања могућих митохондријских дисфункција. Ови налази не мењају тренутне националне препоруке за употребу антиретровирусне терапије код трудница ради спречавања вертикалног преношења ХИВ -а.
Синдром имунолошке реактивације
Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време увођења ЦАРТ-а, може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или резидуалне опортунистичке патогене и изазвати озбиљна клиничка стања или погоршање симптома. Обично су такве реакције примећене у првих неколико недеља или месеци од почетка ЦАРТ -а. Релевантни примери за то су цитомегаловирусни ретинитис, генерализоване и / или жаришне микобактеријске инфекције и Пнеумоцистис јировеции. Треба процијенити све упалне симптоме и по потреби започети лијечење.
Појава аутоимуних поремећаја (попут Гравесове болести) такође је пријављена у контексту реактивације имунолошког система; међутим, забележено време до почетка варира и ови догађаји се могу појавити чак и много месеци након почетка лечења.
Остеонекроза
Иако се етиологија сматра мултифакторском (укључујући употребу кортикостероида, конзумацију алкохола, тешку имуносупресију, већи индекс телесне масе), случајеви остеонекрозе пријављени су углавном код пацијената са узнапредовалом ХИВ болешћу. И / или дуготрајна изложеност ЦАРТ-у Пацијенти би требали саветује се да потражите лекарску помоћ у случају нелагоде у зглобовима, бола и укочености или потешкоћа у кретању.
Старији људи
Тенофовирдизопроксил фумарат није проучаван код пацијената старијих од 65 година. Код старијих особа смањена бубрежна функција је вероватнија, па се лечење тенофовирдизопроксил фумаратом код старијих особа мора спроводити са опрезом.
Грануле Виреад садрже манитол, који може имати благо лаксативно дејство.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
На основу резултата добијених експериментима ин витро и познати подаци о путу елиминације тенофовира, потенцијал за интеракције посредоване ЦИП450 између тенофовира и других лекова је низак.
Не препоручује се истовремена терапија
Виреад се не сме примењивати заједно са другим лековима који садрже тенофовирдизопроксил фумарат.
Виреад се не сме примењивати заједно са адефовирдипивоксилом.
Диданозин
Не препоручује се истовремена примена тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина (видети одељак 4.4 и Табелу 2).
Лекови се излучују бубрезима
Будући да се тенофовир примарно елиминише бубрезима, истовремена примена тенофовирдизопроксил фумарата са лековима који смањују бубрежну функцију или се такмиче за активну тубуларну секрецију путем транспортера протеина хОАТ 1, хОАТ 3 или МРП 4 (нпр. Цидофовир) може повећати концентрацију у серуму тенофовира и / или других лекова који се примењују заједно.
Употребу тенофовирдизопроксил фумарата треба избегавати уз истовремену или недавну употребу нефротоксичних лекова. Неки примери укључују, али нису ограничени на: аминогликозиде, амфотерицин Б, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлеукин-2 (видети одељак 4.4).
Пошто такролимус може утицати на бубрежну функцију, препоручује се пажљиво праћење када се примењује са тенофовирдизопроксил фумаратом.
Друге интеракције
Интеракције између тенофовирдизопроксил фумарата и инхибитора протеазе и антиретровирусних лекова осим инхибитора протеазе приказане су у доњој Табели 2 ("повећање је означено као" ↑ ", смањење као"? ", Нема промена као" ↔ ", два пута дневно као" понуда ") , једном дневно као "кд").
Табела 2: Интеракције између тенофовирдизопроксил фумарата и других лекова
Студије спроведене са другим лековима
Није било клинички значајних фармакокинетичких интеракција при истовременој примени тенофовирдизопроксил фумарата са емтрицитабином, ламивудином, индинавиром, ефавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (појачаним ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифестампицином, етакролимусом или хормонским контрацептивима.
Тенофовирдизопроксил фумарат треба узимати са храном јер храна повећава биорасположивост тенофовира (видети одељак 5.2).
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Умерена количина података код трудница (између 300 и 1.000 изложених трудноћа) указује на то да не постоје малформације или фетална / неонатална токсичност повезана са тенофовирдизопроксил фумаратом. Студије на животињама не показују репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Ако је потребно, може се размотрити употреба тенофовирдизопроксил фумарата током трудноће.
Време храњења
Показало се да се тенофовир излучује у мајчино млеко. Нема довољно информација о ефектима тенофовира на новорођенчад / одојчад. Због тога се Виреад не сме користити током дојења.
Као опште правило, препоручује се да жене заражене ХИВ -ом и ХБВ -ом не доје своју бебу како би избегле пренос ХИВ -а и ХБВ -а на новорођенче.
Плодност
Клинички подаци о утицају тенофовирдизопроксил фумарата на плодност су ограничени Студије на животињама не указују на штетне ефекте тенофовирдизопроксил фумарата на плодност.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама, међутим, пацијенте треба обавестити да је током терапије тенофовирдизопроксил фумаратом примећена вртоглавица.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
ХИВ-1 и хепатитис Б: Код пацијената који су узимали тенофовирдизопроксил фумарат пријављени су ретки догађаји, оштећење бубрега, затајење бубрега и проксимална бубрежна тубулопатија (укључујући Фанцонијев синдром), који понекад доводе до промена костију (а ретко и прелома). Пацијентима који узимају лек Виреад препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељак 4.4).
ХИВ-1: Очекује се да ће отприлике једна трећина пацијената доживети нежељене реакције након лечења тенофовирдизопроксил фумаратом у комбинацији са другим антиретровирусним лековима. Ове реакције се генерално састоје од благих или умерених гастроинтестиналних епизода. Отприлике 1% одраслих пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом прекинуто је због гастроинтестиналних ефеката.
Липодистрофија је повезана са тенофовирдизопроксил фумаратом (видети одељке 4.4 и 4.8 Опис одабраних нежељених реакција).
Не препоручује се истовремена примена лека Виреад и диданозина јер може довести до повећаног ризика од нежељених реакција (видети одељак 4.5). Ретко су пријављивани панкреатитис и лактацидоза, понекад смртоносни (видети одељак 4.4).
Хепатитис Б: Отприлике једна четвртина пацијената који узимају тенофовирдизопроксил фумарат могу доживети нежељене реакције, од којих је већина блага. У клиничким испитивањима са пацијентима зараженим ХБВ -ом, најчешћа нежељена реакција била је мучнина (5,4%).
Забележена су акутна погоршања хепатитиса и код пацијената на терапији и код пацијената који су прекинули терапију хепатитиса Б (видети одељак 4.4).
Збирна табела нежељених реакција
Процена нежељених реакција на тенофовирдизопроксил фумарат заснована је на подацима о безбедности из клиничких студија и постмаркетиншког искуства. Све нежељене реакције приказане су у Табели 3.
Клиничке студије о ХИВ-1: Процена нежељених реакција из клиничких испитивања ХИВ-1 заснована је на искуству две студије у којима су 653 одрасла пацијента са претходним искуством у лечењу лечена тенофовирдизопроксил фумаратом (н = 443) или плацебом (н = 210) у комбинацији са другим антиретровирусних лекова током 24 недеље, као и двоструко слепу контролисану упоредну студију у којој је 600 одраслих пацијената који нису били претходно лечени лечено или 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарат) (н = 299) или ставудином (н = 301) у комбинација са ламивудином и ефавирензом 144 недеље.
