Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ)

Депресија и неуротрансмитери

Депресија је озбиљно психијатријско стање које погађа многе људе. Укључује расположење, ум и тело пацијената, који се осећају безнадежно и доживљавају осећај безнађа, бескорисности и беспомоћности.

Формиране су многе хипотезе о могућој етиологији депресивне патологије. Један од њих је „моноаминергичка хипотеза. Према овој хипотези, депресија је узрокована недостатком моноаминергичних неуротрансмитера (дакле моноамина), попут серотонина (5-ХТ), норадреналина (НА) и допамина (ДА). Стога би антидепресивна терапија требала бити у стању да попуни ову празнину.
Моноамини се синтетишу унутар терминала пресинаптичког нерва, складиште се у везикулама, а затим ослобађају у синаптичком зиду (простор између пресинаптичког и постсинаптичког нервног терминала) као одговор на одређене стимулусе.
Након ослобађања из наслага, моноамини ступају у интеракцију са својим рецепторима - и пресинаптичким и постсинаптичким - како би извршили своју биолошку активност.

На овај начин је омогућен пренос нервног импулса са једног неурона на други.
Након обављања своје функције, моноамини се везују за рецепторе одговорне за њихово поновно преузимање (СЕРТ за поновно преузимање серотонина и НЕТ за поновно преузимање норепинефрина) и враћају се унутар пресинаптичког нервног терминала.
Серотонин (5-ХТ) се сматра главним неуротрансмитером укљученим у депресивне патологије, а промене у његовој концентрацији повезане су са многим поремећајима расположења.
Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (или ССРИ) су у стању - као што назив имплицира - да инхибирају поновну примену серотонина унутар пресинаптичког престанка, фаворизујући повећање 5 -ХТ сигнала. Ово повећање доводи до побољшања депресивне патологије.

Историја

Први синтетизовани антидепресиви били су ТЦА (трициклични антидепресиви). Међутим, примећено је да су ови антидепресиви - осим што су инхибирали поновну апсорпцију моноамина - блокирали и друге системе у телу, изазивајући дугачку листу нуспојава, од којих су неке биле веома озбиљне.
Будући да је већ уз употребу првих антидепресива било евидентно да је серотонин имао улогу у етиологији депресије, циљ фармацеутских хемичара био је да идентификују и синтетишу идеални ССРИ, са циљем да добију високо селективан лек за транспортер поновног преузимања серотонина и да је имао мали или никакав афинитет према неурорецепторима одговорним за нуспојаве ТЦА.

Зимелдина - Хемијска грађа

Први успех постигнут је синтезом зимелдине, дериват трицикличног антидепресива амитриптилина. Овај молекул је, у ствари, био у стању да селективно инхибира поновну апсорпцију 5-ХТ, са минималним ефектом на поновну апсорпцију норепинефрина; што је још важније, зимелдин није имао типичне нуспојаве ТЦА.
Зимелдин је тако постао модел за развој будућих ССРИ.

Класификација

ССРИ се могу класификовати на основу њихове хемијске структуре на следећи начин:

• Фенокси фенилалкиламини, као што су флуоксетин, пароксетин, циталопрам и есциталопрам;
• Фенилалкиламини, као што је сертралин;
• Друге врсте ССРИ (као што је флувоксамин).

Механизам дејства

ССРИ инхибирају транспортер одговоран за преузимање серотонина (СЕРТ) и имају мали или никакав афинитет за транспорт поновног преузимања норепинефрина.

Због високог афинитета за СЕРТ, ССРИ инхибирају везивање серотонина за његов транспортер. Ова инхибиција доводи до дужег задржавања 5-ХТ у синаптичком зиду. На овај начин, серотонин је у стању да дуже време ступа у интеракцију са својим рецепторима - и пресинаптичким и постсинаптичким. Ова већа рецепторска интеракција доводи до повећања серотонергичког преношења.
Штавише, чини се да продужени третман са ССРИ доводи до смањења места везивања серотонина на СЕРТ -у, узрокујући тако смањење функционалности самог транспортера који више није у стању да се веже - отуда поновна апсорпција - велике количине 5- ХТ.

Индикације