Активни састојци: Олмесартан, Амлодипин
БИВИС 20 мг / 5 мг филмом обложене таблете
БИВИС 40 мг / 5 мг филмом обложене таблете
БИВИС 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете
Зашто се Бивис користи? За шта је то?
Бивис садржи две супстанце зване олмесартан медоксомил и амлодипин (као амлодипин бесилат). Оба се користе за контролу хипертензије.
- Олмесартан медоксомил припада групи лекова који се зову „антагонисти рецептора ангиотензина ИИ“. Снижавају крвни притисак ослобађањем крвних судова.
- Амлодипин припада групи супстанци које се зову „блокатори калцијумових канала“. Амлодипин спречава улазак калцијума у зид крвних судова тако што делује против крвног притиска и смањује крвни притисак.
Деловање обе супстанце помаже у сузбијању васкуларне напетости, тако да се судови ослобађају и снижава крвни притисак.
Бивис се користи за лечење високог крвног притиска (који се назива и "артеријска хипертензија") код пацијената чији крвни притисак није довољно контролисан само олмесартан медоксомилом или амлодипином.
Контраиндикације Када се Бивис не сме користити
Не узимајте Бивис
- ако сте алергични на олмесартан медоксомил или амлодипин или на посебну групу блокатора калцијумових канала, дихидропиридине или на било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6). Ако мислите да сте алергични, разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Бивис.
- ако сте трудни више од три месеца (боље је избегавати узимање Бивиса чак и у раној трудноћи - погледајте одељак „трудноћа и дојење“).
- ако имате дијабетес или оштећену функцију бубрега и лечите се леком за снижавање крвног притиска који садржи алискирен.
- ако имате озбиљне проблеме са јетром, ако је излучивање жучи поремећено или је његов проток из жучне кесе блокиран (на пример камењем у жучи) или ако доживите жутицу (жутило коже и очију)
- ако је ваш крвни притисак веома низак.
- ако имате недовољно снабдевање крви ткивима са симптомима као што су низак крвни притисак, слаб пулс, убрзан рад срца (шок, укључујући кардиогени шок). Кардиогени шок значи шок због тешких срчаних проблема.
- ако је проток крви из вашег срца блокиран (на пример због сужења аорте (аортна стеноза)).
- ако патите од смањеног минутног волумена срца (узрокује отежано дисање или периферни оток) након срчаног удара (акутни инфаркт миокарда)
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете Бивис
Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете Бивис.
Посаветујте се са лекаром ако узимате неки од следећих лекова који се користе за лечење високог крвног притиска:
- "АЦЕ инхибитор" (нпр. еналаприл, лизиноприл, рамиприл), посебно ако имате бубрежне проблеме повезане са дијабетесом.
- алискирен
Ваш лекар може у редовним интервалима да проверава функцију бубрега, крвни притисак и количину електролита (попут калијума) у крви.
Такође погледајте информације под насловом "Не узимајте Бивис"
Посаветујте се са лекаром ако имате и неки од следећих здравствених проблема:
- Проблеми са бубрезима или трансплантација бубрега.
- Обољење јетре.
- Затајење срца или проблеми са срчаним залисцима или срчаним мишићем.
- Јако повраћање, пролив, лечење високим дозама диуретика или ако сте на дијети са мало соли.
- Повећан ниво калијума у крви.
- Проблеми са надбубрежним жлездама (жлезде које производе хормоне, смештене изнад бубрега)
Реците свом лекару ако доживите озбиљну и продужену дијареју са значајним губитком тежине. Ваш лекар ће проценити ваше симптоме и одлучити да ли да настави овај антихипертензивни третман.
Као и код сваког лијека који снижава крвни притисак, превелико смањење крвног притиска код пацијената са поремећајима циркулације срца или мозга могло би довести до срчаног или можданог удара. Ваш лекар ће затим пажљиво проверити ваш крвни притисак.
Требали бисте рећи свом лекару ако мислите да сте трудни (или ако постоји могућност да затрудните). Бивис се не препоручује у раној трудноћи и не сме се узимати ако сте трудни више од три месеца јер може нанети озбиљну штету вашој беби ако се користи у тој фази (погледајте одељак „трудноћа и дојење“).
Деца и адолесценти (до 18 година)
Бивис се не препоручује деци и адолесцентима млађим од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Бивиса
Обавестите свог лекара или фармацеута ако такође узимате или сте недавно узимали неки од следећих лекова:
- Други лекови који снижавају крвни притисак могу повећати ефекат Бивиса Ваш лекар ће можда морати да прилагоди вашу дозу и / или предузме друге мере предострожности ако узимате АЦЕ инхибитор или алискирен (погледајте такође информације под насловом: „Немојте узимати Бивис“ и "Упозорења и мере предострожности")
- Додаци калијума, замене за со које садрже калијум, диуретици или хепарин (за разређивање крви и спречавање тромбозе). Употреба ових лекова заједно са Бивисом може повећати ниво калијума у крви.
- Литијум (лек који се користи за лечење промена расположења и неке врсте депресије) који се користи заједно са Бивисом може повећати токсичност литијума. Ако морате да узимате литијум, ваш лекар ће вам измерити ниво литијума у крви.
- Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД, лекови који се користе за смањење болова, отока и других симптома упале, укључујући "артритис") који се користе заједно са Бивисом могу повећати ризик од отказивања бубрега. НСАИД лекови могу смањити ефекат.
- Цолесевелам хидроцхлориде, лек који снижава ниво холестерола у крви, што може смањити ефекат Бивиса. Ваш лекар вам може саветовати да узимате Бивис најмање 4 сата пре колесевелам хидрохлорида.
- Неки антациди (који се користе за пробавне сметње или желучану киселину) могу благо смањити ефекат Бивиса.
- Лекови за ХИВ / АИДС (нпр. Ритонавир, индинавир, нелфинавир) или за лечење гљивичних инфекција (нпр. Кетоконазол, итраконазол).
- Дилтиазем, варапамил, лекови који се користе за проблеме срчаног ритма и висок крвни притисак.
- Рифампицин, еритромицин, кларитромицин, лекови који се користе за туберкулозу или друге инфекције.
- Кантарион (Хиперицум перфоратум), биљни лек
- Дантролен (инфузија за тешке промене телесне температуре).
- Симвастатин, супстанца која се користи за смањење нивоа холестерола и масти (триглицерида) у крви. Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Бивис уз храну и пиће
Бивис се може узимати на пун или празан стомак. Таблету треба прогутати са мало течности (попут чаше воде). Ако је могуће, узимајте дневну дозу у исто време сваког дана, на пример уз доручак.
Људи који узимају Бивис не би требало да конзумирају грејпфрут и сок од грејпа јер грејп и сок од грејпа могу изазвати пораст нивоа активне супстанце амлодипина у крви, што може довести до непредвидивог повећања хипотензивног ефекта Бивиса.
Упозорења Важно је знати да:
Старији људи
Ако сте старији од 65 година, ваш лекар ће редовно проверавати ваш крвни притисак са сваким повећањем дозе како би спречио да падне прениско.
Црни пацијенти
Као и код других сличних лекова, ефекат лека Бивис на снижавање крвног притиска може се донекле смањити код пацијената црне расе.
Трудноћа и дојење
Трудноћа
Требали бисте рећи свом лекару ако мислите да сте трудни (или ако постоји могућност да затрудните).По правилу, ваш лекар ће вам саветовати да престанете са узимањем Бивиса пре него што затрудните или чим сазнате да сте трудни и саветоваће вас да узмете други лек уместо Бивиса. Бивис се не препоручује женама. "Рана трудноћа и не би требало узимајте ако сте трудни више од три месеца, јер може нанети озбиљну штету вашој беби ако се узима после трећег месеца трудноће.
Ако затрудните док узимате Бивис, одмах обавестите о томе и посетите лекара.
Време храњења
Реците свом лекару ако дојите или планирате да дојите. Бивис се не препоручује женама које доје и ваш лекар може изабрати други третман за вас ако желите да дојите, посебно ако је беба тек рођена или је рођена превремено.
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек ако сте трудни или дојите или мислите да сте трудни или планирате трудноћу
Вожња и управљање машинама
Можда ћете се осећати поспано, болесно или омамљено или имати главобољу док се лечите од високог крвног притиска. Ако се то догоди, немојте управљати возилима и машинама док симптоми не нестану. Питајте свог лекара за савет.
Доза, начин и време примене Како се користи Бивис: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако нисте сигурни, обратите се свом лекару или фармацеуту.
- Препоручена доза Бивиса је једна таблета дневно.
- Таблете се могу узимати на пун или празан желудац. Таблете прогутајте са мало течности (попут чаше воде). Таблете не треба жвакати. Немојте их узимати са соком од грејпа.