Клиничке студије о хепатитису Б: Процена нежељених реакција из података из клиничких испитивања углавном се заснива на искуству две двоструко слепе, контролисане упоредне студије на 641 одраслом пацијенту са хроничним хепатитисом Б и компензованом болести јетре која се лечи 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарат) дневно (н = 426) или адефовир дипивоксила 10 мг дневно (н = 215) током 48 недеља. Нежељене реакције уочене током продуженог лечења од 384 недеље биле су у складу са сигурносним профилом тенофовирдизопроксил фумарата. После почетног пада од приближно - 4,9 мл / мин ( коришћењем Цоцкцрофт -Гаулт -ове једначине) или -3,9 мЛ / мин / 1,73 м2 (коришћењем једначине за измену исхране код болести бубрега [промена исхране код бубрежних обољења, МДРД]) након прве 4 недеље лечења, стопа годишњег пост -базног пада бубрежне функције пријављена код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом била је -1,41 мл / мин годишње (користећи Цоцкцрофт -ову једначину -Гаулт) и -0,74 мЛ / мин / 1,73 м2 годишње (користећи МДРД једначину).
Пацијенти са декомпензованом болешћу јетре: Безбедносни профил тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената са декомпензованом болешћу јетре процењен је у двоструко слепој контролисаној студији (ГС-УС-174-0108) у којој су одрасли пацијенти лечени 48 недеља са тенофовирдизопроксил фумаратом (н = 45) или емтрицитабин плус тенофовирдизопроксил фумарат (н = 45) или ентекавир (н = 22).
У групи која је примала тенофовирдизопроксил фумарат, 7% пацијената је прекинуто због нежељеног догађаја; 9% пацијената имало је потврђено повећање серумског креатинина ≥ 0,5 мг / дЛ или потврђену вредност фосфата у серуму ≥ 0,5 мг / дЛ или потврђену вредност серумског фосфата
У 168. недељи, у овој популацији пацијената са декомпензованом болешћу јетре, смртност је била 13% (6/45) у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом, 11% (5/45) у групи емтрицитабина плус тенофовирдизопроксил фумарат и 14% (3 /22) у групи ентекавира. Стопа хепатоцелуларног карцинома била је 18% (8/45) у групи тенофовирдизопроксил фумарата, 7% (3/45) у групи емтрицитабина плус тенофовирдизопроксил фумарат и 9% (2/ 22) у групи ентекавира.
Утврђено је да су субјекти са високим почетним ЦПТ скором у повећаном ризику од развоја озбиљних нежељених догађаја (видети одељак 4.4).
Пацијенти са хроничним хепатитисом Б резистентним на ламивудин: У рандомизираној, двоструко слепој студији (ГС-УС-174-0121), у којој је 280 пацијената отпорних на ламивудин лечено тенофовирдизопроксил фумаратом (н = 141) или емтрицитабином / тенофовирдизопроксил фумаратом (н = 139) до 96 недеље нису откривене нове нежељене реакције на тенофовирдизопроксил фумарат.
Нежељене реакције за које се сумња (или је бар могућа) да су у корелацији са третманом наведене су у наставку, подељене према класи органских органа и учесталости. Унутар сваке класе учесталости, нежељене реакције су наведене према падајућој озбиљности. Учесталости су дефинисане као врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
Табела 3: Збирна табела нежељених реакција повезаних са тенофовирдизопроксил фумаратом заснована на клиничким студијама и постмаркетиншком искуству
1 Ова нежељена реакција може настати као последица проксималне бубрежне тубулопатије. У одсуству овог стања, не сматра се да је повезан са тенофовирдизопроксил фумаратом.
2 Ова нежељена реакција је идентификована постмаркетиншким надзором, али није примећена у рандомизираним контролисаним клиничким испитивањима или програмима проширеног приступа са тенофовирдизопроксил фумаратом. Учесталост је процењена статистичким прорачуном на основу укупног броја пацијената изложених тенофовирдизопроксил фумарату у рандомизованим контролисаним испитивањима и програмима проширеног приступа (н = 7319).
Опис одабраних нежељених реакција
ХИВ-1 и хепатитис Б:
Оштећење бубрега
Пошто Виреад може изазвати оштећење бубрега, препоручује се праћење бубрежне функције (видети одељке 4.4 и 4.8 Сажетак сигурносног профила). Проксимална бубрежна тубулопатија се генерално решила или побољшала након престанка примене тенофовирдизопроксил фумарата. Међутим, код неких пацијената смањени клиренс креатинина није се потпуно решио упркос прекиду примене тенофовирдизопроксил фумарата. Код пацијената са ризиком од оштећења бубрега (као што су пацијенти са основним факторима бубрежног ризика, ХИВ -ом или пацијенти који узимају истовремене нефротоксичне лекове) опоравак бубрега већа је вероватноћа да ће функција бити непотпуна упркос прекиду примене тенофовирдизопроксил фумарата (видети одељак 4.4).
ХИВ-1:
Интеракције са диданозином
Не препоручује се истовремена примена тенофовирдизопроксил фумарата и диданозина јер доводи до повећања системске изложености диданозину за 40-60% и може довести до повећаног ризика од нежељених реакција повезаних са диданозином (видети одељак 4.5). Ретко су пријављивани панкреатитис и лактацидоза, понекад фатални.
Липиди, липодистрофија и метаболичке промене
ЦАРТ је повезан са метаболичким абнормалностима као што су хипертриглицеридемија, хиперхолестеролемија, резистенција на инсулин, хипергликемија и хиперлактатемија (видети одељак 4.4).
ЦАРт је повезан са прерасподелом телесне масти (липодистрофија) код пацијената заражених ХИВ-ом, укључујући губитак периферне и поткожне масти на лицу, повећану абдоминалну и висцералну масноћу, "хипертрофију дојке и" накупљање дорзоцервикалне масти (бивоља грба) (видети одељак 4.4).
У 144-недељној контролираној студији спроведеној на одраслим пацијентима који нису били претходно лечени антиретровирусима и која је упоређивала тенофовирдизопроксил фумарат са ставудином у комбинацији са ламивудином и ефавирензом, пацијенти лечени тенофовирдизопроксил фумаратом имали су значајно мању учесталост липодистрофије у поређењу са пацијентима који су били третирано ставудином Група са тенофовирдизопроксил фумаратом такође је показала значајно ниже средње повећање триглицерида и укупног холестерола наташте у поређењу са групом за поређење.
Синдром имунолошке реактивације
Код пацијената заражених ХИВ-ом са тешким имунолошким недостатком у време почетка ЦАРТ-а, може доћи до инфламаторне реакције на асимптоматске или заостале опортунистичке инфекције. Пријављени су и аутоимуни поремећаји (попут Гравесове болести); међутим, забележено је време до почетка варијабилнији је и до ових догађаја може доћи чак и много месеци након почетка лечења (видети одељак 4.4).
Остеонекроза
Случајеви остеонекрозе пријављени су углавном код пацијената са опште познатим факторима ризика, са узнапредовалом ХИВ болешћу и / или дуготрајном изложеношћу ЦАРТ-у. Учесталост таквих случајева није позната (видети одељак 4.4).
Хепатитис Б:
Погоршање хепатитиса током лечења
У студијама са пацијентима који нису били лечени нуклеозидом, током 2,6% пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом дошло је до повишења АЛТ> 10 пута изнад горње вредности горње границе, изнад горње границе и> 2 пута више од почетне вредности. Повишење АЛТ -а трајало је у просеку 8 недеља, решено наставком терапије и, у већини случајева, било је повезано са смањењем вирусног оптерећења за ≥ 2 лог 10 копија / мЛ које је претходило или се подударало са повећањем АЛТ -а. Током лечења препоручује се периодично праћење функције јетре (видети одељак 4.4).
