Цитокром П450

Сада разматрамо породицу ензима који су део реакција функционализације (фаза И). Ова породица ензима припада породици цитокром П450 монооксигеназа (скраћено ЦИП или П450). Цитохром је "хемопротеин, попут хемоглобина", јер садржи -ЕМЕ групу. Његов посао је да унесе кисеоник у молекул лека, чинећи га поларнијим.

Зашто се овај хемопротеин назива цитокром П450? Овај хемопротеин, када се веже за угљен моноксид (ЦО) и стави у спектрофотометар, има апсорпциони врх од 450 нм. Отуда назив П450 потиче од апсорпције која представља цитохром повезан са угљен моноксидом.
Не постоји само један цитокром П450, већ постоје и други изоензими који припадају овој натпородици. Ови изоензими су ЦИП 1А2, 2А6, 2Б6, 2Ц8, 2Ц9, 2Ц19, 2Д6, 2Е1, 3А4, 3А5, 4А11 и 7. Међу овим изоензимима, ЦИП 1А2, 2А6, 2Ц9, 2Д6, 2Е1 и 3А4 су најодговорнији за хепатички метаболизам лекова и ксенобиотика. Без ових ензима наше тело није у стању да метаболише ни ендогене ни егзогене супстанце. Ове монооксигеназе не делују саме, али им је потребан допринос НАДПХ (обезбеђује смањење снаге), потребан им је и други ензим зван НАДПХ-редуктаза и наравно да им је потребан кисеоник.

Како функционише овај циклус?

Пре свега, ми смо на мембрани ендоплазматског ретикулума јер смо на микросомалном нивоу. На мембрани ц "је присуство цитокрома П450, а поред овог хемопротеина ц" је присуство ензима НАДПХ-редуктазе. Однос је 1:10 између цитокрома и НАДПХ-редуктазе. Ова два ензима користе молекуларни кисеоник за увођење кисеоника у молекул и истовремено елиминишући молекул воде.

Хајде да анализирамо циклус корак по корак.

Полазни молекул (РХ) у првом кораку везује се за Цит П450 и у условима неактивности унутар -ЕМЕ групе гвожђе је у оксидованом облику 3+. Молекул РХ -ЦитП450 у другом кораку добија електрон који снабдева контакт са флавопротеином, који из редукованог облика прелази у оксидовани облик, јер НАДПХ губи водоник и постаје НАДП +. У овом тренутку гвожђе унутар -ЕМЕ групе више није у облику 3+ већ је у облику 2 + пошто је молекул стекао електрон. У трећем кораку ц "је" интеракција са молекуларним кисеоником и са другим електроном, који се напаја другом "редуктазом"; формираће се веома нестабилан комплекс са присуством кисеоника унутар молекула лека. У овом тренутку постоји нестабилан хемијски облик богат енергијом који треба да се раздвоји како би прешао у енергетски стабилније облике. У претпоследњем пасусу нестабилан молекул Цит П450 је разграђен и потиче од гвожђа 3+, ослобађа се молекул воде. Коначно, наш почетни молекул се ослобађа са везаном хидроксилном групом (РХ-ОХ), дакле много поларнијом, а са друге стране Цит П450 са гвожђем 3+. Да би се оксидациона реакција одиграла у овом циклусу мора бити сарадња између цитокрома П450 и цитокром НАДПХ-редуктазе.

Ова натпородица цитокрома је део микросомалних ензима, па се могу хипоактивирати или хиперактивирати. У случају хиперактивности, јетра добија на тежини, с обзиром на већу активност ових ензима, што такође доводи до пролиферације ендоплазматског ретикулума. Надаље, током ензимске индукције долази до повећања транскрипције и транслације протеина.У случају потискивања ензимске активности имамо смањење ефикасности метаболизма лека, обрнуто се то дешава са индукцијом.

Концентрација цитокрома П450, количина редуктазе и афинитет лека према Цит П450 су карактеристике које могу да варирају брзину биотрансформације, па могу индуковати или потиснути ензимску активност са последичним утицајем на брзину метаболизма, трајање и ефикасност лека ...

Репресија ензима је ређа, иако неки лекови могу инхибирати ензимску активност хепатичког микросомалног система.Ензимска инхибиција изазива успоравање метаболизма, са последичним повећањем нивоа оригиналног лека у плазми и на крају повећањем инциденције токсичности. Уочено је да је репресивна активност процес који је супротан индукцији ензима и може чак произвести токсичне ефекте (углавном хепатотоксичне ефекте). Ефекти су токсични јер се лек не метаболише и брзо уклања из тела. у дугом оптицају.