- Ако је могуће, узимајте дневну дозу у исто време сваког дана, на пример уз доручак
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Бивиса
Ако узмете више Бивиса него што је требало
Ако узмете више таблета него што је требало, можда ћете имати низак крвни притисак са симптомима као што су вртоглавица, убрзан или успорен рад срца.
Ако сте узели више таблета него што је требало или ако дете случајно прогута мало, идите одмах свом лекару или најближој хитној служби и понесите са собом паковање лека или ово упутство.
Ако сте заборавили да узмете Бивис
Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите нормалну дозу следећег дана. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Бивис
Важно је да наставите са узимањем Бивиса осим ако вам лекар не каже да престанете.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Бивиса
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Ако се ипак јаве, углавном су благе и не захтевају прекид лечења.
Иако се не јављају код свих људи, следећа два нежељена дејства могу бити озбиљна:
Током лечења леком Бивис могу се јавити алергијске реакције које могу захватити цело тело, са отицањем лица, уста и / или гркљана (седиште гласних жица), повезано са сврабом и осипом. Ако се то догоди, прекините. и одмах се обратите лекару.
Бивис може изазвати прекомерно смањење крвног притиска код осетљивих особа или као резултат алергијске реакције. То може изазвати ошамућеност или несвестицу. Ако се то догоди, престаните са узимањем Бивиса, одмах се обратите лекару и останите у лежећем положају.
Други могући нежељени ефекти Бивиса:
Чести (јављају се код мање од 1 на 10 пацијената):
Вртоглавица; главобоља; отицање глежњева, стопала, ногу, шака или руку; умор.
Мање често (јављају се у мање од 1 на 100 пацијената):
Вртоглавица у усправном положају ; пролив; затвор; сува уста; бол у горњем делу стомака; осип; грчење мишића; бол у рукама и ногама; бол у леђима; осећај хитности за мокрење; сексуална неактивност; немогућност постизања или одржавања ерекције; слабост. Такође су примећене одређене промене у крвним претрагама, укључујући следеће: повећање или смањење калијума у крви, повећање креатинина у крви, повећање мокраћне киселине у крви, повећање тестова функције јетре (гама глутамил трансфераза нивоа).
Ретко (јављају се код мање од 1 на 1000 пацијената):
Преосетљивост на лек; несвестица; црвенило и топлина лица; осип са кошницама; отицање лица.
Нежељени ефекти пријављени при употреби само олмесартан медоксомила или амлодипина, али не и Бивиса или чешће:
Олмесартан медокомил
Чести (јављају се у мање од 1 на 10 пацијената):
Бронхитис; упаљено грло; зачепљен или цурење из носа; кашаљ; бол у стомаку; гастроинтестинални грип; дијареја; лоше варење; мучнина; бол у костима или зглобовима; бол у леђима; крв у урину; инфекција уринарног тракта; бол у грудима; симптоми слични грипу; бол. Промене у лабораторијским тестовима као што је повећање масти (хипертриглицеридемија); повећана уреа или мокраћна киселина у плазми и повећане вредности теста функције јетре и мишића.
Мање често (јављају се у мање од 1 на 100 пацијената):
Смањење броја врста крвних зрнаца који се зову тромбоцити, што може олакшати модрице или продужити време крварења непосредне алергијске реакције које могу утицати на цело тело и изазвати проблеме са дисањем или брзи пад крвног притиска који такође може довести до слабости (анафилактичке реакције); ангина (бол или нелагодност у грудима, позната као ангина пекторис); свраб; осип осип; алергијски осип; осип са осипом, отицање лица; бол у мишићима; мучнина.
Ретко (јављају се код мање од 1 на 1000 пацијената):
Отицање лица, уста и / или гркљана (седиште гласних жица); акутна бубрежна инсуфицијенција и бубрежна инсуфицијенција; летаргија.
Амлодипин
Чести (јављају се код мање од 1 на 10 пацијената):
Бол у стомаку; мучнина; отечени глежњеви; поспаност; црвенило и топлина лица.
Мање често (јављају се у мање од 1 на 100 пацијената):
Немиран сан; поремећаји спавања; поремећаји расположења, укључујући анксиозност; депресија; раздражљивост; тремор; промене укуса; несвестица; поремећаји вида, укључујући двоструки вид; зујање у ушима (тинитус); погоршање ангине пекторис (бол у грудима или нелагода); зачепљен или цурење из носа; губитак косе; црвене мрље или мрље на кожи услед малог крварења (пурпура); промена боје коже; прекомерно знојење; осип; свраб; бол у мишићима или зглобовима; проблеми са мокрењем; потреба за мокрењем ноћу; повећана потреба за мокрењем; повећање груди код мушкараца; бол у грудима; бол, малаксалост; повећање или губитак тежине.
Ретко (јављају се код мање од 1 на 1000 пацијената):
Забуна
Веома ретко (јављају се код мање од 1 на 10.000 пацијената):
Смањење броја белих крвних зрнаца у крви, што може повећати ризик од инфекција смањење броја врста крвних зрнаца који се зову тромбоцити, што може олакшати модрице или продужити време крварења; повећана глукоза у крви; повећана укоченост мишића или повећана отпорност на пасивне покрете (хипертонија); пецкање или утрнулост у рукама или стопалима; срчани удар и неправилан рад срца; запаљење крвних судова; запаљење јетре или панкреаса; запаљење зида желуца; задебљање десни; повишен ниво ензима јетре; жутање коже и очију; повећана осетљивост коже на светлост; алергијске реакције (свраб, осип, отицање лица, уста и / или гркљана (локација гласница) заједно са сврабом и осипом, друга алергијска стања са упалом и љуштењем коже, понекад опасна по живот).
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељене ефекте можете пријавити и директно путем националног система за пријављивање на адреси хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе. Пријављивањем нуспојава можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта Бивис садржи
Активне супстанце су олмесартан медоксомил и амлодипин (као бесилат).
Свака филмом обложена таблета садржи 20 мг олмесартан медоксомила и 5 мг амлодипина (у облику бесилата).
Свака филмом обложена таблета садржи 40 мг олмесартан медоксомила и 5 мг амлодипина (у облику бесилата).
Свака филмом обложена таблета садржи 40 мг медоксомила олмесартан и 10 мг амлодипина (у облику бесилата).
Помоћне супстанце су
Језгро таблете: прежелатинизовани кукурузни скроб, силицификована микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза, магнезијум стеарат.
Премаз: поливинил алкохол, макрогол 3350, талк, титанијум диоксид (Е171) и гвожђе (ИИИ) оксид (Е172, само Бивис 40 мг / 5 мг и 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете).
Опис како Бивис изгледа и садржај паковања
Бивис 20 мг / 5 мг, беле, округле, филм таблете, са утиснутим словом Ц73 на једној страни;
Бивис 40 мг / 5 мг, округле, филмом обложене таблете кремасте боје, са утиснутим словом Ц75 на једној страни;
Бивис 40 мг / 10 мг, округле, смеђкасте филм таблете, са утиснутим словом Ц77 на једној страни.
Бивис је доступан у паковањима од 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10к28 и 10к30 филмом обложених таблета и у паковању од 10, 50 и 500 филм таблета са перфорираним блистерима за појединачну дозу.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
БИВИС ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Бивис 20 мг / 5 мг филмом обложене таблете:
Свака Бивис филмом обложена таблета садржи 20 мг медоксомила олмесартан и 5 мг амлодипина (у облику амлодипин бесилата).
Бивис 40 мг / 5 мг филмом обложене таблете:
Свака Бивис филмом обложена таблета садржи 40 мг олмесартан медоксомила и 5 мг амлодипина (у облику амлодипин бесилата).
Бивис 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете:
Свака Бивис филмом обложена таблета садржи 40 мг олмесартан медоксомила и 10 мг амлодипина (у облику амлодипин бесилата).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета.
Бивис 20 мг / 5 мг филмом обложене таблете: беле, округле, 6 мм филмом обложене таблете са утиснутим Ц73 на једној страни
Бивис 40 мг / 5 мг филмом обложене таблете: кромиране, округле филмско обложене таблете од 8 мм са утиснутим Ц75 на једној страни
Бивис 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете: смеђе, округле, 8 мм филмом обложене таблете са утиснутим Ц77 на једној страни
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Лечење есенцијалне артеријске хипертензије.
Бивис је индикован код одраслих пацијената чији крвни притисак није адекватно контролисан само олмесартан медоксомилом или амлодипином (видети одељке 4.2 и 5.1).
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање:
Одрасли
Препоручена доза Бивиса је једна таблета дневно.
Бивис 20 мг / 5 мг може се применити код пацијената код којих крвни притисак није адекватно контролисан терапијом са 20 мг олмесартан медоксомила или само 5 мг амлодипина.