Погоршање хепатитиса након прекида лечења
Клинички и лабораторијски докази погоршања хепатитиса појавили су се код пацијената са ХБВ инфекцијом након прекида терапије ХБВ (видети одељак 4.4).
Педијатријска популација
ХИВ-1
Процена нежељених реакција заснована је на две рандомизиране студије (студије ГС-УС-104-0321 и ГС-УС-104-0352) спроведене на 184 педијатријска пацијента (старости 2 године и Збирна табела нежељених реакција и 5.1).
Смањење БМД је забележено код педијатријских пацијената. Код адолесцената инфицираних ХИВ-1, БМ-З-скори уочени код испитаника који су узимали тенофовирдизопроксил фумарат били су нижи од оних који су виђени код испитаника који су узимали плацебо. Код деце заражене ХИВ-1, БМ-З-скори забележени код испитаника који су прешли на тенофовирдизопроксил фумарат били су нижи од оних који су забележени код испитаника који су остали на терапији ставудином или зидовудином (видети одељке 4.4 и 5.1).
Од 89 пацијената (старости од 2 до
Хронични хепатитис Б
Процена нежељених реакција заснована је на рандомизираној студији (студија ГС-УС-174-0115) спроведеној код 106 адолесцената (старости 12 година и збирна табела нежељених реакција и 5.1).
Смањење БМД-а је примећено код адолесцената инфицираних ХБВ-ом. З-скори БМД-а уочени код испитаника који су узимали тенофовирдизопроксил фумарат били су нижи од оних који су примећени код испитаника који су узимали плацебо (видети одељке 4.4 и 5.1).
Друге посебне популације
Старији људи
Тенофовирдизопроксил фумарат није испитиван код пацијената старијих од 65 година. Већа је вероватноћа да ће старији пацијенти имати смањену бубрежну функцију, па се тенофовирдизопроксил фумарат треба користити опрезно у лечењу ових пацијената (видети одељак 4.4).
Пацијенти са оштећењем бубрега
Пошто тенофовирдизопроксил фумарат може изазвати бубрежну токсичност, препоручује се помно праћење бубрежне функције код одраслих пацијената са оштећењем бубрега који се лече леком Виреад (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.2). Употреба тенофовирдизопроксил фумарата се не препоручује код педијатријских пацијената са оштећењем бубрега (видети одељке 4.2 и 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система пријављивања:
Италијанска агенција за лекове
Сајт: хттп://ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили
04.9 Предозирање
Симптоми
У случају предозирања, пацијента треба пратити због знакова токсичности (видети одељке 4.8 и 5.3) и, ако је потребно, применити уобичајену супортивну негу.
Менаџмент
Тенофовир се може уклонити хемодијализом; средњи клиренс за хемодијализу је 134 мл / мин. Није познато да ли се тенофовир може уклонити перитонеалном дијализом.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Антивируси за системску примену; нуклеозиди и нуклеотиди који инхибирају реверзну транскриптазу, АТЦ ознака: Ј05АФ07
Механизам деловања и фармакодинамички ефекти
Тенофовирдизопроксил фумарат је фумаратна сол пролека тенофовирдизопроксила. Тенофовирдизопроксил се апсорбује и претвара у активну супстанцу тенофовир, која је аналог монофосфата (нуклеотида) нуклеозида.Тенофовир се затим конвертује у активни метаболит тенофовир дифосфат, обавезни терминатор ланца, помоћу конститутивно експримираних ћелијских ензима. Тенофовир дифосфат има унутарћелијски полуживот од 10 сати у активираним мононуклеарним ћелијама периферне крви (ПБМЦ) и 50 сати у ћелијама у мировању. Тенофовир дифосфат инхибира ХИВ-1 реверзну транскриптазу и вирусне ХБВ полимеразе везујући се у директној конкуренцији са природним супстратом деоксирибонуклеотидом и преко крајњег ланца ДНК након уградње у саму ДНК. Да ли је тенофовирдифосфат слаб инхибитор ћелијских полимераза?,? И ?. Тенофовир није показао никакав утицај на синтезу митохондријске ДНК или производњу млечне киселине у тестовима ин витро, при концентрацијама до 300 мцмол / л.
Подаци који се односе на ХИВ
Ин витро активност ХИВ вируса: Концентрација тенофовира потребна за 50% (ЕЦ50) инхибицију дивљи тип Лабораторијски тест на ХИВ-1ИИИБ износи 1-6 μмол / л у лимфоидним ћелијским линијама и 1,1 μмол / л у односу на примарне изолате ХИВ-1 подтипа Б у ПБМЦ-има. Тенофовир је такође активан против ХИВ-1 подтипова А, Ц, Д, Е, Ф, Г и О и против ХИВБаЛ у примарним ћелијама моноцита / макрофага. Тенофовир је активан ин витро против ХИВ-2, са ЕЦ50 од 4,9 μмол / л у ћелијама МТ-4.
Отпорност: Они су изабрани ин витро а код неких пацијената (види Клиничка ефикасност и безбедност) сојеви ХИВ-1 са нижом осетљивошћу на тенофовир и мутацијом К65Р у обрнутој транскриптази. Тенофовирдизопроксил фумарат треба избегавати код претходно лечених антиретровирусних пацијената са мутацијом К65Р (видети одељак 4.4). Осим тога, изабрана је супституција К70Е у ХИВ-1 обрнутој транскриптази са тенофовиром, што је довело до благо смањене осетљивости на тенофовир.
Клиничке студије код претходно лечених пацијената процениле су анти-ХИВ активност 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарата) против сојева ХИВ-1 резистентних на нуклеозидне инхибиторе. Резултати указују на то да су пацијенти са ХИВ-ом који су имали 3 или више мутација повезани са аналогима тимидина ( ТАМ) који су укључивали мутацију обрнуте транскриптазе М41Л или Л210В показали су смањену подложност терапији са 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарат).
Клиничка ефикасност и безбедност
Демонстрација активности тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената заражених ХИВ-1 са претходним искуством у лечењу и код пацијената који нису били претходно лечени је показана у клиничким испитивањима која су трајала 48, односно 144 недеље.
У студији ГС-99-907, 550 одраслих пацијената са претходним искуством у лечењу добијали су 245 мг плацеба или 245 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата). Просечан почетни број ЦД4 био је 427 ћелија / мм3, средња основна ХИВ-1 РНК у плазми је била 3,4 лог10 копија / мл (78% пацијената имало је вирусно оптерећење од
У 24. недељи, временски пондерисана средња промена нивоа лог10 (ДАВГ24) ХИВ -1 РНК у плазми од почетне вредности била је -0,03 лог10 копија / мл и -0,61 лог10 копија / мл за субјекте који су узимали плацебо и тенофовирдизопроксил 245 мг (као фумарат) ) (стр
Двоструко слепа, 144-недељна, контролисана фаза студије ГС-99-903 процењивала је ефикасност и безбедност 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарата) наспрам ставудин, када се користи у комбинацији са ламивудином и ефавирензом код одраслих пацијената заражених ХИВ-1 који претходно нису лечени антиретровирусном терапијом. Просечан почетни број ћелија ЦД4 био је 279 ћелија / мм3, просечна почетна ХИВ-1 РНК у плазми била је 4,91 лог10 копија / мл, 19% пацијената је имало симптоматску ХИВ инфекцију, а 18% је имало сиду. 43% пацијената имало је почетно вирусно оптерећење> 100.000 копија / мЛ, а 39% је имало број ЦД4 ћелија
На основу анализе „намера да се лечи“ (недостајући подаци и прекидачи у антиретровирусној терапији (АРТ) сматрани су неуспехом), удео пацијената са ХИВ-1 РНК испод 400 копија / мл и 50 копија / мл на 48 недеља лечења, био је 80%, односно 76% у групи тенофовирдизопроксил 245 мг (као фумарат), респективно, у поређењу са 84% и 80% у групи са ставудином. У 144. недељи, проценат пацијената са ХИВ-1 РНК испод 400 копија / мЛ и 50 копија / мЛ било је 71% и 68% у групи са 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарат) наспрам 64% и 63% у групи са ставудином, респективно.