Бивис 40 мг / 5 мг се може применити код пацијената код којих крвни притисак није адекватно контролисан терапијом Бивис 20 мг / 5 мг.
Бивис 40 мг / 10 мг се може применити код пацијената код којих крвни притисак није адекватно контролисан терапијом Бивис 40 мг / 5 мг.
Пре преласка на фиксну комбинацију, препоручује се повећање дозе појединачних компоненти. Директан прелазак са монотерапије на фиксну комбинацију може се размотрити када је клинички прикладно.
Пацијенти који примају олмесартан медоксомил и амлодипин као засебне таблете могу због практичности прећи на таблете Бивис, које садрже исте дозе као и активне супстанце.
Бивис се може узимати без обзира на храну.
Старији људи (65 година или старији)
Прилагођавање дозе генерално није потребно, али повећање дозе треба узети у обзир с опрезом (видети одељке 4.4 и 5.2) .Ако је потребна максимална дневна доза од 40 мг олмесартан медоксомила, потребно је пажљиво размотрити крвни притисак и пратити га.
Промењена функција бубрега
Максимална доза олмесартан медоксомила код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина између 20 и 60 мл / мин) је 20 мг олмесартан медоксомила једном дневно, због ограниченог клиничког искуства са већим дозама у овој групи пацијената. Не препоручује се употреба Бивиса код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина мањи од 20 мл / мин) (видети одељке 4.4 и 5.2) .Припремање нивоа калијума и калијума препоручује се код пацијената са умереним оштећењем бубрега. Креатинина.
Промењена функција јетре
Бивис треба опрезно користити код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2).
Код пацијената са умереним оштећењем јетре, препоручује се почетна доза од 10 мг олмесартан медоксомила једном дневно, а максимална доза не би требало да прелази 20 мг једном дневно. Код пацијената са оштећењем јетре који узимају диуретике и / или друге антихипертензивне лекове, препоручује се пажљиво праћење крвног притиска и бубрежне функције. Нема искуства у примени олмесартан медоксомила код пацијената са тешким оштећењем јетре.
Као и код свих блокатора калцијумових канала, код пацијената са оштећеном функцијом јетре, полувреме елиминације амлодипина се продужава и препоруке за дозирање нису утврђене. Због тога бивис треба давати опрезно код ових пацијената. Фармакокинетика амлодипина није проучавана код тешког оштећења јетре. Код пацијената са тешким оштећењем јетре, лечење амлодипином треба започети најнижом дозом, након чега следи постепено прилагођавање дозе. Употреба лека Бивис код пацијената са тешким оштећењем јетре је контраиндикована ( видети одељак 4.3).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Бивис код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени. Нема доступних података.
Начин примене:
Таблете треба прогутати са довољном количином течности (нпр. Чашом воде) .Таблице не треба жвакати и треба их узимати сваки дан у исто време.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на активне супстанце, деривате дихидропиридина или на било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
Друго и треће тромесечје трудноће (видети одељке 4.4 и 4.6).
Тешка инсуфицијенција јетре и билијарна опструкција (видети одељак 5.2).
Истовремена употреба Бивиса са производима који садрже алискирен је контраиндикована код пацијената са дијабетес мелитусом или бубрежним оштећењем (ГФР 2) (видети одељке 4.5 и 5.1).
Због садржаја амлодипина, Бивис је такође контраиндикован код пацијената са:
- тешка хипотензија
- шок (укључујући кардиогени шок)
- опструкција излазног тракта леве коморе (нпр. степен аорте високог степена)
- хемодинамски нестабилна срчана инсуфицијенција након акутног инфаркта миокарда
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Пацијенти са хиповолемијом или недостатком натријума:
Код пацијената са хиповолемијом и / или смањењем натријума изазваним високим дозама диуретика, смањеним уносом натријума у исхрани, дијарејом или повраћањем, може доћи до симптоматске хипотензије, нарочито након прве дозе. Ови услови се морају исправити или је потребан пажљив лекарски надзор пре почетка лечења Бивисом.
Други услови повезани са стимулацијом система ренин-ангиотензин-алдостерон:
Код пацијената чији васкуларни тонус и функција бубрега првенствено зависе од активности система ренин-ангиотензин-алдостерон (нпр. Пацијенти са тешком конгестивном срчаном инсуфицијенцијом или обољењем бубрега, укључујући стенозу бубрежне артерије), лечење лековима који утичу на овај систем, као што је Као антагонисти рецептора ангиотензина ИИ, био је повезан са акутном хипотензијом, азотемијом, олигуријом или, ретко, акутном бубрежном инсуфицијенцијом.
Реноваскуларна хипертензија:
Код пацијената са билатералном стенозом бубрежне артерије, или стенозом аферентне артерије једног бубрега који функционише, лечени лековима који утичу на систем ренин-ангиотензин-алдостерон, постоји повећан ризик од бубрежне инсуфицијенције и тешке хипотензије.
Промењена функција бубрега и трансплантација бубрега:
Када се Бивис користи код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом, препоручује се периодична контрола серумског нивоа калијума и креатинина. Бивис се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина мањи од 20 мл / мин) (видети одељке 4.2 и 5.2). Нема искуства са применом Бивиса код пацијената са недавном трансплантацијом бубрега или код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне инсуфицијенције (клиренс креатинина мањи од 12 мл / мин).
Двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС):
Постоје докази да истовремена употреба АЦЕ инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина ИИ или алискирена повећава ризик од хипотензије, хиперкалијемије и смањене бубрежне функције (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију). Због тога се не препоручује двострука блокада РААС -а комбинованом употребом АЦЕ инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина ИИ или алискирена (видети одељке 4.5 и 5.1).
Ако се терапија двоструким блоком сматра апсолутно неопходном, то би требало учинити само под надзором специјалисте и уз пажљиво и често праћење функције бубрега, електролита и крвног притиска.
АЦЕ инхибитори и антагонисти рецептора ангиотензина ИИ не треба да се користе истовремено код пацијената са дијабетичком нефропатијом.
Оштећена функција јетре:
Изложеност амлодипину и олмесартан медоксомилу је повећана код пацијената са оштећењем јетре (видети одељак 5.2). Бивис треба давати са опрезом код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре. Код пацијената са умереним оштећењем, доза олмесартан медоксомила не би требало да пређе 20 мг (видети одељак 4.2). Због тога, код пацијената са оштећеном функцијом јетре, амлодипин у почетку треба узимати у најнижој дози и опрезно га користити и на почетку лечења и при повећању дозе. Бивис је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељак 4.2). 4.3).
Хиперкалијемија:
Као и код других антагониста ангиотензина ИИ и АЦЕ инхибитора, током терапије може доћи до хиперкалијемије, посебно у присуству оштећења бубрега и / или срчане инсуфицијенције (видети одељак 4.5). Препоручује се помно праћење калијума у серуму код пацијената у ризику. Истовремена употреба суплементе калијума, диуретике који штеде калијум, замене за со које садрже калијум или друге лекове који могу изазвати повишење нивоа калијума (као што је хепарин) треба радити са опрезом уз често праћење нивоа калијума.
Литијум:
Као и код других антагониста рецептора ангиотензина ИИ, истовремена примена литијума и Бивиса се не препоручује (видети одељак 4.5).
Стеноза аортне или митралне валвуле, опструктивна хипертрофична кардиомиопатија:
Због присуства амлодипина у Бивису, као и код свих других вазодилататора, посебан опрез се препоручује код пацијената који пате од стенозе аортне или митралне валвуле или опструктивне хипертрофичне кардиомиопатије.
Примарни алдостеронизам:
Пацијенти са примарним алдостеронизмом генерално не реагују на антихипертензивне лекове који делују инхибицијом система ренин-ангиотензин, па се употреба Бивиса код ових пацијената не препоручује.
Отказивање срца:
Као последица инхибиције система ренин-ангиотензин-алдостерон, могу се очекивати промене у бубрежној функцији код осетљивих особа.Под пацијената са тешком срчаном инсуфицијенцијом чија бубрежна функција може зависити од активности система ренин-ангиотензин-алдостерон, лечење са инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ) и антагонистима рецептора ангиотензина повезано је са олигуријом и / или прогресивном азотемијом и (ретко) са акутном бубрежном инсуфицијенцијом и / или смрћу.
Пацијенте са срчаном инсуфицијенцијом треба третирати опрезно. У дуготрајној, плацебом контролисаној студији амлодипина код пацијената са тешком срчаном инсуфицијенцијом (НИХА класа ИИИ и ИВ), пријављена инциденца плућног едема била је већа у групи која је примала амлодипин него у плацебо групи (видети одељак 5.1). Блокатори калцијумових канала, укључујући амлодипин, треба користити опрезно код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом, јер могу повећати ризик од будућих кардиоваскуларних догађаја и морталитета.
Ентеропатија слична спруу:
У врло ретким случајевима, хронична дијареја са значајним губитком тежине, вероватно узрокована одложеном локализованом реакцијом преосетљивости, пријављена је код пацијената који су примали олмесартан неколико месеци или година. Биопсија црева код пацијената често открива атрофију вила. Ако пацијент доживи ове симптоме током лечења олмесартаном, другу етиологију треба искључити. Требало би размотрити прекид примене олмесартан медоксомила у случајевима када „није идентификована друга етиологија“.
У случајевима када симптоми нестану и ентеропарија слична опрузи се потврди биопсијом, лечење олмесартан медоксомилом не треба поново започети.
Етничке разлике:
Као и код свих других антагониста ангиотензина ИИ, антихипертензивни ефекат лека Бивис може бити мањи код пацијената црне расе, вероватно због веће преваленције ниских нивоа ренина у популацији црнаца са хипертензијом.
Старији људи:
Повећање дозе треба бити опрезно код старијих особа (видети одељак 5.2).
Трудноћа:
Лечење антагонистима ангиотензина ИИ не треба започињати у трудноћи. Осим ако се наставак лечења антагонистима ангиотензина ИИ не сматра неопходним, требало би га заменити алтернативним антихипертензивним третманом код пацијената који планирају трудноћу. Има признат безбедносни профил у трудноћи. Када се утврди трудноћа, лечење антагонистима ангиотензина ИИ треба одмах прекинути и, ако се сматра одговарајућим, започети алтернативну терапију (видети одељке 4.3 и 4.6).
Остало:
Као и код сваког другог антихипертензивног лека, прекомерно смањење крвног притиска код пацијената са исхемијском болести срца или исхемијском цереброваскуларном болешћу може довести до инфаркта миокарда или можданог удара.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Потенцијалне интеракције са удружењем Бивис:
Истовремена употреба захтева опрез
Други антихипертензивни лекови:
Хипотензивни ефекат изазван Бивисом може се повећати истовременом употребом других антихипертензивних лекова (нпр. Алфа блокатора, диуретика).
Потенцијалне интеракције са олмесартан медоксомилом које садржи Бивис:
Не препоручује се истовремена употреба
АЦЕ инхибитори, антагонисти рецептора ангиотензина ИИ или алискирен
Подаци из клиничких испитивања показали су да је двострука блокада система ренин-ангиотензин-алдостерон (РААС) комбинованом употребом АЦЕ инхибитора, блокатора рецептора ангиотензина ИИ или алискирена повезана са већом учесталошћу нежељених догађаја, као што су хипотензија, хиперкалијемија и смањење бубрежна функција (укључујући акутну бубрежну инсуфицијенцију) у поређењу са употребом једног агенса активног на РААС систему (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.1).
Лекови који утичу на ниво калијума:
Истовремена употреба диуретика који штеде калијум, суплемената калијума, замена соли које садрже калијум или других лекова који могу повећати ниво калијума у серуму (нпр. Хепарин, АЦЕ инхибитори) може изазвати повећање серумског калијума. Серијумски калијум (видети одељак 4.4) који могу да утичу на ниво калијума прописују се у комбинацији са Бивисом, препоручује се праћење нивоа калијума у плазми.
Литијум:
Забележено је реверзибилно повећање концентрације литијума у серуму и токсичности током истовремене примене литијума са инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима и, ретко, са антагонистима ангиотензина ИИ. Не препоручује се комбинација литијума (видети одељак 4.4). Ако се сматра да је истовремена употреба неопходна, препоручује се пажљиво праћење нивоа литијума у серуму.
Истовремена употреба захтева опрез
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД), укључујући селективне инхибиторе ЦОКС-2, ацетилсалицилну киселину (> 3 г / дан) и неселективне НСАИЛ:
Када се антагонисти ангиотензина ИИ примењују истовремено са нестероидним антиинфламаторним лековима, може доћи до слабљења антихипертензивног ефекта. Надаље, истовремена употреба антагониста ангиотензина ИИ и НСАИЛ може повећати ризик од погоршања бубрежне функције и довести до повећања серумског калијума. препоручује се бубрежна функција на почетку таквог истовременог лечења и одговарајућа хидратација пацијената.
Цолесевелам, средство за одвајање жучних киселина
Истовремена примена холесевелам хидрохлорида који издваја жучне киселине смањује системску изложеност, максималну концентрацију у плазми и т1 / 2 олмесартана.Уношење олмесартан медоксомила најмање 4 сата пре колесевелам хидрохлорида смањује ефекат ове интеракције са лековима. Треба размотрити примену олмесартан медоксомила најмање 4 сата пре дозе колесевелам хидрохлорида (видети одељак 5.2).
Додатне Информације:
Скромно смањење биорасположивости олмесартана примећено је након третмана антацидима (алуминијум магнезијум хидроксид).
Олмесартан медоксомил нема значајан утицај на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина нити на фармакокинетику дигоксина.
Истовремена примена олмесартан медоксомила и правастатина није изазвала клинички значајне ефекте на фармакокинетику ове две супстанце код здравих испитаника.
Олмесартан нема клинички значајне инхибиторне ефекте на ензиме хуманог цитокрома П450 1А1 / 2, 2А6, 2Ц8 / 9, 2Ц19, 2Д6, 2Е1 и 3А4 ин витро, док су индукциони ефекти на цитокром П450 пацова минимални или их нема. Клинички релевантне интеракције између олмесартана и не очекују се лекови који се метаболишу горе поменутим ензимима цитокрома П450.
Потенцијалне интеракције са амлодипином садржане у Бивису:
Ефекти других лекова на амлодипин
Инхибитори ЦИП3А4:
Истовремена употреба амлодипина са снажним или умереним инхибиторима ЦИП3А4 (инхибитори протеазе, азолни антимикотици, макролиди попут еритромицина или кларитромицина, верапамила или дилтиазема) може изазвати значајно повећање изложености амлодипину. Клинички значај ових фармакокинетичких промена може бити израженији. код старијих особа, стога може бити потребно клиничко праћење и прилагођавање дозе.
Индуктори ЦИП3А4
Нема података о утицају индуктора ЦИП3А4 на амлодипин. Истовремена употреба индуктора ЦИП3А4 (нпр. Рифампицина, Хиперицум перфоратум) може довести до нижих концентрација амлодипина у плазми. Амлодипин треба користити опрезно заједно са индукторима ЦИП3А4.
Не препоручује се примена амлодипина са грејпом или соком од грејпа јер се биорасположивост амлодипина може повећати и последично појачати антихипертензивни ефекат амлодипина код неких пацијената.
Дантролен (инфузија): Смртоносна вентрикуларна фибрилација и кардиоваскуларни колапс повезани са хиперкалијемијом примећени су код животиња након интравенске примене верапамила и дантролена. Због ризика од хиперкалијемије, препоручује се избегавање истовремене примене блокатора калцијумових канала, попут амлодипина, код пацијената склоних малигној хипертермији и у лечењу малигне хипертермије.
Ефекти амлодипина на друге лекове
Хипотензивни ефекти амлодипина повећавају хипотензивне ефекте других антихипертензивних лекова.
У клиничким студијама интеракција, амлодипин није утицао на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина, варфарина или циклоспорина.
Симвастатин: Истовремена примена поновљених доза од 10 мг амлодипина са 80 мг симвастатина довела је до повећања изложености симвастатину за 77% у поређењу са самим симвастатином. Ограничити дозу симвастатина на 20 мг дневно код пацијената лечених амлодипином.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа (видети одељак 4.3)
Нема података о употреби лека Бивис код трудница. Студије репродуктивне токсичности на животињама нису спроведене са леком Бивис.
Олмесартан медоксомил (активни састојак) од Бивис)
Не препоручује се употреба антагониста ангиотензина ИИ у првом тромесечју трудноће (видети одељак 4.4). Употреба антагониста ангиотензина ИИ је контраиндикована током другог и трећег триместра трудноће (видети одељке 4.3 и 4.4).
Епидемиолошки подаци о ризику од тератогености након излагања АЦЕ инхибиторима током првог триместра трудноће нису довели до коначних резултата; међутим, не може се искључити мали пораст ризика. Иако нема контролисаних епидемиолошких података о ризику са антагонистима лекова. "ангиотензин ИИ, сличан ризик може постојати и за ову класу лекова. Осим ако се наставак лечења антагонистима ангиотензина ИИ не сматра неопходним, код пацијената који планирају трудноћу треба га заменити алтернативним антихипертензивним третманом са препознатим безбедносним профилом у трудноћи. Трудноћу, лечење антагонистима ангиотензина ИИ треба одмах прекинути и, ако се сматра одговарајућим, алтернативном терапију треба започети.