Просечна промена у односу на почетну вредност за ХИВ-1 РНК и ЦД4 у 48. недељи лечења била је слична у обе групе (-3.09 и -3.09 лог10 копија / мл; +169 и 167 ћелија / мм3, респективно. Група која је лечена тенофовирдизопроксилом 245 мг (као фумарат) и у групи третираној ставудином). После 144 недеље лечења, средња промена у односу на почетну вредност остала је слична у обе групе (-3,07 и -3,03 лог10 копија / мл; +263 и +283 ћелија / мм3, респективно, у групама тенофовирдизопроксила (као што је фумарат) и ставудину) ). Забележен је доследан одговор на лечење 245 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата), без обзира на почетни број ХИВ-1 РНК и ЦД4.
Мутација К65Р догодила се код нешто већег процента пацијената у групи тенофовирдизопроксил фумарата него у активној контролној групи (2,7% наспрам 0,7%). У свим случајевима, резистенција на ефавиренз или ламивудин претходила је или се поклопила са развојем К65Р. Осам пацијената са ХИВ -ом са К65Р у групи са 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарат); у 7 од њих се то десило током првих 48 недеља лечења и у последњој у 96. недељи. Није примећен даљи развој К65Р до 144 недеље. Један пацијент у руци тенофовирдизопроксила (као фумарат) развио је супституцију. К70Е у вирус Ни генотипска ни фенотипска анализа нису откриле доказе о другој отпорности на тенофовир.
Подаци који се односе на „ХБВ
Антивирусна активност ХБВ ин витро: Антивирусна активност ин витро тенофовира у односу на ХБВ процењиван је у ћелијској линији ХепГ2 2.2.15 Вредности ЕЦ50 за тенофовир биле су у распону од 0,14 до 1,5 μмол / л, са вредностима ЦЦ50 (50% цитотоксичне концентрације)> 100 мцмол / л .
Отпорност: Нису идентификоване мутације ХБВ повезане са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат (видети Клиничка ефикасност и безбедност). У ћелијским тестовима, сојеви ХБВ који изражавају мутације ртВ173Л, ртЛ180М и ртМ & СУП2; 04И / В повезане са резистенцијом на ламивудин и телбивудин показали су осетљивост на тенофовир у распону од 0,7 до 3,4 пута више од вируса дивљег типа.
Клиничка ефикасност и безбедност
Сојеви ХБВ који изражавају ртЛ180М, ртТ184Г, ртС202Г / И, ртМ & СУП2; 04В и ртМ & СУП2; 50В мутације повезане са резистенцијом на ентекавир показали су осетљивост на тенофовир у распону од 0,6 до 6,9 пута вируса дивљег типа. Мутације ртА181В и ртН236Т повезане са резистенцијом на адефовир дипивоксил показале су осетљивост на тенофовир у распону од 2,9 до 10 пута у поређењу са вирусом дивљег типа. Вируси који садрже мутацију ртА181Т остају осетљиви на тенофовир са ЕЦ вредностима
Демонстрација предности тенофовирдизопроксил фумарата у компензованој и декомпензованој болести заснована је на виролошким, биохемијским и серолошким одговорима у лечењу одраслих са ХБеАг позитивним и ХБеАг негативним хроничним хепатитисом Б. Лечени пацијенти су укључивали пацијенте који нису били претходно лечени, пацијенте са претходним искуством у лечењу ламивудином, пацијенте са претходним искуством у лечењу адефовирдипивоксилом и пацијенте са мутацијама резистенције на ламивудин и / или адефовир дипивоксил на почетку. Предности су такође показане на основу хистолошких одговора код пацијената са компензацијом.
Искуство код пацијената са компензованом болешћу јетре у 48. недељи (студије ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103)
Резултати од 48 недеља из два двоструко слепа рандомизована испитивања фазе ИИИ који упоређују тенофовирдизопроксил и адефовир дипивоксил код одраслих пацијената са компензованом болешћу јетре приказани су у Табели 4 испод. Студија ГС-УС-174-0103 спроведена је код 266 ХБеАг позитивних пацијената (насумично и лечених), док је студија ГС-УС-174-0102 спроведена код 375 пацијената (рандомизованих и лечених) негативних на ХБеАг и позитивних на ХБеАб.
У обе ове студије, утврђено је да је тенофовирдизопроксил фумарат значајно супериорнији од адефовирдипивоксила у односу на примарну крајњу тачку ефикасности потпуног одговора (дефинисану као нивои ХБВ ДНК.
У студији ГС-УС-174-0103 значајно већи проценат пацијената на тенофовирдизопроксил фумарату у поређењу са групом адефовир дипивоксила постигао је нормализацију АЛТ и губитак ХБсАг у 48. недељи (видети Табелу 4 испод) .50 1,5 пута већи него код дивљег типа вирус.
Табела 4: Параметри ефикасности након 48 недеља код ХБеАг негативних и ХБеАг позитивних пацијената са компензацијом
* П-вредност наспрам адефовир дипивоксил
потпуни одговор дефинисан као нивои ХБВ ДНК
б Побољшање Кноделл -овог некроинфламаторног индекса за најмање 2 бода без погоршања Кноделл -ове фиброзе.
ц Просечна промена ХБВ ДНК у односу на почетну вредност само одражава разлику између "ХБВ ДНК на почетку и границе идентификације" (Граница откривања, ЛОД) теста.
д Популација која се користила за анализу нормализације АЛТ -а укључивала је само пацијенте са АЛТ -ом изнад нормале (УЛН) на почетку.
н / а = није применљиво.
Тенофовирдизопроксил фумарат био је повезан са значајно већим процентом пацијената са неоткривеном ХБВ ДНК (
Када су комбиноване студије ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103, одговор на лечење тенофовирдизопроксил фумаратом био је упоредив код пацијената који су били претходно лечени нуклеозидом (н = 51), код пацијената који нису били лечени нуклеозидом (н = 375) и код пацијената са нормалном (н = 21) и ненормалном (н = 405) АЛТ на почетку. Четрдесет девет од 51 пацијента претходно лечених нуклеозидом претходно је лечено ламивудином. Седамдесет три процента пацијената који су претходно били лечени нуклеозидом и 69% пацијената који нису били претходно лечени постигли су потпуни одговор на лечење; 90% пацијената који су били претходно лечени нуклеозидом и 88% пацијената који нису били претходно лечени постигли су супресију ХБВ ДНК
Искуство дуже од 48 недеља у студијама ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103
У студијама ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103, након што су примали двоструко слепи третман током 48 недеља (и тенофовирдизопроксил 245 мг (као фумарат) и адефовир дипивоксил 10 мг), пацијенти су замењени, без прекида терапије, до отворене терапије са тенофовирдизопроксил фумаратом. 77% и 61% пацијената који су учествовали у студијама ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103, наставили су испитивање 384 недеље. У 96., 144, 192, 240, 288 и 384. недељи, виролошки супресија, биохемијски и серолошки одговори одржавани су продуженим третманом тенофовирдизопроксил фумарата (видети Табеле 5 и 6 испод).