Познато је да изложеност антагонистима ангиотензина ИИ током другог и трећег триместра изазива феталну токсичност (смањена бубрежна функција, олигохидрамнион, ретардација окоштавања лобање) и неонаталну токсичност (бубрежна инсуфицијенција, хипотензија, хиперкалијемија) код жена (видети одељак 5.3).
Ако је дошло до изложености антагонистима ангиотензина ИИ од другог триместра трудноће надаље, препоручује се ултразвучна контрола бубрежне функције и лобање. Новорођенчад чије су мајке узимале антагонисте ангиотензина ИИ треба пажљиво пратити због хипотензије (видети одељке 4.3 и 4.4).
Амлодипин (активни састојак) од Бивис)
Подаци о ограниченом броју трудноћа са изложеношћу амлодипину не указују на то да амлодипин или други блокатори калцијумових канала имају штетан утицај на здравље фетуса, али може постојати ризик од продуженог порођаја.
Због тога се Бивис не препоручује током првог триместра трудноће, а контраиндикован је током другог и трећег триместра трудноће (видети одељке 4.3 и 4.4).
Време храњења
Олмесартан се излучује у мајчино млеко пацова, међутим није познато да ли се исто јавља у мајчином млеку. Није познато да ли се амлодипин излучује у млеко. Антагонисти калцијума дихидропиридин, слични амлодипину, излучују се у мајчино млеко. Пошто нема података о употреби олмесартана и амлодипина током дојења, Бивис се не препоручује и алтернативни третмани са доказаним безбедносним профилом се преферирају за време дојења, посебно у случају дојења новорођенчади и недоношчади.
Плодност
Реверзибилне биохемијске промене у глави сперматозоида забележене су код пацијената лечених блокаторима калцијумових канала. Нема довољно клиничких података о потенцијалном утицају амлодипина на плодност.У студији на пацовима пријављени су нежељени ефекти на плодност мушкараца (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Бивис има благе или умерене ефекте на способност управљања возилима и рада са машинама. Вртоглавица, главобоља, мучнина или симптоми умора могу се повремено јавити код пацијената на антихипертензивној терапији и могу умањити способност реакције. Посебно се препоручује опрез на почетку лечења.
04.8 Нежељени ефекти
Бивис:
Најчешће пријављене нежељене реакције током терапије леком Бивис су периферни едеми (11,3%), главобоља (5,3%) и вртоглавица (4,5%).
Нежељене реакције изазване Бивисом у клиничким испитивањима, студијама безбедности након добијања одобрења и спонтаним извештајима, као и нежељене реакције изазване појединачним компонентама олмесартан медоксомилом и амлодипином засноване на познатом безбедносном профилу ових супстанци сумиране су у доњој табели.
За класификацију учесталости појаве нежељених реакција коришћена је следећа терминологија:
Врло често (≥1 / 10);
Често (≥1 / 100,
Мање често (≥1 / 1000,
Ретко (≥1 / 10.000,
Веома редак (
Пријављени су појединачни случајеви рабдомиолизе у временској вези са уносом блокатора рецептора ангиотензина ИИ. Забележени су појединачни случајеви екстрапирамидалног синдрома код пацијената лечених амлодипином.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса ввв. агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање
Симптоми:
Нема искуства са предозирањем Бивисом. Највероватнији ефекти предозирања олмесартан медоксомилом су хипотензија и тахикардија; може доћи до брадикардије ако дође до парасимпатичке (вагалне) стимулације. Предозирање амлодипином ће вероватно довести до прекомерне периферне вазодилатације са израженом и могућом хипотензијом. Рефлекс. тахикардија Забележене су изражене и потенцијално продужене системске хипотензије до почетка шока са смртним исходом.
Лечење:
Ако је унос скорашњи, треба размотрити испирање желуца. Код здравих испитаника, примена активног угља одмах или у року од два сата након узимања амлодипина значајно смањује апсорпцију амлодипина.
Клинички значајна хипотензија због предозирања Бивисом захтева активну подршку кардиоваскуларног система, укључујући пажљиво праћење кардиопулмоналне функције, уздизање екстремитета и контролу циркулаторног волумена и излучивања урина. Вазоконстриктор може помоћи у враћању васкуларног тонуса и крвног притиска, све док нема контраиндикација за његову употребу. Интравенозни калцијум глуконат може бити користан у сузбијању ефекта блокирања калцијумових канала.
Будући да је амлодипин високо везан за протеине плазме, не очекује се да ће дијализа помоћи.Дијализа олмесартана није позната.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антагонисти ангиотензина ИИ и блокатори калцијумових канала.
АТЦ код: Ц09ДБ02.
Механизам дејства
Бивис је комбинација антагониста рецептора ангиотензина ИИ, олмесартан медоксомила и антагониста калцијума, амлодипин безилата. Комбинација ових супстанци има адитивни антихипертензивни ефекат, снижавајући крвни притисак у већој мери него било која компонента сама.
Клиничка ефикасност и безбедност
Бивис
У осмонедељној, двоструко слепој, рандомизованој, плацебом контролисаној студији факторског дизајна на 1940 пацијената (71% белаца и 29% не-белаца), лечење свим дозама лека Бивис резултирало је смањењем значајно веће систолне и дијастоличке вредности. крвни притисак него компоненте монотерапије. Средња промена систолног / дијастолног крвног притиска зависила је од дозе: -24 / -14 ммХг (комбинација 20 мг / 5 мг), -25 / -16 ммХг (комбинација 40 мг / 5 мг) и -30 / -19 ммХг ( комбинација 40 мг / 10 мг).
Бивис 40 мг / 5 мг је смањио систолни / дијастолни крвни притисак у седећем положају за додатних 2,5 / 1,7 ммХг у поређењу са Бивисом 20 мг / 5 мг. Слично, Бивис 40 мг / 10 мг је смањио систолни / дијастолни крвни притисак у седећем положају за додатних 4,7 / 3,5 ммХг у поређењу са Бивисом 40 мг / 5 мг.
Проценат пацијената који су постигли циљани крвни притисак (дијабетичари и дијабетичари) био је 42,5%; 51,0%; и 49,1%; за Бивис 20 мг / 5 мг; 40 мг / 5 мг, респективно. И 40 мг / 10 мг.
Већина антихипертензивних ефеката лека Бивис генерално је постигнута у прве две недеље терапије.
Друга рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија проценила је ефикасност додавања амлодипина у терапију код белаца чији је крвни притисак био неадекватно контролисан након осам недеља лечења само са 20 мг олмесартан медоксомила.
Код пацијената који су наставили да примају само 20 мг олмесартан медоксомила, систолни / дијастолни крвни притисак се смањио за -10,6 / -7,8 ммХг након додатних осам недеља. Додавање 5 мг амлодипина током осам недеља довело је до смањења крвног притиска. Артеријски систолни / дијастолна крв од -16,2 / -10,6 ммХг (п = 0,0006).
Проценат пацијената који су постигли циљ крвног притиска (
Даља студија је процењивала додавање различитих доза олмесартан медоксомила код белаца чији је крвни притисак био неадекватно контролисан након осам недеља лечења само 5 мг амлодипина.
Код пацијената који су наставили да примају само 5 мг амлодипина, систолни / дијастолни крвни притисак се смањио за -9,9 / -5,7 ммХг након додатних осам недеља. Додавање 20 мг олмесартан медоксомила резултирало је смањењем систолног / дијастолног крвног притиска за -15,3 / -9,3 ммХг, а додавање 40 мг олмесартан медоксомила резултирало је смањењем систолног / дијастолног крвног притиска за -16,7 / -9,5 ммХг ( п
Проценат пацијената који су постигли циљ крвног притиска (
Нема доступних података из рандомизираних студија код неконтролисаних хипертензивних пацијената, које су упоредиле употребу средње дозе комбинованог лечења Бивис -ом са ескалацијом лечења само амлодипином или олмесартаном.
Три спроведене студије потврдиле су да се хипотензивни ефекат лека Бивис једном дневно одржавао током 24-часовног интервала дозирања, са односом најнижих до највећих вредности од 71% до 82% за систолни и дијастолни крвни притисак. И са 24-часовном ефикасношћу потврђено амбулантним праћењем крвног притиска.
Антихипертензивна ефикасност лека Бивис била је слична без обзира на старост и пол и била је слична код пацијената са или без дијабетеса.
У две не рандомизоване, отворене продужене студије, одржавање ефикасности Бивиса од 40 мг / 5 мг након годину дана показано је код 49-67% пацијената.