Табела 5: Параметри ефикасности у 96, 144, 192, 240, 288 и 384 недеље отвореног третмана код пацијената са ХБеАг компензованом компензацијом
Студија 174-0102 (ХБеАг негативан)
На основу алгоритма Дугорочна процена (ЛТЕ анализа) - Пацијенти који су прекинули терапију пре 384. недеље због дефинисаног протоколарног циља, као и они који су терапију завршили до 384. недеље, укључени су у називник.
б 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 48 недеља отворене ознаке.
ц 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 48 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
д Популација коришћена за анализе нормализације АЛТ -а укључивала је само пацијенте са АЛТ -ом изнад нормалних почетних нивоа.
и 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 96 недеља отворене ознаке.
ф 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 96 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
г 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 144 недеље отворене ознаке.
х 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 144 недеље отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 192 недеље отворене ознаке.
48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 192 недеље отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
к Један пацијент у овој групи је први пут постао ХБсАг негативан током посете 240. недеље и још увек је учествовао у студији у време пресецања података. Губитак ХБсАг субјекта, међутим, дефинитивно је потврђен при следећој посети.
л 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 240 недеља отворене ознаке.
м 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 240 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
н Приказани бројеви односе се на кумулативне проценте засноване на Каплан Меиер-овој анализи, искључујући податке прикупљене након додавања емтрицитабина отвореној ознаци тенофовирдизопроксил фумарата (КМ-ТДФ).
или 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 336 недеља отворене ознаке.
п 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 336 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
н / а = није применљиво.
Табела 6: Параметри ефикасности у 96, 144, 192, 240, 288 и 384 недеље отвореног лечења код пацијената са ХБеАг позитивном компензацијом
Студија 174-0103 (ХБеАг позитиван)
На основу алгоритма Дугорочна процена (ЛТЕ анализа) - Пацијенти који су прекинули терапију пре 384. недеље због дефинисаног протоколарног циља, као и они који су терапију завршили до 384. недеље, укључени су у називник.
б 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 48 недеља отворене ознаке.
ц 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 48 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
д Популација коришћена за анализе нормализације АЛТ -а укључивала је само пацијенте са АЛТ -ом изнад нормалних почетних нивоа.
и 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 96 недеља отворене ознаке.
ф 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 96 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
г Приказани бројеви односе се на кумулативне проценте засноване на Каплан Меиер-овој анализи, укључујући податке прикупљене након додавања емтрицитабина отвореној ознаци тенофовирдизопроксил фумарата (КМ-ИТТ).
х 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 144 недеље отворене ознаке.
48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 144 недеље отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 192 недеље отворене ознаке.
к 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 192 недеље отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
л Приказани бројеви односе се на кумулативне проценте засноване на Каплан Меиер-овој анализи, искључујући податке прикупљене након додавања емтрицитабина отвореној ознаци тенофовирдизопроксил фумарата (КМ-ТДФ).
м 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 240 недеља отворене ознаке.
н 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 240 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
или 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, након чега следи 336 недеља отворене ознаке.
п 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, након чега следи 336 недеља отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
Упарени почетни подаци и подаци о биопсији јетре од 240 недеља били су доступни за 331/489 пацијената који су наставили студије ГС-УС-174-0102 и ГС-УС-174-0103 након 240 недеља (видети Табелу 7 испод). Деведесет пет процената (225/237) пацијената без цирозе на почетку и 99% (93/94) пацијената са цирозом на почетку није имало промене или побољшање фиброзе (исхак-ов скор фиброзе). Од 94 пацијената са цирозом на почетку (резултат Исхакове фиброзе: 5-6), 26% није имало промену у резултату Исхакове фиброзе, а 72% је имало регресију цирозе до 240. недеље са смањењем резултата Исхакове фиброзе за најмање 2 поена.
Табела 7: Хистолошки одговор (%) у 240. недељи од почетне вредности код ХБеАг негативних и ХБеАг позитивних компензованих пацијената
а Популација коришћена за хистолошку анализу укључивала је само пацијенте за које су били доступни подаци о биопсији јетре (недостају = искључени) у 240. недељи. Одговор након додавања емтрицитабина је искључен (укупно 17 испитаника у обе студије).
б Побољшање Кноделл -овог некроинфламаторног индекса за најмање 2 бода без погоршања Кноделл -овог индекса фиброзе.
ц 48 недеља двоструко слепог тенофовирдизопроксил фумарата, праћено до 192 недеље отворене ознаке.
д 48 недеља двоструко слепог адефовирдипивоксила, праћено до 192 недеље отвореног тенофовирдизопроксил фумарата.
Искуство код пацијената коинфицираних ХИВ-ом и претходни третман ламивудином
У 48-недељној рандомизованој, двоструко слепој контролираној студији тенофовирдизопроксила 245 мг (у облику фумарата) код одраслих пацијената коинфицираних са ХИВ-1 и хроничним хепатитисом Б са претходним третманом ламивудином (студија АЦТГ 5127), просечни нивои ХБВ у плазми ДНК код пацијената рандомизираних у групу са тенофовиром износила је 9,45 лог копија / мЛ (н = 27). Третман са 245 мг тенофовирдизопроксила (у облику фумарата) био је повезан са средњом променом у односу на почетну вредност у серуму ХБВ ДНК од -5,74 лог 10 копија / мл (н = 18). Осим тога, откривено је да 61% пацијената има нормалан ниво АЛТ -а у 48. недељи.
Искуство код пацијената са упорном репликацијом вируса (студија ГС-УС-174-0106)
Ефикасност и безбедност тенофовирдизопроксила 245 мг (у облику фумарата) или тенофовирдизопроксила 245 мг (у облику фумарата) плус 200 мг емтрицитабина процењена је у рандомизираној, двоструко слепој студији (студија ГС-УС-174-0106). У ХБеАг позитивни и ХБеАг негативни одрасли пацијенти са упорном виремијом (ХБВ ДНК ≥ 1.000 копија / мл) током лечења са 10 мг адефовирдипивоксила дуже од 24 недеље. На почетку је 57% пацијената рандомизирано на фумарат тенофовирдизопроксил у односу на 60% пацијената рандомизирани у групу емтрицитабин плус тенофовирдизопроксил фумарат претходно су били лечени ламивудином. Све у свему, након 24 недеље, лечење тенофовирдизопроксил фумаратом резултирало је у 66% (35/53) пацијената са ХБВ ДНК
Искуство код пацијената са декомпензованом болешћу јетре након 48 недеља (студија ГС-УС-174-0108)
Студија ГС-УС-174-0108 је рандомизована, двоструко слепа, контролисана студија за процену безбедности и ефикасности тенофовирдизопроксил фумарата (н = 45), емтрицитабина плус тенофовирдизопроксил фумарата (н = 45) и ентекавира (н = 22), код пацијената са декомпензованом болешћу јетре.У групи која је примала тенофовирдизопроксил фумарат, пацијенти су имали просечан ЦПТ скор 7,2, средњи ниво ХБВ ДНК 5,8 лог копија / мл, а просечни ниво АЛТ у плазми 61 У / И на почетку Четрдесет два процента (19/45) пацијената је имало најмање шест месеци претходног лечења ламивудином, 20% (9/45) је претходно лечено адефовирдипивоксилом, а 9 процената 45 пацијената (20%) је имало мутације резистенције повезани са ламивудином и / или адефовирдипивоксилом на почетку. Ко-примарни безбедносни циљеви били су прекид због нежељеног догађаја и потврђено повећање креатинина у плазми ≥ 0,5 мг / дл или потврђена вредност серумског фосфата
Код пацијената са ЦПТ скором ≤ 9, 74% (29/39) из групе тенофовирдизопроксил фумарата и 94% (33/35) у групи емтрицитабина плус тенофовирдизопроксил фумарат постигло је ниво ХБВ ДНК
Све у свему, подаци из ове студије су превише ограничени да би се извукли чврсти закључци о поређењу између емтрицитабина + тенофовирдизопроксил фумарата. наспрам тенофовирдизопроксил фумарат (види Табелу 8 испод).