Олмесартан медоксомил (активни састојак Бивиса)
Олмесартан медоксомил, једна од активних супстанци у Бивису је селективни антагонист рецептора ангиотензина ИИ типа 1 (тип АТ1). Олмесартан медоксомил се брзо претвара у свој фармаколошки активни метаболит, олмесартан. Ангиотензин ИИ је главни вазоактивни хормон система ренин-ангиотензин-алдостерон и игра значајну улогу у патофизиологији хипертензије. Ефекти ангиотензина ИИ укључују вазоконстрикцију., Стимулацију синтезу и ослобађање алдостерона, срчану стимулацију и бубрежну реапсорпцију натријума. Олмесартан блокира вазоконстрикторске и алдостерон-секретујуће ефекте ангиотензина ИИ блокирајући његово везивање за рецептор АТ1 у ткивима, укључујући васкуларне глатке мишиће и надбубрежну жлезду. Деловање олмесартана је независно порекла или пута синтезе ангиотензина ИИ.Селективни антагонизам олмесартана против рецептора ангиотензина ИИ (АТ1) доводи до повећања концентрације ренина и ангиотензина И и ИИ у плазми и до неког смањења концентрација дејство алдостерона у плазми.
У случајевима хипертензије, олмесартан медоксомил узрокује дозно зависно, дуготрајно смањење крвног притиска.нагла терапија.
Примена олмесартан медоксомила једном дневно код пацијената са хипертензијом обезбеђује ефикасно и стално смањење крвног притиска у 24-часовном интервалу између једне дозе и следеће. За исту укупну дозу, примена једном дневно изазвала је слично смањење крвног притиска у поређењу са давањем лека два пута дневно.
Уз наставак лечења, максимално смањење крвног притиска постиже се у року од 8 недеља након почетка терапије, иако се значајан удео у ефекту снижавања крвног притиска примећује већ након 2 недеље лечења.
Ефекти олмесартана на морталитет и морбидитет тренутно нису познати.
Студија Рандомизед Олмесартан анд Диабетес Мицроалбуминуриа Превентион (РОАДМАП), спроведена на 4.447 пацијената са дијабетесом типа 2, нормоалбуминуријом и најмање једним додатним кардиоваскуларним фактором ризика, истражила је да ли лечење олмесартаном може одложити настанак микроалбуминурије. Током средњег периода праћења од 3,2 године, пацијенти су примали олмесартан или плацебо плус друге антихипертензивне лекове, искључујући АЦЕ инхибиторе или сартане.
Студија је показала значајно смањење ризика у смислу продуженог времена до појаве микроалбуминурије (примарна крајња тачка) у корист олмесартана. Након прилагођавања вредности крвног притиска, ово смањење ризика више није било статистички значајно. 8,2% (178 од 2160) пацијената у групи олмесартана и 9,8% (210 од 2139) у плацебо групи доживело је микроалбуминурију.
Што се тиче секундарних крајњих тачака, кардиоваскуларни догађаји су се догодили код 96 пацијената (4,3%) у групи која је примала олмесартан и код 94 пацијената (4,2%) у плацебо групи. Учесталост кардиоваскуларног морталитета била је већа у групи која је примала олмесартан него у плацебо групи (15 пацијената [0,7%] наспрам 3 пацијента [0,1%]), упркос сличним вредностима за нефатални мождани удар (14 пацијената [0,6%] наспрам 8 пацијената [0,4%]), инфаркт миокарда без смртног исхода (17 пацијената [0,8%] наспрам 26 пацијената [1,2%]) и морталитет без кардиоваскуларног система (11 пацијената [0,5%] наспрам 12 пацијената [0,5 Укупни морталитет са олмесартаном био је бројчано већи (26 пацијената [1,2%]) наспрам 15 пацијената [0,7%]) углавном због већег броја фаталних кардиоваскуларних догађаја.
Студија ОРИЕНТ-а (студија ОРИЕНТ) која је смањила учесталост крајњих стадијума бубрежне болести у Олмесартану проценила је ефекте олмесартана на бубрежне и кардиоваскуларне догађаје код 577 кинеских и јапанских пацијената са дијабетесом типа 2 и отвореном нефропатијом. Током средњег периода праћења од 3,1 године, пацијенти су примали олмесартан или плацебо плус друге антихипертензивне лекове, укључујући АЦЕ инхибиторе.
Примарна композитна крајња тачка (време до првог догађаја удвостручавања креатинина у серуму, завршна фаза нефропатије, смрт од свих узрока) догодила се код 116 пацијената у групи олмесартана (41,1 %) и 129 пацијената у групи која је примала плацебо (45,4 %) (ХР 0,97 [ 95% ЦИ 0,75-1,24]; п = 0,791). Композитна секундарна кардиоваскуларна секундарна крајња тачка се јавила код 40 пацијената који су примали олмесартан (14,2%) и 53 пацијената који су примали плацебо (18,7%). Ова композитна кардиоваскуларна крајња тачка укључивала је кардиоваскуларну смрт код 10 пацијената (3,5%) који су примали олмесартан у односу на 3 пацијента (1,1% ) примали плацебо, укупни морталитет 19 (6,7%) вс 20 (7%), нефатални мождани удар 8 (2,8%) вс 11 (3,9%) и инфаркт миокарда без смртног исхода 3 (1,1%) вс 7 (2,5% ), редом.
Амлодипин (активни састојак Бивиса)
Амлодипин, један од активних састојака у Бивису, је антагонист калцијумових канала који инхибира трансмембрански прилив јона калцијума кроз Л-тип зависне канале у срце и глатке мишиће. Експериментални подаци указују на то да се амлодипин везује и за места везивања дихидропиридина и за недихидропиридин.Амлодипин је релативно селективан на крвне судове, са већим ефектом на ћелије глатких мишића него на ћелије срца. Антихипертензивни ефекат амлодипина потиче од директног опуштајућег дејства на глатке мишиће артерија што доводи до смањења периферног отпора, а самим тим и крвног притиска.
Код пацијената са хипертензијом, амлодипин изазива дуготрајно смањење крвног притиска зависно од дозе.
Након примене терапијских доза хипертензивним пацијентима, амлодипин изазива значајно смањење крвног притиска у лежећем, седећем и ортостатском положају.Хронична употреба амлодипина није повезана са значајним променама срчане фреквенције или нивоа катехоламина у плазми. Код хипертензивних пацијената са нормалним бубрежне функције, терапијске дозе амлодипина смањују васкуларни отпор бубрега повећавајући брзину гломеруларне филтрације и ефикасан проток бубрежне плазме, без промена у фракцији филтрације или протеинурији.
У хемодинамским студијама спроведеним код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом и у клиничким испитивањима заснованим на тестирању вежбања код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом НИХА класе ИИ-ИВ, амлодипин није изазвао никакво клиничко погоршање, на основу толеранције на вежбање, фракције избацивања леве коморе и клиничких знакова и симптоми.
Студија контролисана плацебом (ПРАИСЕ) чији је циљ био процена пацијената са срчаном инсуфицијенцијом у НИХА класи ИИИ-ИВ, који су примали дигоксин, диуретике и АЦЕ инхибиторе, показала је да амлодипин не доводи до повећаног ризика од морталитета или ризика. Комбиновани морталитет и морбидитет код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом.
У дуготрајној, плацебом контролисаној (ПРАИСЕ-2) контроли студије амлодипина код пацијената са срчаном инсуфицијенцијом НИХА класе ИИИ и ИВ, без клиничких симптома или објективних налаза који указују на основну исхемијску болест, у лечењу стабилним дозама АЦЕ инхибитори, дигиталис и диуретици, амлодипин није имао ефекта на кардиоваскуларни или укупни морталитет. У истој популацији, амлодипин је био повезан са повећаним извештајима о плућном едему, иако није било значајне разлике у учесталости погоршања срчане инсуфицијенције у поређењу са плацебом.
Студија лечења превенције срчаног удара (АЛЛХАТ)
Извршена је рандомизирана двоструко слепа студија морбидитета и морталитета, названа антихипертензивно и снижавање липида за спречавање испитивања срчаног удара (АЛЛХАТ) да би се упоредиле новије терапије лековима: амлодипин 2,5-10 мг / дан (блокатор калцијумових канала) или лизиноприл 10 -40 мг / дан (АЦЕ инхибитор) као терапије прве линије, хлорталидон 12,5-25 мг, тиазидни диуретик, код благе до умерене хипертензије. Укупно је рандомизирано 33 357 хипертензивних пацијената подједнаке или једнаке старости преко 55 година, који су праћени током у просеку 4,9 година. Пацијенти су имали најмање један додатни фактор ризика за коронарну артеријску болест, укључујући: претходни инфаркт миокарда или мождани удар (> 6 месеци пре уписа) или документацију о другој атеросклеротичној кардиоваскуларној болести (укупно 51,5%), дијабетесу типа 2 ( 36,1%), хипертрофија леве коморе ХДЛ холестерола дијагностикована на ЕКГ -у или ехокардиографији (20,9%), пушач цигарета (2 1,9%). Примарни крајњи циљ била је фатална коронарна артеријска болест или инфаркт миокарда без смртног исхода. Није било значајне разлике у примарној крајњој тачки између терапије засноване на амлодипину и хлорталидону: РР 0,98 95% ЦИ (0,90-1,07) п = 0,65. Међу секундарним крајњим тачкама, учесталост срчане инсуфицијенције (компонента композитне кардиоваскуларне композитне крајње тачке) била је значајно већа у групи са амлодипином у поређењу са групом хлорталидон (10,2% наспрам 7,7%, РР1, 38 95% ЦИ [1,25-1,52] п
Остале информације:
Два велика рандомизована контролисана испитивања (ОНТАРГЕТ (ОНгоинг Телмисартан Алоне и у комбинацији са Рамиприл Глобал Ендпоинт Триал) и ВА Непхрон-Д (Тхе Ветеранс Аффаирс Непхропатхи ин Диабетес)) испитивали су употребу комбинације АЦЕ инхибитора са антагонистом рецептор ангиотензина ИИ.
ОНТАРГЕТ је студија спроведена на пацијентима са историјом кардиоваскуларних или цереброваскуларних болести, или дијабетес мелитусом типа 2 повезаним са доказима оштећења органа. ВА НЕПХРОН-Д је била студија спроведена код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и дијабетичком нефропатијом.
Ове студије нису показале никакав значајан благотворан ефекат на бубрежне и / или кардиоваскуларне исходе и морталитет, док је примећен повећан ризик од хиперкалијемије, акутног оштећења бубрега и / или хипотензије у поређењу са монотерапијом.
Ови резултати су такође релевантни за друге АЦЕ инхибиторе и антагонисте рецептора ангиотензина ИИ, с обзиром на њихова слична фармакодинамичка својства.
Стога се АЦЕ инхибитори и антагонисти рецептора ангиотензина ИИ не смеју примењивати истовремено код пацијената са дијабетичком нефропатијом.
АЛТИТУДЕ (Алискирен Триал ин Диабетес Типе 2 Усинг Цардиовасцулар анд Ренал Дисеасе Ендпоинт) је била студија чији је циљ био да се потврди предност додавања алискирена у стандардну терапију АЦЕ инхибитором или антагонистом рецептора ангиотензина ИИ код пацијената са дијабетесом меллитусом типа 2 и хроничном болести бубрега. , кардиоваскуларне болести или обоје. Студија је прерано прекинута због повећаног ризика од нежељених догађаја. Кардиоваскуларна смрт и мождани удар били су нумерички чешћи у групи која је примала алискирен него у плацебо групи, као и нежељени догађаји и озбиљни нежељени догађаји од интереса ( хиперкалијемија, хипотензија и бубрежна дисфункција) пријављивани су чешће у групи која је примала алискирен него у групи која је примала плацебо.
05.2 Фармакокинетичка својства
Бивис
Након оралног уноса Бивиса, максималне концентрације олмесартана у плазми и амлодипина достижу се након 1,5-2 сата, односно 6-8 сати. Брзина апсорпције и количина апсорбоване две активне супстанце Бивиса еквивалентне су брзини и количини након уноса две компоненте у засебним таблетама. Храна не утиче на биорасположивост олмесартана и амлодипина из Бивиса.
Олмесартан медоксомил (активни састојак Бивиса)
Апсорпција и дистрибуција
Олмесартан медоксомил је пролек који се брзо трансформише у фармаколошки активни метаболит, олмесартан, путем естераза у цревној слузници и порталне циркулације током апсорпције из гастроинтестиналног тракта. Нема трага нетакнутог или бочног ланца олмесартан медоксомила. Медоксомил нетакнут у плазми или излучевине Просечна апсолутна биорасположивост олмесартана у формулацији таблете била је 25,6%.
Средња максимална концентрација диолмесартана у плазми (Цмак) достиже се у року од приближно 2 сата након оралне примене олмесартан медоксомила; Концентрације олмесартана у плазми расту приближно линеарно како се појединачна орална доза повећава на приближно 80 мг.
Давање хране има минималне ефекте на биорасположивост олмесартана, па се олмесартан медоксомил може давати у стању гладовања или храњења.
Нису примећене клинички значајне разлике у фармакокинетици олмесартана зависно од пола пацијента.
Олмесартан се снажно веже за протеине плазме (99,7%), али је потенцијал за клинички значајне интеракције истискивања везања за протеине између олмесартана и других високо везаних активних супстанци датих истовремено низак (што потврђује и одсуство „клинички значајне интеракције између олмесартан медоксомила и варфарина Везивање олмесартана за крвне ћелије је занемарљиво. Средњи волумен дистрибуције након интравенозне примене је низак (16-29 Л).
Биотрансформација и елиминација
Укупни клиренс олмесартана у плазми био је 1,3 Л / х (ЦВ, 19%), релативно низак у поређењу са јетреним флуксом (приближно 90 Л / х). Након једне оралне дозе олмесартан медоксомила означеног са 14Ц, 10-16% примењена радиоактивност се излучује урином (углавном у року од 24 сата након примене), док се преостала радиоактивност излучује фецесом.На основу системске биорасположивости од 25, 6%, може се проценити да се апсорбовани олмесартан елиминише путем бубрега (приближно 40%) и хепатобилиарно (приближно 60%) излучивање.Сва пронађена радиоактивност идентификована је као олмесартан. Нису идентификовани други значајни метаболити. Ентерохепатични круг олмесартана је минималан. С обзиром да се велика количина олмесартана елиминише путем билијара, употреба код пацијената са билијарном опструкцијом је контраиндикована (видети одељак 4.3).
Коначни полувреме елиминације олмесартана варира између 10 и 15 сати након поновљене оралне примене. Равнотежно стање је постигнуто након првих неколико давања и није откривена даља акумулација након 14 дана поновљене примене. Бубрежни клиренс је био приближно 0,5-0,7 Л / х и није зависио од дозе.
Интеракције са лековима
Цолесевелам, средство за одвајање жучних киселина
Истовремена примена 40 мг олмесартан медоксомила и 3750 мг колесевелам хидрохлорида код здравих испитаника резултирала је смањењем Цмак за 28% и АУЦ олмесартана за 39%. Мањи ефекти, Цмак и АУЦ смањени су за 4% и 15%, респективно олмесартан медоксомил је даван 4 сата пре колесевелам хидрохлорида. Полувреме елиминације олмесартана смањено је за 50-52% без обзира на истовремену примену или 4 сата пре колесевелам хидрохлорида (видети одељак 4.5).
Амлодипин (активни састојак Бивиса)
Апсорпција и дистрибуција
Након оралне примене терапијских доза, амлодипин се добро апсорбује, са максималним нивоом у плазми унутар 6-12 сати након примене. Процјењује се да је апсолутна биорасположивост између 64 и 80%. Волумен дистрибуције је приближно 21 Л / кг. Ин витро студије су показале да се амлодипин веже приближно 97,5% за протеине плазме. Храна не мијења биорасположивост амлодипина.
Биотрансформација и елиминација
Терминални полувреме елиминације из плазме је приближно 35-50 сати, што оправдава дозирање једном дневно.Амлодипин се у великој мери метаболише у јетри до неактивних једињења, 10% се елиминише урином као основни молекул и 60% у метаболизованом облику .
Олмесартан медоксомил и амлодипин (активни састојци Бивиса)
Посебне популације
Педијатријска популација (млађа од 18 година):
Нема доступних фармакокинетичких података код педијатријских пацијената.
Старији људи (65 година или старији):
Код пацијената са хипертензијом, АУЦ олмесартана у равнотежном стању је повећана за приближно 35% код старијих особа (65 до 75 година) и за приближно 44% код врло старијих особа (3 75 година) у поређењу са млађим пацијентима (видети одељак 4.2). Ово може бити барем делимично повезано са средњим смањењем бубрежне функције у овој групи пацијената. Препоручени режим дозирања код старијих људи је, међутим, исти, мада треба бити опрезан у повећању дозе.
Време до постизања највеће концентрације амлодипина у плазми је слично код младих и старијих особа. Клиренс амлодипина има тенденцију смањења код старијих особа што доводи до повећања АУЦ и полувреме елиминације. Повећање АУЦ и полувреме елиминације код пацијената са конгестивном срчаном инсуфицијенцијом било је очекивано за узраст групе пацијената укључених у ову студију (видети одељак 4.4).
Промењена функција бубрега:
Код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом, АУЦ олмесартана у равнотежном стању је повећана за 62%, 82% и 179% код пацијената са благим, умереним и тешким оштећењем бубрега, у поређењу са здравим контролама (видети одељке 4.2, 4.4).
Амлодипин се у великој мери метаболише у неактивне метаболите.10% супстанце се излучује непромењено урином. Промене у концентрацији амлодипина у плазми нису повезане са степеном оштећења бубрега. Код ових пацијената, амлодипин се може применити у нормалној дози. Амлодипин се не може дијализирати.