Табела 8: Параметри безбедности и ефикасности код декомпензованих пацијената након 48 недеља
у вредности п поређење комбинованих група које садрже тенофовир наспрам рука ентекавира = 0,622,
б вредност п поређење комбинованих група које садрже тенофовир наспрам рука ентекавира = 1.000.
Искуство дуже од 48 недеља у студији ГС-УС-174-0108
У „анализи заснованој на једначини“ субјекти који нису завршили лечење/који су променили лечење = неуспех ”, 50% (21/42) испитаника који су примали тенофовирдизопроксил фумарат, 76% (28/37) испитаника који су примали емтрицитабин плус тенофовирдизопроксил фумарат и 52% (11/21) испитаника који су примали ентекавир постигло је вредности ХБВ ДНК
Искуство у 96 недеља код пацијената са ХБВ резистентним на ламивудин (студија ГС-УС-174-0121)
Ефикасност и безбедност 245 мг тенофовирдизопроксила (као фумарата) процењени су у рандомизираној, двоструко слепој студији (ГС-УС-174-0121) код ХБеАг позитивних и ХБеАг негативних (н = 280) пацијената са обољењем јетре. Компензовано, виремија (ХБВ ДНК ≥ 1.000 ИУ / мЛ) и генотипски докази резистенције на ламивудин (ртМ & СУП2; 04И / В +/- ртЛ180М). Само пет је имало мутације повезане са резистенцијом на адефовир на почетку. Сто четрдесет једна и 139 одрасли испитаници су рандомизирани у групе лечених тенофовирдизопроксил фумаратом и емтрицитабином плус тенофовирдизопроксил фумарат. Основне демографске слике биле су сличне у две групе лечења: на почетку је 52,5% испитаника било ХБеАг негативно, 47,5% је било ХБеАг позитивно, средња вредност Ниво ХБВ ДНК износио је 6,5 лог копија / мЛ, а средња вредност АЛТ била је 79 У / Л.
Након 96 недеља лечења, 126 од 141 (89%) испитаника рандомизованих на тенофовирдизопроксил фумарат имало је ХБВ ДНК
Клиничка резистенција
Четиридесет двадесет шест ХБеАг негативних (ГС-УС-174-0102, н = 250) и ХБеАг позитивних (ГС-УС-174-0103, н = 176) пацијената, првобитно рандомизираних на двоструко слепо лечење тенофовирдизопроксил фумаратом и накнадно пребачени на лечење отвореним ознаком тенофовирдизопроксил фумарата, процењени су генотипске промене у ХБВ полимерази од почетне вредности.Генотипске процене су извршене код свих пацијената са ХБВ ДНК> 400 копија / мл при 48 (н = 39), 96 (н = 24 ), 144 (н = 6), 192 (н = 5), 240 (н = 4), 288 (н = 6) и 384 (н = 2) недеље монотерапије тенофовирдизопроксил фумарата показале су да нису развиле повезане мутације са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат.
Двеста петнаест ХБеАг негативних (ГС-УС-174-0102, н = 125) и ХБеАг позитивних (ГС-УС-174-0103, н = 90) пацијената првобитно рандомизираних на двоструко слепо лечење адефовирдипивоксилом, а затим пребачени на лечење са отвореном ознаком тенофовирдизопроксил фумарата процењиване су генотипске промене у ХБВ полимерази у односу на почетне вредности.Генотипске процене су извршене код свих пацијената са ХБВ ДНК> 400 копија / мл при 48 (н = 16), 96 (н = 5), 144 (н = 1), 192 (н = 2), 240 (н = 1), 288 (н = 1) и 384 (н = 2) недеље монотерапије тенофовирдизопроксил фумарата показале су да се нису развиле мутације повезане са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат.
У студији ГС-УС-174-0108, 45 пацијената (укључујући 9 пацијената са мутацијама резистентним на ламивудин и / или адефовир дипивоксил) примало је тенофовирдизопроксил фумарат до 168 недеља. Генотипски подаци из почетних и третмана изолата ХБВ парова били су доступни за 6/8 пацијената са ХБВ ДНК> 400 копија / мл у 48. недељи. У овим изолатима нису идентификоване супституције аминокиселина повезане са резистенцијом на тенофовир. Дисопроксил фумарат. извршено за 5 испитаника у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом након 48. недеље. Нису пронађене супституције аминокиселина повезане са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат.
У студији ГС-УС-174-0121, 141 пацијент са супституцијама повезаним са резистенцијом на ламивудин на почетку је узимао тенофовирдизопроксил фумарат до 96 недеља. Генотипски подаци из почетних и третмана изолата ХБВ парова били су доступни за 6 од 9 пацијената са ХБВ ДНК> 400 копија / мЛ у последњем периоду тенофовирдизопроксил фумарата. У овим изолатима нису идентификоване супституције аминокиселина повезане са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат.
У педијатријској студији (ГС-УС-174-0115) 52 пацијента (укључујући 6 пацијената са мутацијама резистенције на ламивудин на почетку) примали су тенофовирдизопроксил фумарат до 72 недеље. Генотипске процене су спроведене код свих пацијената са ХБВ ДНК> 400 копија / мЛ после 48 недеља (н = 6) и 72 недеље (н = 5). У овим изолатима нису идентификоване супституције аминокиселина повезане са резистенцијом на тенофовирдизопроксил фумарат.
Педијатријска популација
ХИВ-1: У студији ГС-УС-104-0321, 87 пацијената заражених ХИВ-1 са претходним искуством у лечењу, старости 12 година и оптимизованим позадинским режимом (ОБР) током 48 недеља. Због ограничења студија, није доказана корист тенофовирдизопроксил фумарата у односу на плацебо на основу нивоа ХИВ-1 РНК у плазми у 24. недељи. Међутим, очекује се корист за популацију адолесцената на основу „екстраполације података за одрасле и упоредне фармакокинетике податке (видети одељак 5.2).
Код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом или плацебом, средња З -вредност БМД лумбалне кичме била је -1,004, односно -0,809, а просечна укупна З -вредност БМД -а била је -0,866 и -0,584, респективно, при базалној вредности. Средње промене у 48. недељи (на крају двоструко слепе фазе) биле су -0.215 и -0.165 за З -резултат БМД лумбалне кичме и -0.254 и -0.179 за укупни З -резултат БМД -а у групама са тенофовиром. Дисопроксил фумарат и плацебо , редом. Просечна стопа повећања БМД била је нижа у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом у поређењу са групом која је примала плацебо. У 48. недељи, шест адолесцената у групи тенофовирдизопроксил фумарата и један адолесцент у групи која је примала плацебо доживели су значајно смањење БМД лумбалне кичме (дефинисано као смањење> 4%). Код 28 пацијената који су 96 недеља лечени тенофовирдизопроксил фумаратом, БМ -З резултати су се смањили за -0,341 за лумбалну кичму и -0,458 за цело тело.