Промењена функција јетре:
Након једнократне оралне примене, вредности АУЦ олмесартана биле су веће за 6%, односно 65% код пацијената са благим и умереним оштећењем јетре у поређењу са испитаницима са нормалном функцијом јетре. Примена је била 0,26% код здравих испитаника, 0,34% код пацијената са благим оштећењем јетре и 0,41% код оних са умереним оштећењем јетре.После поновљене оралне примене код пацијената са умереним оштећењем јетре, вредности АУЦ олмесартана и даље су биле 65% веће него код особа са нормалном функцијом јетре. Средње вредности Ц олмесартана су сличне код пацијената са оштећењем јетре и код здравих особа. Олмесартан медоксомил није испитиван код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.2, 4.4).
Доступни су врло ограничени клинички подаци о примени амлодипина код пацијената са инсуфицијенцијом јетре. Код пацијената са оштећеном функцијом јетре, клиренс амлодипина се смањује и продужава полувреме елиминације, што доводи до повећања вредности АУЦ за приближно 40% -60% (видети одељке 4.2, 4.4).
05.3 Предклинички подаци о безбедности
На основу профила неклиничке токсичности сваке супстанце, не очекују се погоршања токсичности комбинације, јер две супстанце делују на различите мете: бубрег за олмесартан медоксомил и срце за амлодипин.
У студији токсичности поновљене дозе комбинације олмесартан медоксомил / амлодипин орално током три месеца на пацовима, примећене су следеће промене: смањени параметри везани за број црвених крвних зрнаца и бубрежне промене, обе које се могу применити на олмесартан; промене у цревима (проширење лумена и дифузно задебљање слузнице илеума и дебелог црева) надбубрежних жлезда (хипертрофија гломеруларних кортикалних ћелија и вакуолизација фасцикуларних кортикалних ћелија) и хипертрофија канала млечне жлезде, препоручљиво за амлодипин. Ове промене не повећавају постојећу и претходно пријављену токсичност појединачно за два активна састојка, нити доводе до нове токсичности, а нису уочени ни токсиколошки синергистички ефекти.
Олмесартан медоксомил (активни састојак Бивиса)
У студијама хроничне токсичности на пацовима и псима, показало се да олмесартан медоксомил има сличне ефекте на друге антагонисте АТ1 рецептора и АЦЕ инхибиторе: повећана уреа у плазми (БУН) и креатинин; смањење телесне тежине; смањење параметара еритроцита (еритроцити, хемоглобин, хематокрит); хистолошке индикације оштећења бубрега (регенеративне лезије бубрежног епитела, задебљање базалне мембране, тубуларна дилатација). Ови нежељени ефекти узроковани фармаколошким дејством олмесартан медоксомила такође су примећени у претклиничким студијама са другим антагонистима АТ1 рецептора и АЦЕ инхибиторима и може се смањити истовременом оралном применом натријум хлорида. Повећана активност ренина у плазми и хипертрофија / хиперплазија јукстагломеруларних ћелија бубрега примећене су код обе врсте. Ове промене, које су типичан класни ефекат АЦЕ инхибитора и антагониста АТ1 рецептора, изгледа да немају клиничку важност.
Као и код других антагониста рецептора АТ1, показало се да олмесартан медоксомил повећава инциденцу хромозомских ломова у ћелијским културама ин витро. Нису уочени релевантни ефекти у бројним ин виво студијама које су користиле олмесартан медоксомил у врло високим оралним дозама, до 2000 мг / кг. Укупни подаци из свеобухватног програма за генотоксичност указују на то да је мало вероватно да ће олмесартан испољити било какве ефекте. Генотоксичан у условима клиничке примене употреба. Олмесартан медоксомил није показао карциногеност ни у двогодишњој студији на пацовима ни у две шестомесечне студије карциногености на трансгеним мишевима.
У репродуктивним студијама на пацовима, олмесартан медоксомил није утицао на плодност и није било доказа о тератогености. Заједно са другим антагонистима ангиотензина ИИ, преживљавање потомака је смањено након излагања олмесартан медоксомилу и примећено је ширење бубрежне карлице након излагања кобила. током касне трудноће и дојења.Заједно са другим антихипертензивним лековима, показало се да је олмесартан медоксомил токсичнији код трудних зечева него код трудних пацова, међутим није било индиција о фетотоксичним ефектима.
Амлодипин (активни састојак Бивиса)
Репродуктивна токсикологија
Студије репродукције на пацовима и мишевима показале су одложени порођај, продужени порођај и смањено преживљавање новорођенчади у дозама које су приближно 50 пута веће од максималне препоручене људске дозе на основу односа мг / кг.
Смањење плодности
Није било ефекта на плодност пацова третираних амлодипином (мужјаци 64 дана, а женке 14 дана пре парења) у дозама до 10 мг / кг / дан (8 пута максимална доза од 10 мг на препоручену мг / м2 основе код људи *). Друга студија спроведена на пацовима мужјака лечених амлодипин бесилатом 30 дана у дози упоредивој са оном која се даје људима (мг / кг) показала је смањење тестостерона и хормона који стимулише фоликле у плазми, као и смањење густине. број зрелих ћелија сперме и Сертолијевих ћелија.
Карциногенеза, мутагенеза
Пацови и мишеви који су две године лечени амлодипином у исхрани, у концентрацијама израчунатим да обезбеде дневне нивое од 0,5, 1,25 и 2,5 мг / кг / дан, нису показали доказе о канцерогености. Највећа доза (за пацове једнака двострукој максималној клиничкој препорученој дози од 10 мг на бази мг / м2 код људи * и за мишеве сличне овој максималној препорученој дози) била је близу максимално толерисане дозе за мишеве, али не и за пацове .
Студије мутагености нису откриле никакве ефекте повезане са лековима ни на генетском ни на хромозомском нивоу.
* Израчунато на пацијента тежине 50 кг.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета
Преџелатинирани кукурузни скроб
Силицификована микрокристална целулоза (микрокристална целулоза са колоидним силицијум диоксидом)
Натријум кроскармелоза
Магнезијум стеарат
Премазивање
Поливинил алкохол
Мацрогол 3350
Талц
Титанијум диоксид (Е 171)
Гвожђе (ИИИ) оксид жути (Е 172) (само Бивис 40 мг / 5 мг и 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете)
Црвени гвожђе (ИИИ) оксид (Е 172) (само Бивис 40 мг / 10 мг филмом обложене таблете)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
5 година.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Мехурићи од ОПА / алуминијума / ПВЦ / алуминијума.
Паковања садрже 14, 28, 30, 56, 90, 98, 10Кс28 или 10к30 филм таблета. Перфорирана блистер паковања са појединачном дозом садрже 10, 50 и 500 филм таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
МЕНАРИНИ ИНТЕРНАТИОНАЛ Оператионс Лукембоург С.А.
1, Авенуе де ла Гаре, Л -1611 - Луксембург
Продавац на продају: Лаборатори Гуидотти С.п.А. - Виа Ливорнесе 897, Ла Веттола - Писа
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
БИВИС 20 мг / 5 мг филм таблете:
14 таблета АИЦ н. 038947014
28 таблета АИЦ н. 038947026
30 таблета АИЦ н. 038947038
56 таблета АИЦ н. 038947040
90 таблета АИЦ н. 038947053
98 таблета АИЦ н. 038947065
10к28 таблете АИЦ н. 038947077
10к30 таблете АИЦ н. 038947089
10 АИЦ таблета н. 038947091
50 таблета АИЦ н. 038947103
500 АИЦ таблета н. 038947115
БИВИС 40 мг / 5 мг филм таблете:
14 таблета АИЦ н. 038947127
28 таблета АИЦ н. 038947139
30 таблета АИЦ н. 038947141
56 таблета АИЦ н. 038947154
90 таблета АИЦ н. 038947166
98 таблета АИЦ н. 038947178
10к28 таблете АИЦ н. 038947180
10к30 таблете АИЦ н. 038947192
10 АИЦ таблета н. 038947204
50 таблета АИЦ н. 038947216
500 АИЦ таблета н. 038947228
БИВИС 40 мг / 10 мг филмско обложене таблете:
14 таблета АИЦ н. 038947230
28 таблета АИЦ н. 038947242
30 таблета АИЦ н. 038947255
56 таблета АИЦ н. 038947267
90 таблета АИЦ н. 038947279
98 таблета АИЦ н. 038947281
10к28 таблете АИЦ н. 038947293
10к30 таблете АИЦ н. 038947305
10 АИЦ таблета н. 038947317
50 таблета АИЦ н. 038947329
500 АИЦ таблета н. 038947331
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 28. април 2009. године
Датум последње обнове: 12. јул 2013
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Априла 2015