У студији ГС-УС-104-0352, 97 пацијената са претходном терапијом у доби од 2 до зидовудина било је рандомизовано да замене ставудин или зидовудин тенофовирдизопроксил фумаратом (н = 48) или да наставе првобитни режим (н = 49) током 48 недеља. У 48. недељи, 83% пацијената у групи која је примала тенофовирдизопроксил фумарат и 92% пацијената у групи која је примала ставудин или зидовудин имали су концентрације ХИВ-1 РНК.
Смањење БМД је забележено код педијатријских пацијената. Код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом или ставудином или зидовудином, средњи З -скор БМД лумбалне кичме износио је -1.034 и -0.498, респективно, а средњи укупни З -скор БМД -0.471 и -0.386 на почетку. Просечне промене у 48. недељи (на крају рандомизиране фазе) биле су 0,032 и 0,087 за З -резултат БМД лумбалне кичме и -0,184 и -0,027 за укупни З -резултат БМД -а у групама тенофовирдизопроксил фумарата, респективно. И ставудин или зидовудин. . Просечна стопа пораста костију лумбалне кичме у 48. недељи била је слична у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом и у групи са ставудином или зидовудином. Повећање укупног коштаног ткива било је мање у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом у поређењу са групом ставудина или зидовудина. лумбална кичма у 48. недељи. У 64 испитаника који су 96 недеља лечени тенофовирдизопроксил фумаратом, БМД З -скори су се смањили за -0.012 за лумбалну кичму и за -0.338 за цело тело, прилагођени су тежини и висини.
У студији ГС-УС-104-0352, 4 од 89 педијатријских пацијената изложених тенофовирдизопроксил фумарату прекинуло је лечење због нежељених реакција у складу са проксималном бубрежном тубулопатијом (средња изложеност тенофовирдизопроксил фумарату: 104 недеље).
Хронични хепатитис Б: У студији ГС-УС-174-0115, 106 ХБеАг негативних и ХБеАг позитивних пацијената старих 12 година и интерферон (> 6 месеци пре скрининга) или било која друга анти-ХБВ орална терапија нуклеозидом / нуклеотидом која не садржи тенофовирдизопроксил фумарат (> 16 недеља пре приказивања). У 72. недељи, укупно 88% (46/52) пацијената у групи тенофовирдизопроксил фумарата и 0% (0/54) пацијената у плацебо групи имало је 1,5 пута већу вредност ХБВ ДНК у поређењу са "горњом границом горње границе" група тенофовирдизопроксил фумарата и 0% (0/32) пацијената у плацебо групи имало је вредности ХБВ ДНК
Ниједан пацијент није испунио примарну безбедносну тачку смањења БМД лумбалне кичме за 6%. Код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом или плацебом, средња (СД) ЗМ скор БМД лумбалне кичме била је -0,43 односно -0,28, а средња вредност укупни З -скор БМД -а био је -0,20 и -0,26, респективно, на почетку. Од почетне до 72 недеље била је -0,05 код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом и 0,07 код пацијената који су примали плацебо. Просечна промена укупног З -скора БМД била је -0,15 код лечених пацијената са тенофовирдизопроксил фумаратом и 0,06 код пацијената који су примали плацебо БМД З-скори нису прилагођени тежини и висини. Просечан проценат повећања укупне БМД и лумбалне кичме од почетне до 72. недеље износио је 2,84%, односно 4,95%, респективно, код пацијената лечених тенофовирдизопроксил фумаратом. Овај просечни проценат повећања укупне БМД и лумбалне кичме био је 2,53% и 3,19% мањи, респективно, у поређењу са пацијентима који су примали плацебо.Три пацијента у групи са тенофовирдизопроксил фумаратом и 2 пацијента у плацебо групи имали су смањење БМД кичме> 4%.
Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са Виреадом у једној или више подскупина педијатријске популације са ХИВ -ом и хроничним хепатитисом Б (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 Фармакокинетичка својства
Тенофовирдизопроксил фумарат је водени растворљиви естарски пролек који се брзо претвара ин виво у тенофовиру и формалдехиду.
У ћелији се тенофовир претвара у тенофовир монофосфат и активну компоненту, тенофовир дифосфат.
Апсорпција
Након оралне примене тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената заражених ХИВ -ом, ово једињење се брзо апсорбује и претвара у тенофовир. Примена више доза тенофовирдизопроксил фумарата уз оброк пацијентима зараженим ХИВ-ом резултирала је средњим (% ЦВ) Цмак, АУЦ и Цмин тенофовира од 326 (36,6%) нг / мл, 3,324 (41), респективно, 2 %) нг • х / мл и 64,4 (39,4%) нг / мл. Максималне концентрације тенофовира су примећене у серуму у року од 1 сата од поста и 2 сата након узимања хране. Орална биорасположивост тенофовира из тенофовирдизопроксил фумарата код пацијената наташте била је приближно 25%. Тенофовирдизопроксил фумарата са високим оброком масти биорасположивост, што доводи до повећања АУЦ тенофовира за приближно 40% и Цмак за приближно 14%. Након прве примене тенофовирдизопроксил фумарата пацијентима након јела, средња вредност Цмак у серуму се кретала од 213 до 375 нг / мл. Међутим, примена тенофовирдизопроксил фумарата уз лагани оброк није изазвала значајне ефекте на фармакокинетику тенофовира.
Дистрибуција
Након интравенозне примене, процењена равнотежна запремина тенофовира је приближно 800 мл / кг. Након оралне примене тенофовирдизопроксил фумарата, тенофовир се дистрибуира у већину ткива, са повећаним концентрацијама у бубрезима, јетри и цревном садржају (претклиничка испитивања). У опсегу концентрације тенофовира од 0,01 до 25 мцг / мл, ин витро тенофовир плазме или протеина у серуму било је мање од 0,7 односно 7,2%.
Биотрансформација
Студије ин витро утврђено је да ни тенофовирдизопроксил фумарат ни тенофовир нису супстрати за ензиме ЦИП450. Штавише, при концентрацијама знатно већим (око 300 пута) од оних које су примећене ин виво, тенофовир није инхибирао ин витро метаболизам лека посредује једна од главних изоформи хуманог ЦИП450 укључених у биотрансформацију лека (ЦИП3А4, ЦИП2Д6, ЦИП2Ц9, ЦИП2Е1 или ЦИП1А1 / 2). У концентрацијама од 100 μмол / л, тенофовирдизопроксил фумарат није имао ефекта на изоформе ЦИП450, осим ЦИП1А1 / 2, где је забележено благо (6%), али статистички значајно, смањење метаболизма ЦИП1А1 / супстрата. На основу ових података, клинички значајне интеракције између тенофовирдизопроксил фумарата и лекова који се метаболишу путем ЦИП450 су мало вероватне.
Елиминација
Тенофовир се елиминише првенствено путем бубрега и филтрирањем и активним тубуларним транспортним системом, при чему се приближно 70-80% дозе излучује непромењено урином након интравенозне примене. Укупни клиренс је процењен на око 230 мл. / Сат / кг (око 300 бубрежни клиренс је процењен на око 160 мл / сат / кг (око 210 мл / мин), вредност већу од брзине гломеруларне филтрације. да је активна тубуларна секреција важан елемент у елиминацији тенофовира. Након оралне примене , терминални полуживот тенофовира је приближно 12-18 сати.
Студије су идентификовале пут активне тубуларне секреције тенофовира која улази у проксималне тубуларне ћелије путем транспортера органских ањона 1 и 3 и тече у урин преко протеина 4 отпорних на више лекова (МРП 4).
Линеарност / Нелинеарност
У распону доза од 75 до 600 мг, фармакокинетичка својства тенофовира нису била зависна од дозе тенофовирдизопроксил фумарата и било које поновљене дозе нису на њих утицале.
Старост
Фармакокинетичке студије код старијих особа (старијих од 65 година) још нису спроведене.
Сек
Ограничени доступни подаци о фармакокинетици тенофовира код жена не указују на значајан утицај на пол.
Етничка припадност
Фармакокинетика код различитих етничких група није посебно проучавана.
Педијатријска популација
ХИВ-1: Фармакокинетика тенофовира у стању динамичке равнотеже анализирана је код 8 адолесцената (старости од 12 до
Табела 9: Просечни (± СД) фармакокинетички параметри тенофовира у односу на старосну групу код педијатријских пацијената
Хронични хепатитис Б: Изложеност тенофовиру у равнотежном стању постигнута код адолесцената (старости од 12 до
Фармакокинетичке студије још нису спроведене код деце млађе од 2 године.
Оштећење бубрега
Фармакокинетички параметри тенофовира одређени су након примене једне дозе тенофовирдизопроксила 245 мг на 40 одраслих пацијената који нису инфицирани ХИВ-ом и ХБВ-ом са различитим степеном бубрежног оштећења дефинисаног клиренсом креатинина (ЦрЦл) код одраслих (нормална бубрежна функција када је ЦрЦл> 80 мл / мин; просечно са ЦрЦл = 50-79 мЛ / мин; умерено са ЦрЦл = 30-49 мЛ / мин и озбиљно са ЦрЦл = 10-29 мЛ / мин). У поређењу са пацијентима са нормалном бубрежном функцијом, средња концентрација (%ЦВ) порасла је са 2.185 (12%) нг • х / мл код испитаника са ЦрЦл> 80 мл / мин на 3.064 (30%) нг • х / мл, 6.009 ( 42%) нг • х / мл и 15.985 (45%) нг • х / мл респективно код пацијената са благим, умереним и тешким оштећењем бубрега.
Фармакокинетички модели разрађени на основу фармакокинетичких података о једној дози код одраслих особа без ХИВ-а и ХБВ-а са различитим нивоом бубрежног оштећења коришћени су за давање препорука о дозама и распонима доза за одрасле особе са различитим нивоима бубрежног оштећења (видети одељак 4.2).
За одрасле пацијенте са израчунатим клиренсом креатинина (ЦрЦл) од 30-49 мл / мин, 20-29 мл / мин или 10-19 мл / мин, препоручују се дозе од 132 мг, 65 мг и 33, респективно. Мг тенофовира грануле дисопроксила (као фумарат) једном дневно. Иако се не очекује да ове дозе тачно одражавају фармакокинетички профил тенофовира код пацијената са нормалном бубрежном функцијом лечених тенофовирдизопроксил (као фумарат) 245 мг филмом обложене таблете, претпоставља се да представљају најбољи однос користи / ризика за пацијенте са оштећењем бубрежне.
Код пацијената са терминалном бубрежном инсуфицијенцијом (завршна фаза бубрежне болести, ЕСРД) (ЦрЦл
Фармакокинетика тенофовира код пацијената без хемодијализе са перитонеалном дијализом клиренса креатинина или другим облицима дијализе није проучавана.
Фармакокинетика тенофовира код педијатријских пацијената са оштећењем бубрега није проучавана. Нема података за препоручивање дозирања (видети одељке 4.2 и 4.4).
Појединачна доза од 245 мг тенофовирдизопроксила давана је одраслим пацијентима који нису заражени ХИВ-ом и ХБВ-ом са различитим степеном оштећења јетре како је дефинисано класификацијом Цхилд-Пугх-Турцотте (ЦПТ). Фармакокинетика тенофовира није значајно измењена код особа са оштећењем јетре, што указује на то да није потребно прилагођавање дозе код ових испитаника. Средња вредност (% ЦВ) Цмак и АУЦ0-? тенофовира било је 223 (34,8%) нг / мЛ и 2,050 (50,8%) нг • х / мЛ код упоредивих нормалних испитаника, респективно, 289 (46,0%) нг / мЛ и 2,310 (43, 5%) нг • х / мЛ мЛ код испитаника са умереним оштећењем јетре и 305 (24,8%) нг / мЛ и 2,740 (44,0%) нг • х / мЛ код испитаника са тешким оштећењем јетре.
Код људи, у непролиферирајућим мононуклеарним ћелијама периферне крви (ПБМЦ), полувреме елиминације тенофовир дифосфата је око 50 сати, док је полувреме елиминације ПБМЦ-а стимулираних фитохемаглутинином око 10 сати.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Неклиничке студије о фармакологија безбедности Резултати студија токсичности поновљених доза спроведених на пацовима, псима и мајмунима на нивоима сличним или изнад оних клиничке изложености и са могућим клиничким значајем укључују бубрежну и коштану токсичност и смањену серумску концентрацију фосфата. Токсичност за кости дијагностикована је као остеомалација (код мајмуна) и смањена минерална густина костију (БМД) (код пацова и паса). Код пацова и младих одраслих паса, токсичност на костима се јавила при изложености ≥ 5 пута већој од изложености педијатријским или одраслим пацијентима; код инфицираних младих мајмуна, токсичност за кости се јавила при веома великој изложености након поткожне примене (≥ 40 пута л "изложености пацијента). Резултати студија на пацовима и мајмунима сугеришу смањење апсорпције цревних фосфата повезано са супстанцом, уз потенцијално секундарно смањење БМД.
Студије генотоксичности дале су позитивне резултате теста ин витро на мишјем лимфому двосмислени резултати у једном од сојева који су коришћени у Амес тесту и слабо позитивни резултати у УСД тесту на примарним хепатоцитима пацова. Међутим, био је негативан у индукцији мутација у тесту микронуклеуса коштане сржи миша. ин виво.
Оштећење јетре
Интрацелуларна фармакокинетика
Оралне студије карциногености на пацовима и мишевима показале су ниску учесталост дуоденалних тумора при изузетно високим дозама код мишева. Мало је вероватно да ће ови тумори бити релевантни за људе.
Студије репродуктивне токсичности спроведене на пацовима и зечевима нису откриле ефекте на парење, плодност, трудноћу или феталне параметре. Међутим, у студијама пери и постнаталне токсичности, тенофовирдизопроксил фумарат је смањио виталност и масу младунаца при дозама токсичних за мајку.
Активна супстанца тенофовирдизопроксил фумарат и његови главни производи трансформације опстају у животној средини.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Етилцелулоза (Е462)
Хидроксипропилцелулоза (Е463)
Манитол (Е421)
Силицијум диоксид (Е551)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не чувати на температури изнад 25 ° Ц.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Боца од полиетилена велике густине (ХДПЕ), са затварачем од полипропилена отпорног на децу, која садржи 60 г гранула и мерну посуду.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Гилеад Сциенцес Интернатионал Лимитед
Цамбридге
ЦБ21 6ГТ
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/01/200/003
035565035
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЉИВАЊА ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 5. фебруар 2002
Датум последње обнове: 14. децембар 2011
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
05/2015
11.0 ЗА РАДИО ДРОГЕ, ПОТПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА
12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ПРИМЕРНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА