Активни састојци: Метотрексат
МЕТХОТРЕКСАТ 50 мг прашак за раствор за ињекције
МЕТХОТРЕКСАТ 500 мг прашак за раствор за ињекције
МЕТХОТРЕКСАТ 1 г прашка за раствор за ињекције
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл раствора за ињекције
МЕТХОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор за ињекције
МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл раствора за ињекције
МЕТХОТРЕКСАТ 5 г / 50 мл раствора за ињекције
Улошци метотрексата доступни су за величине паковања: - МЕТХОТРЕКСАТЕ 50 мг прашак за раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 500 мг прашак за раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 1 г прашак за раствор за ињекцију, МЕТХОТРЕКСАТЕ 50 мг / 2 мл раствор за ињекцију, МЕТХОТРЕКСАТЕ 500 мг / 20 мл раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 1 г / 10 мл раствора за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 5 г / 50 мл раствора за ињекције
- МЕТХОТРЕКСАТЕ таблете 2,5 мг, МЕТХОТРЕКСАТЕ 5 мг прашак за раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 7,5 мг / мл раствор за ињекцију, МЕТХОТРЕКСАТЕ 10 мг / 1,33 мл раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 15 мг / 2 мл раствор за ињекције, МЕТХОТРЕКСАТЕ 20 мг / 2, 66 мл раствор за ињекције.
Зашто се користи метотрексат? За шта је то?
ФАРМАКОТЕРАПЕУТСКА КАТЕГОРИЈА
Антинеопластика.
ТЕРАПИЈСКЕ ИНДИЦИЈЕ
Метотрексат је индикован за антинеопластично хемотерапијско лечење следећих облика: карцином дојке, хориокарцином и сличне трофобластне болести, акутна и субакутна лимфна и менингеална леукемија, лимфосарком, микоза фунгоидес.
Клиничка истраживања су показала да је знатно ефикаснији код леукемије у детињству него код одраслих леукемија. У неким случајевима акутне леукемије довела је до клиничког побољшања и продужила време преживљавања у периоду од неколико недеља до 2 године. Хематолошка слика, добијена из тестова крви и бриса коштане сржи након примене метотрексата, може се скоро не разликовати од нормалног током променљивих временских периода. Најбољи ефекти забележени су код акутних леукемија које карактерише присуство високо незрелих облика у коштаној сржи и крви. Забележени су повољни резултати добијени метотрексатом у хориокарциному.
Метотрексат је посебно индикован у моно или поликемотерапији за лечење: остеогеног саркома, акутне леукемије, бронхогеног карцинома, епидермоидног карцинома главе и врата.
Контраиндикације Када се Метотрексат не сме користити
Преосјетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу.
Метотрексат је контраиндикован током трудноће.
Његова употреба може изазвати тератогене ефекте, смрт фетуса, ембриотоксичност и побачај када се даје трудницама. У лијечењу неопластичних болести треба га користити само ако потенцијалне користи надмашују ризик за фетус.
Жене у репродуктивном добу не би требало да започињу терапију метотрексатом све док се не искључи трудноћа; морају бити у потпуности обавештени о озбиљним ризицима по фетус ако дође до трудноће током лечења метотрексатом. Ако се било који партнер лечи метотрексатом, треба избегавати трудноћу. Оптимални временски интервал између партнера који су прекинули лечење метотрексатом и трудноће није још увек јасно утврђен (погледајте "Посебна упозорења"). Препоруке у погледу временских интервала, преузете из објављене литературе, крећу се од 3 месеца до једне године.
Метотрексат се налази у мајчином млеку. Метотрексат је контраиндикован код дојиља због могућности да изазове озбиљне нежељене реакције код одојчета.
Највећи однос концентрација метотрексата у мајчином млеку у плазми био је 0,08: 1. Формулације и разређивачи метотрексата који садрже конзервансе не смеју се користити за интратекалну примену или за терапију високим дозама метотрексата.
Тешка бубрежна инсуфицијенција
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете Метотрексат
Метотрексат има потенцијал да изазове тешке токсичне реакције, обично повезане са дозирањем.
Пацијенте који се подвргавају терапији метотрексатом треба помно пратити како би се што пре идентификовали и проценили знаци и симптоми могућих токсичних или нежељених ефеката. Провера пре третмана и периодичне хематолошке провере неопходне су за употребу метотрексата у хемотерапији, због могућег супресивног ефекта на хематопоетску функцију који се приписује леку.
Може се појавити изненада у било које време, па чак и у малим дозама.
Сваки нагли пад броја крвних зрнаца указује на то да примену лека треба одмах прекинути и започети одговарајућу терапију. Код пацијената са раком и већ постојећом аплазијом коштане сржи, леукопенијом, тромбоцитопенијом или анемијом, производ треба користити опрезно и само ако је то строго неопходно Метотрексат се углавном излучује путем бубрега.Терапију метотрексатом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом треба спровести изузетно опрезно и са смањеним режимима дозирања, јер оштећена бубрежна функција смањује елиминацију метотрексата. У присуству оштећене бубрежне функције, метотрексат треба узимати са изузетним опрезом и у смањеној дози, јер смањена бубрежна функција доводи до одложеног уклањања метотрексата. Пацијентову бубрежну функцију треба одредити пре и током терапије метотрексатом, са великом пажњом ако се утврди тешка бубрежна инсуфицијенција. У том случају треба смањити дозу или суспендовати лек док се не побољша функција бубрега.
Метотрексат изазива хепатотоксичност, фиброзу јетре и цирозу, али генерално тек након дуже употребе.
Често се примећује акутно повећање ензима јетре; они су обично пролазни и асимптоматски и такође не изгледају као да предвиђају каснију болест јетре. Након дуже употребе, биопсија јетре често показује хистолошке промене, а пријављене су и фиброза и цироза; последњем такође не могу претходити симптоми или абнормални тестови функције јетре у популацији псоријазе.
Периодичне биопсије јетре се генерално препоручују пацијентима са псоријазом на дуготрајном лечењу. Сталне абнормалности у тестовима функције јетре могу претходити настанку фиброзе или цирозе у популацији реуматоидног артритиса.
Метотрексат је узроковао реактивацију инфекције хепатитисом Б или погоршање инфекције хепатитисом Ц, што је у неким случајевима резултирало смрћу. Неки случајеви реактивације хепатитиса Б догодили су се након престанка узимања метотрексата. Клиничку и лабораторијску процену треба извршити да би се проценила већ постојећа болест јетре код пацијената са претходним инфекцијама хепатитиса Б и Ц. На основу ових процена, лечење метотрексатом можда неће бити индицирано за неке пацијенте.
Време крварења, време згрушавања и одређивање крвне групе треба извршити пре трансфузије или операције.
Метотрексат се мора давати под личним и помним надзором лекара, који не би требало да преписује пацијенту, у једном тренутку, веће количине од дозе потребне за 6-7 дана терапије. Комплетна крвна слика треба да се врши недељно.Дозирање треба прекинути или смањити дозу одмах након појаве првих знакова улцерације, крварења, дијареје или значајне депресије.
Пацијенти са реуматоидним артритисом су у ризику од развоја реуматоидног артритиса, плућне болести која је често повезана са интерстицијалном плућном болешћу.
Као и већина лекова против рака и имуносупресива, метотрексат је показао канцерогене особине код животиња у посебним експерименталним условима. Метотрексат треба да користе само лекари са искуством у области антиметаболита.
Пацијенте треба упозорити на могуће ризике и користи од употребе метотрексата (укључујући почетне симптоме и знакове токсичности), потребу да се брзо консултују са својим лекаром ако је потребно и потребу за помним праћењем, укључујући медицинске тестове, лабораторију, за праћење токсичност О ризицима утицаја на репродуктивну способност треба разговарати са пацијентима, и женским и мушким, који се лече метотрексатом.
Стање недостатка фолата може повећати токсичност метотрексата
Толерабилити
Гастроинтестинални систем
Ако дође до повраћања, дијареје, стоматитиса који резултира дехидрацијом, потребно је започети супортивну терапију и прекинути метотрексат док симптоми не нестану.
Крвни систем
Метотрексат може потиснути хематопоезу и изазвати анемију, апластичну анемију, панцитопенију, леукопенију, неутропенију и / или тромбоцитопенију. Метотрексат треба користити с опрезом код пацијената са већ постојећим хематопоетским недостатком (видети одељак 4.5). тромбоцити се типично достижу 5-13 дана након примене ИВ болусне дозе (са опоравком за 14-28 дана). Леукоцити и неутрофили могу понекад показати два смањења: прво за 4-7 дана и друго надир за 12-21 дан , са накнадним опоравком. Могу се јавити клиничке последице као што су грозница, инфекција и крварење са различитих места. У лечењу малигних болести, метотрексат треба наставити само ако потенцијалне користи надмашују ризик од тешке мијелосупресије Код псоријазе и реуматоидног артритиса, метотрексат треба одмах престати у случају значајног пада крвне слике. крвних зрнаца.
Хепатични систем
Метотрексат изазива акутни хепатитис и хроничну хепатотоксичност (фиброза и цироза). Хронична токсичност је опасна по живот и генерално се јавила након дуже употребе (обично 2 године или више) и након кумулативне кумулативне дозе од најмање 1,5 грама. У студијама на пацијентима са псоријазом чини се да је хепатотоксичност у функцији укупне кумулативне дозе и Чини се да је повећан алкохолизмом, гојазношћу, дијабетесом и старошћу. Пролазне абнормалности хепатичких параметара често се примећују након примене метотрексата и обично не представљају разлог за промену терапије. Сталне абнормалности јетре и / или смањење серумског албумина могу указивати на тешку токсичност јетре.
У случају псоријазе, тестове функције јетре и оштећења јетре, укључујући мерење албумина у серуму и протромбинско време, треба поновити више пута пре примене. Вредности теста функције јетре су често нормалне током развоја фиброзе или цирозе.
Ове лезије се могу открити само биопсијом. Биопсија јетре се препоручује:
- пре почетка лечења или непосредно након почетка терапије (2-4 месеца);
- по достизању кумулативне укупне дозе од 1,5 г;
- након сваке додатне дозе од 1,0 до 1,5 г.
У случају умерене фиброзе или било које врсте цирозе, прекините лечење. За благу фиброзу обично се предлаже поновна биопсија за 6 месеци. Блаже хистолошке промене, као што су масна јетра и упала портала ниског степена, релативно су честе пре почетка терапије. Иако ове мање промене обично не представљају разлог за прекид или непредписивање терапије метотрексатом, лек треба користити опрезно.
Код реуматоидног артритиса, старост пацијента у време прве примене метотрексата и трајање терапије пријављени су као фактори ризика за хепатотоксичност. Сталне абнормалности у тестовима функције јетре могу претходити настанку фиброзе или цирозе у популацији реуматоидног артритиса. Код пацијената са реуматоидним артритисом који се лече метотрексатом, тестове функције јетре треба обавити на почетку и у интервалима од 4-8 недеља.
Биопсија јетре треба да се уради пре лечења код пацијената са историјом прекомерног конзумирања алкохола; Основне вредности упорно абнормалних тестова функције јетре или хроничног хепатитиса типа Б или Ц. Током терапије треба извршити биопсију јетре у случају постојаних абнормалности теста функције јетре или ако нивои албумина у серуму падну испод нормалних вредности (у контекст добро контролисаног „реуматоидног артритиса).
Ако резултати биопсије јетре покажу мале промене (Роенигкова скала И, ИИ, ИИИа), терапија метотрексатом се може наставити праћењем пацијента у складу са горе наведеним препорукама. Терапију метотрексатом треба прекинути код свих пацијената који показују упорне абнормалности тестова функције јетре и одбијају да се подвргну биопсији јетре, као и код свих пацијената код којих биопсија јетре показује умерене до тешке промене (скала Роенигк ИИИб или ИВ).
Имунолошка стања
Метотрексат треба користити изузетно опрезно у присуству активних инфекција и генерално је контраиндикован код пацијената са манифестним или лабораторијски доказаним синдромима имунодефицијенције.
Имунизација
Вакцинације могу бити мање имуногене током терапије метотрексатом. Имунизација вакцинама против живих вируса се генерално не препоручује.Има извештаја о дисеминираној вакцини након имунизације вирусом малих богиња код пацијената који су примали метотрексат.
Инфекције
Може доћи до упале плућа (која у неким случајевима може довести до респираторне инсуфицијенције). Опортунистичке инфекције опасне по живот, посебно пнеумонија Пнеумоцистис царинии, могу се јавити током лечења метотрексатом. Када пацијент има плућне симптоме, увек треба размотрити могућност упале плућа Пенумоцистис царинии.
Нервни систем
Забележени су случајеви леукоенцефалопатије након интравенозне примене метотрексата код пацијената који су подвргнути краниоспиналном зрачењу. Тешка неуротоксичност, која се често манифестује као фокални или генерализовани напади, пријављена је са неочекивано повећаном учесталошћу код педијатријских пацијената са акутном лимфобластном леукемијом лечених интермедијарним дозама метотрексата (1 г / м2).Код симптоматских пацијената, микроангиопатска леукоенцефалопатија и / или калцификације обично су примећене у студијама које користе дијагностичке методе снимања. Хронична леукоенцефалопатија је такође пријављена код пацијената који су више пута примали високе дозе метотрексата са калцијум фолинатом, чак и без озрачивања лобање. Било је и случајева леукоенцефалопатије код пацијената који су примали орални метотрексат. Повлачење метотрексата не доводи увек до потпуног опоравка.
Пролазни акутни неуролошки синдром је примећен код пацијената лечених високим дозама. Манифестације овог неуролошког синдрома могу укључивати абнормалности у понашању, жаришне сензорно-моторне знакове, укључујући пролазно слепило и абнормалне рефлексе. Тачан узрок није познат. Након интратекалне употребе метотрексата, токсичност која се може јавити у централном нервном систему може се класификовати на следећи начин: акутни хемијски арахноидитис који се манифестује симптомима као што су главобоља, бол у леђима, укоченост врата и грозница; субакутна мијелопатија коју карактерише, на пример, парапареза / параплегија повезана са захваћеност једног или више корена спиналних нерва; хронична леукоенцефалопатија која се манифестује, на пример, збуњеношћу, раздражљивошћу, поспаношћу, атаксијом, деменцијом, нападима и комом. централни нервни систем може бити прогресиван, па чак и смртоносан. Повећати учесталост леукоенцефалопатије. Знакове неуротоксичности (иритација менинге, трајна или пролазна пареза, енцефалопатија) треба пратити након интратекалне примене метотрексата.
Интратекална и интравенозна примена метотрексата може изазвати акутни енцефалитис и акутну енцефалопатију са фаталним исходом.
Било је извештаја о пацијентима са перивентрикуларним лимфомом централног нервног система који су развили хернију мозга интратекалном применом метотрексата.
Случајеви озбиљних неуролошких нежељених реакција у распону од главобоље до парализе, коме и епизода сличних можданом удару пријављени су углавном код младих људи и адолесцената који су примали метотрексат у комбинацији са цитарабином.
Респираторни систем
Плућни знаци и симптоми, на пример суви непродуктивни кашаљ, грозница, кашаљ, бол у грудима, диспнеја, хипоксемија и инфилтрат рендгенских снимака у грудима, или неспецифична упала плућа која се јављају током лечења метотрексатом могу указивати на потенцијално штетне повреде и захтевати прекид лечења и пажљиво праћење. Лезије плућа се могу појавити у било којој дози. Треба искључити инфекцију (укључујући упалу плућа).
Тестови плућне функције могу бити корисни ако се сумња на плућну болест, посебно ако су доступни основни подаци.
Уринарни систем
Метотрексат може узроковати оштећење бубрега што може довести до акутног затајења бубрега. Препоручује се да се изузетна пажња посвети бубрежној функцији, укључујући адекватну хидратацију, алкалинизацију урина, дозирање метотрексата и процену бубрежне функције.
Ако је могуће, треба избегавати истовремену примену инхибитора протонске пумпе (ППИ) и великих доза метотрексата и бити опрезан код пацијената са оштећењем бубрега.
Скин
Описане су озбиљне, повремено фаталне кожне реакције, попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома, токсичне епидермалне некролизе (Лиелл-ов синдром) и мултиформног еритема, након појединачне или вишеструке дозе метотрексата.
Реакције су се јавиле у року од неколико дана након оралне, интрамускуларне, интравенозне или интратекалне примене метотрексата. Пријављено је излечење са прекидом лечења
Лабораторијска испитивања
Генерал
Пацијенте на терапији метотрексатом треба пажљиво пратити како би се одмах уочили сви токсични ефекти.
За правилну клиничку процену пацијената који ће проћи или бити подвргнути терапији метотрексатом, потребно је извршити следеће лабораторијске претраге: комплетна крвна слика са бројем тромбоцита, хематокрита, анализа урина, тест функције бубрега и тест функције јетре, "инфекција хепатитиса Б и хепатитиса. Такође се мора обавити рендгенски снимак. Сврха ових тестова је да се установи присуство било каквих дисфункција и потребно их је извести пре, током и на крају терапије. Чешће праћење може бити назначено и на почетку терапију или када се промени доза, или током периода повећаног ризика од високог нивоа метотрексата у крви (нпр. дехидрација). Комплетну крвну слику треба радити свакодневно током првог месеца терапије, а затим 3 пута недељно. Биопсија јетре или биопсија коштане сржи могу бити корисне или важне током дуготрајне терапије или терапије високим дозама.
Тест плућне функције
Тестови плућне функције могу бити корисни ако се сумња на плућну болест, посебно ако су доступни основни подаци.
Серумски нивои метотрексата
Праћење серумских нивоа метотрексата може значајно смањити његову токсичност и морталитет. Пацијенти са следећим стањима су предиспонирани за развој високих или продужених нивоа метотрексата и имају користи од периодичног праћења нивоа: плеурални излив, асцитес, оклузија гастроинтестиналног тракта, претходна терапија цисплатином, дехидрација, ацидурија, оштећена бубрежна функција.
Неки пацијенти могу имати продужен клиренс метотрексата у одсуству ових карактеристика. Важно је да се пацијенти идентификују у року од 48 сати јер токсичност метотрексата можда неће бити реверзибилна ако се са одлагањем калцијум фолината одложи више од 42-48 сати.
Начин праћења концентрација метотрексата варира од центра до центра.
Праћење концентрација метотрексата треба да укључи одређивање нивоа метотрексата на 24, 48 или 72 сата и процену стопе смањења концентрација метотрексата (или одређивање колико дуго треба наставити са спасавањем са калцијум фолинатом).
Интеракције Који лекови или храна могу да промене ефекат метотрексата
Реците свом лекару или фармацеуту ако сте недавно узимали било које друге лекове, чак и оне без рецепта.
Салицилати, неки сулфонамиди, пара-амино-бензоева киселина (ПАБА), фенилбутазон, дифенилхидантоин, тетрациклини и хлорамфеникол могу истиснути метотрексат из везивања за протеине плазме. Метотрексат се делимично веже за албумин у серуму, а токсичност се може повећати заменом изазваним другим лековима који се снажно везују до протеина плазме, као што су салицилати, фенилбутазон, фенитоин и сулфонамиди и неки антибиотици као што су пеницилини, тетрациклин, приштинамицин, пробенецид и левомицетин
Пошто се метотрексат елиминише непромењен бубрежним излучивањем након гломеруларне филтрације, активне тубуларне секреције, као и пасивне тубуларне реапсорпције, било који нефротоксични лек може смањити бубрежно излучивање метотрексата. Због тога је добра пракса не примењивати ове лекове током лечења метотрексатом. Бубрежни тубуларни транспорт метотрексата смањује се пробенецидом, употребу метотрексата са овим леком треба пажљиво пратити. Фенилбутазон у комбинацији са метотрексатом је у неким случајевима изазвао токсичност са грозницом и улцерацијом коже, депресијом коштане сржи и смрћу у септикемији. Механизам овог деловања је тројак: померање метотрексата са везивања за протеине плазме, инхибиција бубрежне тубуларне секреције и депресија коштане сржи. Штавише, чини се да фенилбутазон такође узрокује оштећење бубрега што може довести до накупљања метотрексата.
Нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИД) не треба давати пре или у комбинацији са режимима великих доза метотрексата, попут оних који се користе у лечењу остеосаркома. Пријављено је да се истовремена примена НСАИЛ са високим дозама терапија метотрексатом повећава и продужава ниво метотрексата у серуму током времена узрокујући смрт услед тешке хематолошке и гастроинтестиналне токсичности (видети "ПОСЕБНА УПОЗОРЕЊА"). Пријављено је да НСАИЛ и салицилати смањују тубуларну секрецију метотрексата на животињском моделу и могу га појачати. токсичност повећањем метотрексатемије Због тога је потребан опрез у случају истовремене примене НСАИД или салицилата са мањим дозама метотрексата (видети „ПОСЕБНА УПОЗОРЕЊА“).
Уочено је повећање нефротоксичности изазвано високим дозама метотрексата када се примењује у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским агенсима (нпр. Цисплатин). Метотрексат у комбинацији са лефлуномидом може повећати ризик од панцитопеније.
Приликом лечења пацијената са остеосаркомом, потребан је опрез при примени високих доза метотрексата у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским средством (нпр. Цисплатином).
Када се метотрексат у високим дозама даје у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским агенсима (нпр. Цисплатином), може се уочити повећана нефротоксичност. Чишћење метотрексата смањује цисплатин. Орални антибиотици, као што су тетрациклини, хлорамфеникол и гастроинтестинални (не апсорбујући) антибиотици широког спектра, могу смањити интестиналну апсорпцију метотрексата или ометати ентерохепатичну циркулацију инхибирањем цревне флоре и потискивањем метаболизма лека бактеријама.
Пеницилини и сулфонамиди могу смањити бубрежни клиренс метотрексата; Повећане серумске концентрације метотрексата са истовременом хематолошком и гастроинтестиналном токсичношћу примећене су и при малим и код високих доза. Због тога треба пажљиво пратити употребу метотрексата са пеницилинима. Није процењен потенцијал повећане хепатотоксичности повезане са истовременом применом метотрексата са другим хепатотоксичним лековима. У таквим случајевима је ипак пријављена хепатотоксичност.
Због тога, пацијенте на метотрексату који узимају друге потенцијално хепатотоксичне лекове (нпр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиде, сулфасалазин) треба пажљиво пратити ради могућег повећаног ризика од хепатотоксичности.
У ретким случајевима пријављено је да триметоприм / сулфаметоксазол повећава супресију коштане сржи код пацијената лечених метотрексатом, вероватно због смањене тубуларне секреције и / или додатног антифобног ефекта.
Истовремена употреба антипротозоалног пириметамина може повећати токсичне ефекте метотрексата због кумулативног антифоличног ефекта.
Метотрексат повећава ниво меркаптопурина у плазми. Због тога комбинација метотрексата и меркаптопурина може захтевати прилагођавање дозе.
Витамински препарати који садрже фолну киселину или деривате могу смањити одговор на системски примењен метотрексат, међутим, стања недостатка фолата могу повећати токсичност метотрексата. Високе дозе леуковорина могу смањити ефикасност интратекално примењеног метотрексата.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
Метотрексат који се интратекално примењује са интравенозним цитарабином може повећати ризик од озбиљних неуролошких нежељених реакција, укључујући главобољу, парализу, кому и епизоде сличне можданом удару (погледајте "МЕРЕ ПРЕДОСТРОЖНОСТИ ЗА УПОТРЕБУ").
Концентрисани еритроцити (црвена крвна зрнца)
Потребан је опрез кад год се истовремено дају концентрована црвена крвна зрнца и метотрексат. Пацијенти који су примали 24-часовну инфузију метотрексата и накнадне трансфузије доживели су повећану токсичност, вероватно резултат продужене и повишене концентрације метотрексата у серуму.
Псорален и УВА зрачење (ПУВА)
Забележен је рак коже код неких пацијената са псоријазом или микозом фунгоидес (кожни Т-ћелијски лимфом) који су примали комбиновани третман са метотрексатом плус ПУВА терапијом (ксантотоксин и ултраљубичасто зрачење).
Инхибитори протонске пумпе
Истовремена примена инхибитора протонске пумпе (ППИ) и метотрексата може смањити клиренс метотрексата што резултира повећањем нивоа метотрексата у плазми са клиничким знацима и симптомима токсичности метотрексата. Ако је могуће, треба избегавати истовремену употребу ППИ и високих доза метотрексата и бити опрезан код пацијената са оштећењем бубрега.
Анестезија азотним оксидом
Азотни оксид који се користи као анестетик појачава ефекат метотрексата на метаболизам фолата, што доводи до тешког и непредвидивог стоматитиса и мијелосупресије. Овај ефекат се може умањити употребом фолне киселине као спасавања.
Диуретици
Пријављени су мијелосупресија и смањени нивои фолата при истовременој примени триамтерена и метотрексата.
Амиодароне
Давање амиодарона пацијентима на терапији метотрексатом за улцерозне лезије коже изазване псоријазом.
Л-аспарагиназа
Пријављено је да примена Л-аспарагиназе антагонизује ефекат метотрексата.
Ципрофлоксацин
Транспорт у бубрежне тубуле се смањује ципрофлоксацином; употребу метотрексата са овим леком треба пажљиво пратити.
Упозорења Важно је знати да:
Забиљежене су фаталне токсичности због грешака у интравенозним и интратекалним прорачунима дозе. Посебну пажњу треба обратити на израчунавање дозе.
Због могућности тешких токсичних реакција (које могу бити смртоносне), метотрексат треба користити само за неопластичне болести опасне по живот. Забележени су случајеви смрти при употреби метотрексата у лечењу неоплазми.Због могућности озбиљних токсичних реакција, лекар мора обавестити пацијента о ризицима и мора остати под сталним медицинским надзором.
Било је извештаја о смртним случајевима уз употребу метотрексата у лечењу малигних болести. Употреба високих доза метотрексата које се препоручују у лечењу остеосаркома захтева посебну пажњу. Режими високих доза за друге малигне болести сматрају се експерименталним и нису терапеутска предност Утврђене формулације метотрексата и разблаживачи који садрже конзервансе не треба користити за интратекалну примену или за терапију високим дозама метотрексата.
Метотрексат изазива хепатотоксичност, фиброзу јетре и цирозу, али генерално тек након дуже употребе. Често се примећује акутно повећање ензима јетре; они су генерално пролазни и асимптоматски и такође не изгледају као да предвиђају каснију болест јетре. Биопсија јетре након дуже употребе често показује хистолошке промене, а пријављене су и фиброза и цироза.
Метотрексат је узроковао реактивацију инфекције хепатитисом Б или погоршање инфекције хепатитисом Ц, што је у неким случајевима резултирало смрћу. Неки случајеви реактивације хепатитиса Б догодили су се након престанка узимања метотрексата. Треба извршити клиничку и лабораторијску процену да би се проценила већ постојећа болест јетре код пацијената са претходним инфекцијама хепатитиса Б и Ц. На основу ових процена, лечење метотрексатом можда неће бити индицирано за неки пацијенти.
Метотрексат је након апсорпције делимично везан за албумин у серуму и његова токсичност би се могла повећати након истискивања изазваног одређеним лековима, као што су салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоин и различита антибактеријска средства, попут тетрациклина, левомицетина и пара киселине. -Амино -бензоик . Ове лекове, посебно салицилате и сулфонамиде, било да су антибактеријски, хипогликемијски или диуретички, не треба примењивати истовремено са метотрексатом док се не утврди важност и значај ових клиничких података. Витамински препарати који садрже фолну киселину или њене деривате могу променити одговор на метотрексат до потпуна неутрализација.
Елиминација метотрексата из трећег простора (нпр. Плеурални излив или асцитес) одвија се полако, што доводи до продужења терминалног полуживота у плазми и неочекиване токсичности. Код пацијената са значајном акумулацијом течности у трећем простору, препоручљиво је аспирирати излив пре лечења метотрексатом и пратити ниво у плазми.
Метотрексат треба користити изузетно опрезно у присуству инфекција, пептичког улкуса, улцерозног колитиса, исцрпљености и код врло младих или врло старих пацијената. Пролив и улцерозни стоматитис захтевају прекид лечења, у супротном може доћи до хеморагијског ентеритиса и смрти након перфорације црева.
Метотрексат треба користити изузетно опрезно у присуству постојећих инфекција и обично је контраиндикован код пацијената са манифестним или лабораторијски доказаним синдромом имунодефицијенције.
Ако се током терапије јави озбиљна леукопенија, може доћи до бактеријске инфекције; у овом случају, препоручљиво је прекинути употребу лека и започети одговарајућу антибиотску терапију. Код тешке депресије активности коштане сржи потребна је трансфузија крви или тромбоцита.
Малигни лимфоми могу се јавити код пацијената који примају ниске дозе метотрексата, који се могу повући након престанка лечења метотрексатом, па стога можда неће бити потребно цитотоксично лечење. Прво прекините узимање метотрексата и ако се лимфом не повуче, уведите одговарајући третман.
Као и други цитотоксични лекови, метотрексат може изазвати „синдром туморске лизе“ код пацијената са брзо растућим туморима. Одговарајуће подржавајуће и фармаколошке мере могу спречити или ублажити ову компликацију.
Неочекивано озбиљно (понекад фатално) потискивање активности коштане сржи, апластична анемија и гастроинтестинална токсичност пријављени су уз истовремену примену метотрексата (обично у високим дозама) и НСАИД -а.
Болести плућа изазване метотрексатом, укључујући акутну или хроничну интерстицијалну пнеумонију и плеурални излив, могу се појавити у било ком тренутку током терапије; пријављено је при малим дозама. Није увек потпуно реверзибилно и пријављени су фатални исходи.
Плућни симптоми (нарочито сув, непродуктиван кашаљ) могу захтевати прекид лечења и пажљив преглед.
Утврђено је да метотрексат делује имуносупресивно; овај ефекат треба узети у обзир приликом процене употребе лека када имунолошки одговор код пацијената може бити важан или неопходан.
Опортунистичке инфекције опасне по живот, посебно пнеумонија Пнеумоцистис царинии, могу се појавити при лечењу метотрексатом. Када пацијент има плућне симптоме, увек треба размотрити могућност упале плућа Пенумоцистис царинии. Треба имати на уму да је током терапије високим дозама метотрексата неопходно обезбедити диурезу од најмање 2 литра у 24 сата и пХ урина не мањи од 6,5.
Метотрексат може изазвати озбиљну депресију хематопоетског ткива и треба га користити опрезно код пацијената са оштећењем коштане сржи и претходном или истовременом радиотерапијом широког поља. Све пацијенте који се подвргавају терапији метотрексатом треба пажљиво пратити и треба напоменути да су следећи симптоми манифестације његове токсичности: чиреви и крварења у гастроинтестиналном тракту, укључујући стоматитис, депресија коштане сржи, који углавном утичу на елементе беле серије, и алопеција. Генерално, код сваког појединца токсичност је директно повезана са дозом.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
Метотрексат се не сме давати са другим лековима у истој инфузији.
Лек који садржи натријум стога није погодан за особе које морају да се придржавају дијете са ниским садржајем натријума.
Трудноћа, дојење и плодност
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Плодност
Забележено је да метотрексат узрокује смањену плодност, олигоспермију и менструалну дисфункцију код људи, током и кратко време након прекида терапије.
Трудноћа
О ризицима по репродукцију треба разговарати са пацијентима оба пола који примају метотрексат.
Метотрексат је контраиндикован током трудноће.Његова употреба може изазвати тератогене ефекте, смрт фетуса, ембриотоксичност и побачај када се даје трудницама. У лијечењу неопластичних болести треба га користити само ако потенцијалне користи надмашују ризик за фетус
Жене у репродуктивном добу не би требало да започињу терапију метотрексатом све док се не искључи трудноћа; морају бити у потпуности обавештени о озбиљним ризицима по фетус ако дође до трудноће током лечења метотрексатом. Ако се било који партнер лечи метотрексатом, треба избегавати трудноћу. Оптимални временски интервал између партнера који су прекинули лечење метотрексатом и трудноће није још увек јасно утврђен (видети „Контраиндикације“). Препоруке у погледу временских интервала, преузете из објављене литературе, крећу се од 3 месеца до једне године.
Време храњења
Метотрексат се налази у мајчином млеку. Метотрексат је контраиндикован код дојиља због могућности да изазове озбиљне нежељене реакције код одојчета.
Највећи однос концентрација метотрексата у мајчином млеку у плазми био је 0,08: 1.
Ако је потребно применити лек током дојења, треба га прекинути пре почетка лечења.
Утицај на способност управљања возилима и машинама
Неки ефекти наведени у одељку "Нежељени ефекти", попут вртоглавице и умора, могу утицати на способност управљања возилима и рада са машинама.
Употреба код старијих пацијената
Смртоносне токсичности су пријављене због погрешног дневног, а не недељног уноса, посебно код старијих пацијената. Пацијенте треба нагласити да се препоручена доза треба узимати недељно за реуматоидни артритис и псоријазу (погледајте „Мере опреза при употреби“).
Због ослабљене функције јетре и бубрега и смањене резерве фолне киселине код старијих пацијената, треба размотрити смањење доза и ове пацијенте треба пажљиво пратити ради откривања најранијих знакова токсичности.
Употреба код педијатријских пацијената
Сигурност и ефикасност код педијатријских пацијената утврђена је само за антиканцерогену хемотерапију и полиартикуларни јувенилни идиопатски артритис.
Објављене клиничке студије које процењују употребу метотрексата код деце и адолесцената (тј. Пацијената од 2 до 16 година) са јувенилним идиопатским артритисом показале су безбедност упоредиву са оном која је примећена код одраслих са реуматоидним артритисом.
Забиљежене су фаталне токсичности због грешака у интравенозним и интратекалним прорачунима дозе. До предозирања је дошло због грешака у интравенозним и интратекалним прорачунима дозе (посебно код младих људи). Посебну пажњу треба посветити израчунавању дозе (види "Мере предострожности при употреби").
Лек који садржи натријум стога није погодан за особе које морају да се придржавају дијете са ниским садржајем натријума.
Конзерванс бензил алкохола повезан је са озбиљним нежељеним догађајима, укључујући "синдром дахтања" и смрт код педијатријских пацијената. Симптоми укључују насилни почетак агоналног дисања, хипотензију, брадикардију и кардиоваскуларни колапс. Иако нормалне терапијске дозе овог производа генерално ослобађају знатно мање количине бензил алкохола од оних пријављених у вези са „синдромом дахтања“, минимална количина бензил алкохола при којој може доћи до токсичности није позната. Ризик од токсичности бензил алкохола зависи од количине која се даје и способности јетре да елиминише хемикалије. Недоношчад и мале тежине могу бити склонији развоју токсичности.
Тешка неуротоксичност, која се често манифестује у облику генерализованих или фокалних напада, пријављена је код педијатријских пацијената са акутном лимфобластном леукемијом лечених интравенозним метотрексатом (1 г / м2).
Дозирање и начин употребе Како користити Метотрексат: Дозирање
Режими дозирања који се користе знатно се разликују од истраживача до истраживача и зависно од природе и тежине болести.Најновија литература и искуство лекара представљају неке од фактора који могу утицати на избор дозе и трајање терапије.
Неколико година и за неке неопластичне облике, високе дозе метотрексата у комбинацији са калцијум фолинатом "спас" су коришћене са добрим резултатима. Међутим, мора се имати на уму да се употреба режима великих доза у лијечењу неопластичних болести, осим остеосаркома, мора размотрити у експерименталној фази, а терапијска предност овог приступа није утврђена. Високе дозе треба да користе само квалификовани лекари и у болничком окружењу (по могућности на одељењима за рак).
"Спашавање" са калцијум фолинатом у терапији високим дозама метотрексата.
Према најновијим набавкама, за побољшање терапијског индекса метотрексата, калцијум фолинат се користи у секвенцијалном антидотичком третману („спасавање“ са калцијум фолинатом). „Спасавање“ са калцијум фолинатом, у ствари је могуће боље контролисати туморске облике без евидентирања, истовремено, значајног повећања токсичности. "Ресцуе" предвиђа употребу калцијум фолината парентералним путем у првој фази која одговара антидотизму за такмичење; орално у другој фази у којој углавном долази у обзир биохемијско-метаболичка компонента. Дозе и распоред „спасавања“ варирају у складу са усвојеним приступом. Испод су неке смернице које се тичу профила толеранције терапије високим дозама метотрексата повезане са „спасавањем“ калцијум фолинатом и табела са линијама општих смерница за дозирање калцијум фолината на основу метотрексата серумски ниво Такође је препоручљиво консултовати најновију литературу.
СМЕРНИЦЕ ЗА ТЕРАПИЈУ ВИСОКЕ ДОЗЕ МЕТОТРЕКСАТА ПОВЕЗАНОГ СА СПАСАВАЊЕМ СА КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТОМ
1. Примену метотрексата треба одложити (док се не врате нормални опсези доле наведених параметара) ако:
- број белих крвних зрнаца је мањи од 1500 / микролитра
- број неутрофила је мањи од 200 / микролитра
- број тромбоцита је мањи од 75.000 / микролитра
- ниво билирубина у серуму је већи од 1,2 мг / дл
- ниво СГПТ -а је изнад 450У
- присутан је мукозитис (и док процес зарастања није очигледан)
- постоји упорни плеурални излив; овај излив мора да се усиса пре инфузије
2. Адекватна бубрежна функција мора бити документована:
- Креатинин у серуму треба да буде нормалан, а клиренс креатинина треба да буде већи од 60 мл / мин. пре почетка терапије.
- Серумски креатинин треба мерити пре сваког следећег тока терапије. Ако се креатинин у серуму повећао за 50% или више у односу на претходну вредност, потребно је проценити клиренс креатинина и утврдити да је и даље изнад 60 мл / мин (чак и ако је серумски креатинин још увек у границама нормале).
3. Пацијенти морају бити добро хидрирани и третирани натријум бикарбонатом да би алкализовали урин.
- Интравенозно применити 1000 мл / м2 течности у року од 6 сати пре почетка инфузије метотрексата. Наставите са хидратацијом пацијента са 125 мл / м2 / х (3 литра / м2 / дан) током инфузије метотрексата и два дана након инфузије.
- Алкализујте урин како бисте одржали пХ изнад 7,0 током инфузије метотрексата и терапије калцијум фолинатом. То се може постићи оралном применом натријум бикарбоната или интравенозном применом у посебном раствору.
4. Измерите серумски креатинин и серумску концентрацију метотрексата 24 сата након почетка инфузије метотрексата и најмање једном дневно све док ниво метотрексата не падне испод 0,05 микромола.
5. Следећа табела даје опште смернице за дозирање калцијум фолината на основу серумских нивоа метотрексата (види табелу испод).
Код пацијената код којих је дошло до кашњења у раној фази елиминације метотрексата већа је вероватноћа да ће се развити иреверзибилна олигурична бубрежна инсуфицијенција. Поред одговарајуће терапије калцијум фолинатом, овим пацијентима је потребна стална хидратација и алкализација урина, и пажљиво праћење статуса течности и електролита, све док нивои метотрексата у серуму не падну испод 0,05 микромола. И затајење бубрега се не реши. Ако је потребно, повремена хемодијализа са дијализатором високог флукса може бити од помоћи код ових пацијената.
6. Неки пацијенти ће имати абнормалности у елиминацији метотрексата или абнормалности у бубрежној функцији након примене метотрексата, које су значајне, али мање озбиљне од абнормалности описаних у доњој табели. Ове абнормалности могу, али и не морају бити повезане са значајном клиничком токсичношћу. Ако дође до значајне клиничке токсичности, спасавање калцијум фолинатом треба наставити додатна 24 сата (укупно 14 доза током 84 сата) у наредним курсевима терапије. Могућност да пацијент узима друге лекове који делују у интеракцији са метотрексатом (нпр. који могу ометати везивање метотрексата за серумски албумин или његову елиминацију) увек треба узети у обзир када се примете абнормални лабораторијски тестови или клиничка токсичност.
УПОЗОРЕЊЕ: НЕ ДАЈТЕ КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТ ИНТРАХЕКАЛНО.
СМЕРНИЦЕ ЗА ДОЗИРАЊЕ КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТА КАО СПАСИЛАЧКУ ТЕРАПИЈУ ПРЕМА "УПОТРЕБИ ВИШИХ ДОЗА" МЕТХОТРЕКСАТА
Упутство за употребу:
Људи који су у контакту са лековима против рака или раде у подручјима где се ти лекови користе, могу бити изложени овим агенсима било у контакту са ваздухом или директним контактом са загађеним предметима. Потенцијални здравствени ефекти могу се смањити придржавањем институционалних процедура, објављених смјерница и локалних прописа који се односе на припрему, примјену, транспорт и одлагање опасних лијекова. Не постоји општа сагласност да су све процедуре препоручене у смерницама неопходне и одговарајуће.
Метотрексат у праху за раствор за ињекције:
Метотрексат 500 мг и Метотрексат 1г прашак за раствор за ињекције морају се реконституисати непосредно пре употребе, са 10 мл и 20 мл воде за ињекције или физиолошког раствора или 5% раствора декстрозе, који не садржи конзервансе. Раствор са концентрацијом од 50 мг / мл, реконституисати бочицу која садржи 1 г метотрексата са 19,4 мл течности.
Метотрексат 50 мг прашак за раствор за ињекције мора се реконституисати непосредно пре употребе са водом за ињекције користећи 20 мл воде.
Када се велике дозе метотрексата дају интравенозном инфузијом, разблажите укупну дозу у 5% раствору декстрозе.
За интратекалну примену, реконституисати до концентрације од 1 мг / мл користећи одговарајући стерилни раствор, без конзерванса, као што је физиолошки раствор.
Раствор метотрексата
Ако је потребно, раствор се може додатно разблажити, непосредно пре употребе, физиолошким раствором соли или 5% раствором декстрозе, који не садржи конзервансе.
Бочице су само за једнократну употребу.
Ако се формира талог, раствор се мора одбацити.
Немојте давати метотрексат са другим лековима у истој инфузији.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Метотрексата
У постмаркетиншком искуству, случајеви предозирања метотрексатом углавном су се јављали при оралној и интратекалној примени, иако су забележени случајеви предозирања интравенозном и интрамускуларном применом.
У литератури постоје случајеви предозирања у којима је интравенски и интратекални третман карбоксипептидазе Г2 коришћен за убрзање клиренса метотрексата.
Прекините или смањите дозу при првом знаку улцерације или крварења, дијареје или изражене депресије хематопоетског система.
Симптоми интратекалног предозирања метотрексатом обично су неуролошки, укључујући главобољу, мучнину и повраћање, конвулзије или нападе и акутну токсичну енцефалопатију. У неким случајевима нису забележени симптоми.
Било је извештаја о смртним случајевима од интратекално даваних предозирања. У овим случајевима су пријављене и хернија мале мождине повезане са повећањем интракранијалног притиска и акутном токсичном енцефалопатијом.
Калцијум фолинат је индициран за смањење токсичности и сузбијање ефеката предозирања метотрексатом који се даје ненамерно. Давање калцијум фолината треба започети што је пре могуће.Како се повећава интервал између примене метотрексата и почетка лечења калцијум фолинатом, његова активност у сузбијању токсичности се смањује.
Калцијум фолинат, специфичан противотров метотрексата, омогућава неутралисање токсичних ефеката антиметаболита на хематопоетски систем и слузокожу дигестивног система. Као антидот, калцијум фолинат се користи у различитим дозама у зависности од ефекта који се жели постићи.У случајевима случајног предозирања препоручује се калцијум фолинат за интравенозну инфузију (до 100 мг у року од 12 сати) да би се постигао конкурентски ефекат. за постизање метаболичког биохемијског ефекта препоручује се калцијум фолинат интрамускуларно (10-12 мг сваких 6 сати за 4 дозе) или орално (15 мг сваких 6 сати за 4 дозе).
У случају случајне примене, калцијум фолинат треба применити у дозама једнаким или већим од оних Метотрексата у току првог сата; давање калцијум фолината у наредним периодима је мање ефикасно. Праћење серумске концентрације метотрексата је од суштинског значаја за одређивање оптималне дозе и трајања третмана калцијум фолинатом.
У случају великог предозирања, може бити потребна хидратација и алкализација урина како би се спречило таложење метотрексата и / или његових метаболита у бубрежним тубулима. Ни хемодијализа ни перитонеална дијализа нису показале побољшање елиминације метотрексата. Међутим, пријављен је ефикасан клиренс метотрексата уз употребу повремене хемодијализе са дијализатором високог флукса.
Случајно интратекално предозирање може захтевати интензивну системску подршку, високе дозе калцијум фолината, алкалну диурезу и брзу дренажу ликвора и вентрикулолумбалну перфузију.
У случају случајног гутања / уноса превелике дозе метотрексата, одмах обавестите свог лекара или идите у најближу болницу.
Ако имате додатних питања о употреби метотрексата, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти метотрексата
Као и сви други лекови, и Метотрексат може изазвати нежељена дејства, мада се она не јављају код свих.
За информације о нежељеним реакцијама повезаним са метотрексатом, погледајте одговарајуће одељке.
Најчешћи нежељени ефекти укључују: улцерозни стоматитис, леукопенију, мучнину и нелагоду у стомаку. Други нежељени ефекти који се често пријављују су: осећај слабости и прекомерног умора, зимица и грозница, вртоглавица, мања отпорност на инфекције.
Први знаци токсичности обично су улцерације оралне слузнице.
Озбиљност и учесталост акутних нуспојава опћенито су повезани с дозом и учесталошћу примјене.
Друге могуће нежељене реакције које су пријављене са метотрексатом по органима система и према учесталости наведене су у наставку. У онколошком окружењу, истовремени третмани и већ постојеће болести отежавају приписивање специфичне реакције метотрексату. Видети одељак 4.4 за специфичне референце на дуготрајне и медицински важне догађаје, укључујући и оне након лечења. Дугорочно или са високим кумулативним дозе (нпр. токсичност јетре).
Категорије учесталости су дефинисане као: врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
* искључиво за ињекције
Придржавање упутстава садржаних у упутству за употребу смањује ризик од нежељених ефеката.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељени ефекти се такође могу пријавити директно преко националног система пријављивања на „хттпс://ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе“. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека
Истек и задржавање
Метотрексат у праху за раствор за ињекције: чувати на температури која не прелази 25 ° Ц. Заштитити од светлости и влаге.
Раствор за ињекције метотрексата: чувати на температури између 15 ° Ц-22 ° Ц. Заштитити од светлости.
Истек: Погледајте датум истека отиснут на паковању.
Упозорење: не користите лек након истека рока употребе назначеног на паковању.
Наведени датум истека се односи на производ у нетакнутом паковању, правилно ускладиштен. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
Лекове не треба одлагати у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
ЉЕКОВНИ ПРОИЗВОД ЧУВАЈТЕ ИЗВАН ПОГЛЕДА И ДОСЕГА ДЈЕЦЕ.
НЕМОЈТЕ УПРАВЉАТИ МЕТОТРЕКСАТОМ АКО СТЕ ТРУДНИ ИЛИ НАМЕРИТЕ ДА ОСТАНИТЕ ТРУДНИ.
САСТАВ
Метотрексат 50 мг прашак за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 54,84 мг еквивалент метотрексату 50 мг.
Помоћне супстанце: натријум хлорид, натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 500 мг прашак за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 548,4 мг еквивалент метотрексату 500 мг.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Натријева со метотрексата 1,097 г еквивалент метотрексату 1 г.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор за ињекције:
Бочица од 50 мг у 2 мл садржи:
Активни састојак: Натријева со метотрексата 54,84 мг еквивалентно метотрексату 50 мг.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид, натријум хлорид, вода за ињекције. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор за ињекције:
Бочица од 500 мг у 20 мл садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 548,4 мг еквивалент метотрексату 500 мг.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид, натријум хлорид, вода за ињекције. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 1 г / 10 мл раствора за ињекције:
Бочица од 1 г у 10 мл садржи:
Активни састојак: Натријева со метотрексата 1,097 г еквивалент метотрексату 1 г.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид, вода за ињекције. Не садржи конзервансе.
Метотрексат 5 г / 50 мл раствора за ињекције:
Бочица од 5 г у 50 мл садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 5.484 г еквивалент метотрексату 5 г.
Помоћне супстанце: натријум хидроксид, вода за ињекције. Не садржи конзервансе.
ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК И САДРЖАЈ
Метотрексат 50 мг прашак за раствор за ињекције:
1 бочица са 50 мг лиофилизованог праха
Метотрексат 500 мг прашак за раствор за ињекције:
1 флаша 500 мг лиофилизованог праха
Метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције:
1 флаша 1г лиофилизованог праха
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор за ињекције:
1 бочица од 50 мг у 2 мл
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор за ињекције:
1 бочица од 500 мг у 20 мл
Метотрексат 1 г / 10 мл раствора за ињекције:
1 бочица од 1 г у 10 мл
Метотрексат 5 г / 50 мл раствора за ињекције:
1 бочица од 5 г у 50 мл.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
МЕТХОТРЕКСАТ ВИСОКЕ ДОЗЕ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Метотрексат 50 мг прашак за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Натријева со метотрексата 54,84 мг еквивалентно метотрексату 50 мг.
Метотрексат 500 мг прашак за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 548,4 мг еквивалент метотрексату 500 мг.
Метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције:
Једна боца лиофилизираног праха садржи:
Активни састојак: Натријум со метотрексата 1,097 г еквивалентно метотрексату 1 г.
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор за ињекције:
Бочица од 50 мг у 2 мл садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 54,84 мг еквивалент метотрексату 50 мг.
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор за ињекције:
Бочица од 500 мг у 20 мл садржи:
Активни састојак: натријум сок метотрексата мг 548,4 (еквивалент метотрексату 500 мг).
Метотрексат 1 г / 10 мл раствора за ињекције:
Бочица од 1 г у 10 мл садржи:
Активни састојак: Натријум со метотрексата 1,097 г еквивалентно метотрексату 1 г.
Метотрексат 5 г / 50 мл раствора за ињекције:
Бочица од 5 г у 50 мл садржи:
Активни састојак: Метотрексат натријумова со 5.484 г еквивалент метотрексату 5.0 г.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
- Прашак за раствор за ињекције
- раствор за ињекције.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Метотрексат је индикован за антинеопластично хемотерапијско лечење следећих облика: карцином дојке, хориокарцином и сличне трофобластне болести, акутна и субакутна лимфна и менингеална леукемија, лимфосарком, микоза фунгоидес.
Клиничка истраживања показала су да је знатно ефикаснији код леукемије у детињству него код одраслих леукемија. У неким случајевима акутне леукемије довела је до клиничког побољшања и продужила време преживљавања у периоду од неколико недеља до 2 године. Хематолошка слика, добијена из теста крви и из бриса коштане сржи након примене метотрексата, може се скоро не разликовати од нормалног током променљивих временских периода. Најбољи ефекти забележени су код акутних леукемија које карактерише присуство високо незрелих облика у коштаној сржи и крви. Забележени су повољни резултати добијени метотрексатом у хориокарциному.
Метотрексат је посебно индикован у моно или поликемотерапији за лечење: остеогеног саркома, акутне леукемије, бронхогеног карцинома, епидермоидног карцинома главе и врата.
04.2 Дозирање и начин примене
Режими дозирања који се користе знатно се разликују од истраживача до истраживача и зависно од природе и тежине болести.Најновија литература и искуство лекара представљају неке од фактора који могу утицати на избор дозе и трајање терапије.
Неколико година и за неке неопластичне облике, високе дозе метотрексата у комбинацији са калцијум фолинатом "спас" су коришћене са добрим резултатима. Међутим, мора се имати на уму да се употреба режима великих доза у лијечењу неопластичних болести, осим остеосаркома, мора размотрити у експерименталној фази, а терапијска предност овог приступа није утврђена. Високе дозе треба да користе само квалификовани лекари и у болничком окружењу (по могућности на одељењима за рак).
'Спашавање “са калцијум фолинатом у терапији високим дозама метотрексата.
Према најновијим набавкама, за побољшање терапијског индекса метотрексата, калцијум фолинат се користи у секвенцијалном антидотичком третману („спасавање“ са калцијум фолинатом). „Спасавање“ са калцијум фолинатом, у ствари је могуће боље контролисати туморске облике без евидентирања, истовремено, значајног повећања токсичности. "Спашавање" укључује употребу калцијум фолината парентералним путем у првој фази која одговара антидотизму за такмичење; орално у другој фази у којој углавном долази у обзир биохемијско-метаболичка компонента. Дозе и распоред „спасавања“ варирају у складу са усвојеним приступом. Испод су неке смернице које се тичу профила толеранције терапије високим дозама метотрексата повезане са „спасавањем“ калцијум фолинатом и табела са линијама општих смерница за дозирање калцијум фолината на основу метотрексата серумски ниво Такође је препоручљиво консултовати најновију литературу.
СМЕРНИЦЕ ЗА ТЕРАПИЈУ ВИСОКЕ ДОЗЕ МЕТОТРЕКСАТА ПОВЕЗАНОГ СА СПАСАВАЊЕМ СА КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТОМ
Давање метотрексата треба одложити (док се не успоставе нормални распони доле наведених параметара) ако:
• број белих крвних зрнаца је мањи од 1500 / микролитра
• број неутрофила је мањи од 200 / микролитра
• број тромбоцита је мањи од 75.000 / микролитра
• ниво билирубина у серуму је већи од 1,2 мг / дл
• ниво СГПТ -а је већи од 450 У
• присутан је мукозитис (и док процес зарастања није евидентан)
• постоји упорни плеурални излив; овај излив мора да се усиса пре инфузије
Адекватна бубрежна функција мора бити документована:
Креатинин у серуму треба да буде нормалан, а клиренс креатинина изнад 60 мл / мин. пре почетка терапије.
Серумски креатинин треба мерити пре сваког следећег тока терапије. Ако се креатинин у серуму повећао за 50% или више у односу на претходну вредност, клиренс креатинина треба проценити и утврдити да је и даље изнад 60 мл / мин (чак и ако је креатинин у серуму још увек у границама нормале).
Пацијенти морају бити добро хидрирани и третирани натријум бикарбонатом да би алкализовали урин.
Дајте 1000 мл / м2 течности интравенозно у року од 6 сати пре почетка инфузије метотрексата. Наставите са хидратацијом пацијента са 125 мл / м2 / х (3 литра / м2 / дан) током инфузије метотрексата и два дана након инфузије.
Алкализујте урин како бисте одржали пХ изнад 7,0 током инфузије метотрексата и терапије калцијум фолинатом. То се може постићи оралном применом натријум бикарбоната или интравенозном применом у посебном раствору.
Измерите серумски креатинин и серумску концентрацију метотрексата 24 сата након почетка инфузије метотрексата и најмање једном дневно све док ниво метотрексата не падне испод 0,05 микромола.
Следећа табела даје опште смернице за дозирање калцијум фолината на основу серумских нивоа метотрексата (види табелу испод).
Код пацијената код којих је дошло до кашњења у раној фази елиминације метотрексата већа је вероватноћа да ће се развити иреверзибилна олигурична бубрежна инсуфицијенција. Поред одговарајуће терапије калцијум фолинатом, овим пацијентима је потребна стална хидратација и алкализација урина, и пажљиво праћење статуса течности и електролита, све док нивои метотрексата у серуму не падну испод 0,05 микромола. И затајење бубрега се не реши. Ако је потребно, повремена хемодијализа са дијализатором високог флукса може бити од помоћи код ових пацијената.
Неки пацијенти ће имати абнормалности у елиминацији метотрексата или абнормалности у бубрежној функцији након примене метотрексата, које су значајне, али мање озбиљне од абнормалности описаних у доњој табели. Ове абнормалности могу, али и не морају бити повезане са значајном клиничком токсичношћу. значајна клиничка токсичност, спасавање калцијум фолинатом треба наставити још 24 сата (за укупно 14 доза током 84 сата) у наредним курсевима терапије. Могућност да пацијент узима друге лекове који делују у интеракцији са метотрексатом (нпр. лекове који могу ометати везивање метотрексата за серумски албумин или његову елиминацију) увек треба узети у обзир када се примете абнормални лабораторијски тестови или клиничка токсичност.
УПОЗОРЕЊЕ: НЕ ДАЈТЕ КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТ ИНТРАХЕКАЛНО.
СМЕРНИЦЕ ЗА ДОЗИРАЊЕ КАЛЦИЈУМ ФОЛИНАТА КАО СПАСИЛАЧКУ ТЕРАПИЈУ ПРЕМА "УПОТРЕБИ ВИШИХ ДОЗА" МЕТХОТРЕКСАТА
04.3 Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу.
Метотрексат је контраиндикован током трудноће. Његова употреба може изазвати тератогене ефекте, смрт фетуса, ембриотоксичност и побачај када се даје трудницама. У лијечењу неопластичних болести треба га користити само ако потенцијалне користи надмашују ризик за фетус.
Жене у репродуктивном добу не би требало да започињу терапију метотрексатом све док се не искључи трудноћа; морају бити у потпуности обавештени о озбиљним ризицима по фетус ако дође до трудноће током лечења метотрексатом. Ако се било који партнер лечи метотрексатом, треба избегавати трудноћу. Оптимални временски интервал између партнера који је завршио терапију метотрексатом и трудноће није још увек јасно утврђен (видети 4.4). Препоруке у погледу временских интервала, преузете из објављене литературе, крећу се од 3 месеца до једне године.
Метотрексат се налази у мајчином млеку. Метотрексат је контраиндикован код дојиља због могућности да изазове озбиљне нежељене реакције код одојчета.
Највећи однос концентрација метотрексата у мајчином млеку у плазми био је 0,08: 1.
Формулације и разређивачи метотрексата који садрже конзервансе не смеју се користити за интратекалну примену или за терапију високим дозама метотрексата.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Генерал
Метотрексат има потенцијал да изазове тешке токсичне реакције, обично повезане са дозирањем.
Забиљежене су фаталне токсичности због грешака у интравенозним и интратекалним прорачунима дозе. Посебну пажњу треба обратити на израчунавање дозе.
Због могућности озбиљних токсичних реакција (које могу бити смртоносне) Метотрексат треба користити само у случајевима рака са ризиком од смрти.
Забележени су случајеви смрти при употреби метотрексата у лечењу малигних неоплазми.Због могућности озбиљних токсичних реакција, лекар треба да обавести пацијента о ризицима и да остане под сталним медицинским надзором.
Метотрексат је контраиндикован током трудноће. Његова употреба може изазвати тератогене ефекте, смрт фетуса, ембриотоксичност и побачај када се даје трудницама. У лечењу неопластичних болести треба га користити само ако потенцијалне користи надмашују ризик за фетус.Жене у репродуктивном добу не би требало да започињу терапију метотрексатом све док се не искључи трудноћа; морају бити у потпуности обавештени о озбиљним ризицима по фетус ако дође до трудноће током лечења метотрексатом. Ако се било који партнер лечи метотрексатом, треба избегавати трудноћу. Оптимални временски интервал између партнера који су прекинули лечење метотрексатом и трудноће није још увек јасно утврђен (видети 4.3). Препоруке у погледу временских интервала, преузете из објављене литературе, крећу се од 3 месеца до једне године. Употреба високих доза метотрексата које се препоручују у лечењу остеосаркома захтева посебну пажњу. Метотрексат може узроковати оштећење бубрега што може довести до акутног затајења бубрега. Препоручује се да се изузетна пажња посвети бубрежној функцији, укључујући одговарајућу хидратацију, алкалинизацију урина, дозирање метотрексатемије и процену бубрежне функције.
Режими високих доза за друге малигне болести сматрају се експерименталним и терапијска предност није утврђена. Формулације метотрексата и разблаживачи који садрже конзервансе не би требало користити за интратекалну примену или за терапију високим дозама метотрексата.
Лекар мора бити добро обавештен о различитим карактеристикама лека и његовој клиничкој употреби.
Пацијенте који се подвргавају терапији метотрексатом треба помно пратити како би се што пре идентификовали и проценили знаци и симптоми могућих токсичних или нежељених ефеката. Надгледање пре почетка лечења и периодичне хематолошке провере неопходни су за употребу метотрексата у хемотерапији, због могућег супресивног ефекта на хематопоетску функцију који се приписује леку. Може се појавити изненада у било које време, па чак и при малим дозама.
Сваки оштар пад броја крвних зрнаца указује на то да примену лека треба одмах прекинути и започети одговарајућу терапију. Код пацијената са раком и већ постојећом аплазијом коштане сржи, леукопенијом, тромбоцитопенијом или анемијом, производ треба користити опрезно и само ако је строго неопходно Метотрексат се излучује првенствено путем бубрега.Терапију метотрексатом код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом треба спровести изузетно опрезно и са смањеним режимима дозирања, јер оштећена бубрежна функција смањује елиминацију метотрексата. Његова употреба, у присуству оштећене бубрежне функције, може изазвати опасно повећање серумских нивоа лека и, последично, додатно погоршање већ постојећег оштећења бубрега. Бубрежни статус пацијента треба одредити пре и током терапије метотрексатом, настављајући са великим опрезом ако се открије озбиљна бубрежна инсуфицијенција. У том случају треба смањити дозу или суспендовати лек док се не побољша функција бубрега.
Метотрексат изазива хепатотоксичност, фиброзу јетре и цирозу, али генерално након дуже употребе.
Често се примећује акутно повећање ензима јетре; они су генерално пролазни и асимптоматски и такође не изгледају као да предвиђају каснију болест јетре. Биопсија јетре након дуже употребе често показује хистолошке промене, а пријављене су и фиброза и цироза.
Време крварења, време згрушавања и одређивање крвне групе треба извршити пре трансфузије или операције.
Метотрексат је након апсорпције делимично везан за албумин у серуму и његова токсичност би се могла повећати након истискивања изазваног одређеним лековима, као што су салицилати, сулфонамиди, дифенилхидантоин и различита антибактеријска средства, попут тетрациклина, левомицетина и пара киселине. -Амино -бензоик . Ове лекове, посебно салицилате и сулфонамиде, било да су антибактеријски, хипогликемијски или диуретички, не треба примењивати истовремено са метотрексатом, све док се не утврди значај и значај ових клиничких података. Витамински препарати који садрже фолну киселину или њене деривате могу променити одговор на метотрексат до његова потпуна неутрализација.
Елиминација метотрексата из „трећег простора“ (нпр. Плеурални излив или асцитес) одвија се споро, што доводи до продужења терминалног полувремена елиминације у плазми и неочекиване токсичности. Код пацијената са значајном акумулацијом течности у трећем простору, препоручљиво је аспирирати излив пре лечења метотрексатом и пратити ниво у плазми.
Метотрексат треба користити изузетно опрезно у присуству инфекција, пептичког улкуса, улцерозног колитиса, исцрпљености и код врло младих или врло старих пацијената.Пролив и улцерозни стоматитис захтевају прекид лечења, у супротном може доћи до хеморагијског ентеритиса и смрти након перфорације црева.
Ако се током терапије јави озбиљна леукопенија, може доћи до бактеријске инфекције; у овом случају, препоручљиво је прекинути употребу лека и започети одговарајућу антибиотску терапију. Код тешке депресије активности коштане сржи потребна је трансфузија крви или тромбоцита.
Као и други цитотоксични лекови, метотрексат може изазвати „синдром туморске лизе“ код пацијената са брзо растућим туморима. Одговарајуће опште и фармаколошке мере подршке могу спречити или ублажити ову компликацију.
Неочекивано озбиљно (понекад фатално) потискивање активности коштане сржи, апластична анемија и гастроинтестинална токсичност пријављени су уз истовремену примену метотрексата (обично у високим дозама) и НСАИД -а.
Болести плућа изазване метотрексатом, укључујући акутну или хроничну интерстицијалну интерстицијалну пнеумонију, могу се појавити у било ком тренутку током терапије; пријављено је при малим дозама. Није увек потпуно реверзибилно и пријављени су фатални исходи. Плућни симптоми (нарочито сув, непродуктиван кашаљ) могу захтевати прекид лечења и пажљив преглед.
Утврђено је да метотрексат може имати имуносупресивно дејство; овај ефекат треба узети у обзир приликом процене употребе лека када имунолошки одговор код пацијената може бити важан или неопходан.
Пацијенте на метотрексату треба пажљиво пратити. Метотрексат може изазвати озбиљну токсичност. У сваком случају, када се Метотрексат користи у хемотерапији, лекар мора да процени неопходност и корисност препарата с обзиром на ризик од токсичних ефеката или нуспојава. Токсични ефекти могу бити, по учесталости и озбиљности, повезани са дозом или на учесталост давања, али је токсичност примећена у свим дозама и може се јавити у било које време током лечења. Већина нежељених реакција је реверзибилна ако се рано дијагностикује. Када се такве реакције јаве, дозу треба смањити или прекинути примену. лекове и узимати одговарајући третман (види Предозирање). Ако је потребно, такви третмани могу укључивати употребу калцијум фолината и / или повремену хемодијализу са дијализатором са високим протоком. Ако се настави терапија метотрексатом, то треба урадити са великим опрезом уз одговарајуће разматрање даљег неопходност лека и са повећаном пажњом на могућност понављање токсичности у жучи.
Треба имати на уму да је током терапије високим дозама метотрексата неопходно обезбедити диурезу од најмање 2 литра у 24 сата и пХ урина не мањи од 6,5.
Метотрексат може изазвати озбиљну депресију хематопоетског ткива и треба га користити опрезно код пацијената са оштећењем коштане сржи и претходном или истовременом радиотерапијом широког поља. Све пацијенте који се подвргавају терапији метотрексатом треба пажљиво пратити и треба напоменути да су следећи симптоми манифестације његове токсичности: чиреви и крварења у гастроинтестиналном тракту, укључујући стоматитис, депресија коштане сржи, који углавном утичу на елементе беле серије, и алопеција. Генерално, код сваког појединца токсичност је директно повезана са дозом.
Малигни лимфоми могу се јавити код пацијената који примају ниске дозе метотрексата, који се могу повући након престанка лечења метотрексатом, па стога можда неће бити потребно цитотоксично лечење. Прво прекините узимање метотрексата и ако се лимфом не повуче, уведите одговарајући третман.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
Метотрексат се мора давати под личним и помним надзором лекара, који не би требало да преписује пацијенту, у једном тренутку, веће количине од дозе потребне за 6-7 дана терапије. Комплетна крвна слика треба да се врши недељно. Дозирање треба прекинути или смањити дозу одмах након појаве првих знакова улцерације, крварења, дијареје или значајне депресије.
Као и већина лекова против рака и имуносупресива, метотрексат је показао канцерогене особине код животиња у посебним експерименталним условима. Метотрексат треба да користе само лекари са искуством у области антиметаболита.
Пацијенте треба обавестити о потенцијалним ризицима и користима од примене метотрексата (укључујући почетне симптоме и знакове токсичности), потреби да се брзо консултују са лекаром ако је потребно и потреби за помним праћењем, укључујући медицинске тестове. Лабораторија за праћење токсичност О ризицима утицаја на репродуктивне способности треба разговарати са пацијентима, и женским и мушким, који се лече метотрексатом.
Стање недостатка фолата може повећати токсичност метотрексата.
Толерабилити
Гастроинтестинални систем
Ако дође до повраћања, дијареје, стоматитиса који доводи до дехидрације, метотрексат треба прекинути док симптоми не нестану.
Хематопоетски систем
Метотрексат може потиснути хематопоезу и изазвати анемију, апластичну анемију, панцитопенију, леукопенију, неутропенију и / или тромбоцитопенију. Метотрексат треба користити с опрезом, посебно код пацијената са малигним болестима и већ постојећим хематопоетским недостатком. Метотрексат треба наставити само ако су могуће користи надмашују ризик од тешке мијелосупресије.
Хепатични систем
Метотрексат изазива акутни хепатитис и хроничну хепатотоксичност (фиброзу и церрозу). Хронична токсичност је потенцијално фатална и обично се јавља након дуже употребе (обично 2 године или више) и након укупне кумулативне дозе од најмање 1,5 грама.У студијама спроведеним на пацијентима са псоријазом Чини се да је хепатотоксичност функција укупне кумулативне дозе и да је повећана алкохолизмом, гојазношћу, дијабетесом и старошћу. Пролазне абнормалности параметара јетре често се примећују након примене метотрексата и обично не представљају разлог за промену третмана. Сталне абнормалности јетре и / или смањење серумског албумина могу указивати на тешку токсичност јетре.
Ако резултати биопсије јетре покажу мале промене (Роенигкова скала И, ИИ, ИИИа), терапија метотрексатом се може наставити праћењем пацијента у складу са горе наведеним препорукама. Терапију метотрексатом треба прекинути код свих пацијената који показују упорне абнормалности тестова функције јетре и одбијају да се подвргну биопсији јетре, као и код свих пацијената код којих биопсија јетре показује умерене до тешке промене (скала Роенигк ИИИб или ИВ).
Имунолошка стања
Метотрексат треба користити изузетно опрезно у присуству активних инфекција и генерално је контраиндикован код пацијената са манифестним или лабораторијски доказаним синдромима имунодефицијенције.
Имунизација
Имунизација може бити неефикасна током терапије метотрексатом. Имунизација живим вирусним вакцинама се генерално не препоручује. Забележени су случајеви ширења инфекције вакцином након имунизације вирусом великих богиња код пацијената који су примали метотрексат.
Инфекције
Може доћи до упале плућа (која у неким случајевима може довести до респираторне инсуфицијенције). Опортунистичке инфекције опасне по живот, нарочито упала плућа, могу се јавити при лечењу метотрексатом Пнеумоцистис царинии. Када пацијент има плућне симптоме, увек треба размотрити могућност упале плућа Пенумоцистис царинии.
Нервни систем
Забележени су случајеви леукоенцефалопатије након интравенозне примене метотрексата код пацијената који су подвргнути краниоспиналном зрачењу. Тешка неуротоксичност, која се често манифестује као фокални или генерализовани напади, пријављена је са неочекивано повећаном учесталошћу код педијатријских пацијената са акутном лимфобластном леукемијом лечених интермедијарним дозама метотрексата (1 г / м2). Код симптоматских пацијената, микроангиопатска леукоенцефалопатија и / или калцификације обично су примећене у студијама које користе дијагностичке методе снимања. Хронична леукоенцефалопатија је такође пријављена код пацијената који су више пута примали високе дозе метотрексата са калцијум фолинатом, чак и без озрачивања лобање. Било је и случајева леукоенцефалопатије код пацијената који су примали орални метотрексат. Повлачење метотрексата не доводи увек до потпуног опоравка.
Пролазни акутни неуролошки синдром је примећен код пацијената лечених високим дозама. Манифестације овог неуролошког синдрома могу укључивати абнормалности у понашању, жаришне сензорно-моторне знакове, укључујући пролазно слепило и абнормалне рефлексе. Тачан узрок није познат.
Након интратекалне употребе метотрексата, токсичност која се може јавити у централном нервном систему може се класификовати на следећи начин: акутни хемијски арахноидитис који се манифестује симптомима као што су главобоља, бол у леђима, укоченост врата и грозница; субакутна мијелопатија коју карактерише, на пример, парапареза / параплегија повезана са захваћеност једног или више корена спиналних нерва; хронична леукоенцефалопатија која се манифестује, на пример, збуњеношћу, раздражљивошћу, поспаношћу, атаксијом, деменцијом, нападима и комом. централни нервни систем може бити прогресиван, па чак и смртоносан. Повећати учесталост леукоенцефалопатије. Знакове неуротоксичности (иритација менинге, трајна или пролазна пареза, енцефалопатија) треба пратити након интратекалне примене метотрексата.
Интратекална и интравенозна примена метотрексата може изазвати акутни енцефалитис и акутну енцефалопатију са фаталним исходом.
Било је извештаја о пацијентима са перивентрикуларним лимфомом централног нервног система који су развили хернију мозга интратекалном применом метотрексата.
Респираторни систем
Плућни знаци и симптоми, на пример суви непродуктивни кашаљ, грозница, кашаљ, бол у грудима, диспнеја, хипоксемија и инфилтрат рендгенских снимака у грудима, или неспецифична упала плућа која се јављају током лечења метотрексатом могу указивати на потенцијално штетне повреде и захтевати прекид лечења и пажљиво праћење. Лезије плућа се могу појавити у било којој дози. Треба искључити инфекцију (укључујући упалу плућа).
Тестови плућне функције могу бити корисни ако се сумња на плућну болест, посебно ако су доступни основни подаци.
Уринарни систем
Метотрексат може узроковати оштећење бубрега што може довести до акутног затајења бубрега. Препоручује се да се изузетна пажња посвети бубрежној функцији, укључујући одговарајућу хидратацију, алкалинизацију урина, дозирање метотрексатемије и процену бубрежне функције.
Скин
Описане су озбиљне, повремено фаталне кожне реакције, попут Стевенс-Јохнсоновог синдрома, токсичне епидермалне некролизе (Лиелл-ов синдром) и мултиформног еритема, након појединачне или вишеструке дозе метотрексата.
Реакције су се јавиле у року од неколико дана након оралне, интрамускуларне, интравенозне или интратекалне примене метотрексата. Пријављено је излечење са прекидом лечења.
Лабораторијска испитивања
Генерал
За правилну клиничку процену пацијената који ће проћи или подвргнути терапији метотрексатом потребно је извршити следеће лабораторијске тестове: потпуну крвну слику са бројем тромбоцита, хематокритом, анализом урина, бубрежном функцијом и тестом јетре. Осим тога, потребно је урадити рендгенски снимак грудног коша. Сврха ових тестова је да се установи присуство било каквих дисфункција и потребно их је извршити пре, за време и на крају терапије. Чешће праћење може бити назначено и на почетку терапије или када се промени доза, или током периода повећаног ризика од високог нивоа метотрексата у крви (нпр. Дехидрација). Комплетну крвну слику треба обавити сваког дана током првог месеца терапију и 3 пута недељно након тога. Може бити корисно или важно извршити биопсију јетре или биопсију коштане сржи током дуготрајне терапије или у високим дозама.
Тест плућне функције
Тестови плућне функције могу бити корисни ако се сумња на плућну болест, посебно ако су доступни основни подаци
Серумски нивои метотрексата
Праћење серумских нивоа метотрексата може значајно смањити његову токсичност и морталитет. Пацијенти са следећим стањима су предиспонирани за развој високих или продужених нивоа метотрексата и имају користи од периодичног праћења нивоа: плеурални излив, асцитес, оклузија гастроинтестиналног тракта, претходна терапија цисплатином, дехидрација, ацидурија, оштећена бубрежна функција.
Неки пацијенти могу имати продужен клиренс метотрексата у одсуству ових карактеристика. Важно је да се пацијенти идентификују у року од 48 сати јер токсичност метотрексата можда неће бити реверзибилна ако се са одлагањем калцијум фолината одложи више од 42-48 сати.
Начин праћења концентрација метотрексата варира од центра до центра.
Праћење концентрација метотрексата треба да укључи одређивање нивоа метотрексата на 24, 48 или 72 сата и процену стопе смањења концентрација метотрексата (или одређивање колико дуго треба наставити са спасавањем са калцијум фолинатом).
Употреба код старијих пацијената:
Због ослабљене функције јетре и бубрега и смањене резерве фолне киселине код старијих пацијената, треба размотрити смањење доза и ове пацијенте треба пажљиво пратити ради откривања најранијих знакова токсичности.
Сигурност и ефикасност код педијатријских пацијената утврђена је само за хемотерапију против рака, а пријављене су фаталне токсичности због грешака у интравенозним и интратекалним прорачунима дозе. Посебну пажњу треба посветити прорачуну дозе.
Лек који садржи натријум стога није погодан за особе које морају да се придржавају дијете са ниским садржајем натријума.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Салицилни, неки сулфонамиди, пара-амино-бензоева киселина (ПАБА), фенилбутазон, дифенилхидантоин, тетрациклини и хлорамфеникол могу истиснути метотрексат из везивања за протеине плазме.
Метотрексат се делимично везује за албумине у серуму и токсичност се може повећати заменом изазваним другим лековима који се снажно везују за протеине плазме, као што су салицилати, фенилбутазон, фенитоин и сулфонамиди.
Будући да се метотрексат излучује непромењен бубрежним излучивањем након гломеруларне филтрације, активне тубуларне секреције, као и пасивне тубуларне реапсорпције, било који нефротоксични лек може смањити бубрежно излучивање метотрексата. Због тога је добра пракса не примењивати ове лекове током лечења метотрексатом. Бубрежни тубуларни транспорт метотрексата смањује се пробенецидом, употребу метотрексата са овим леком треба пажљиво пратити. Фенилбутазон у комбинацији са метотрексатом је у неким случајевима изазвао токсичност са грозницом и улцерацијом коже, депресијом коштане сржи и смрћу у септикемији. Механизам овог деловања је тројак: померање метотрексата са везивања за протеине плазме, инхибиција бубрежне тубуларне секреције и депресија коштане сржи. Штавише, чини се да фенилбутазон такође узрокује оштећење бубрега што може довести до накупљања метотрексата.
Нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИД) не треба давати пре или заједно са шемама високих доза метотрексата, попут оних које се користе у лечењу остеосаркома. Пријављено је да се истовремена примена НСАИЛ са терапијом високим дозама Метотрексат временом повећава и продужава серумски ниво метотрексата, што доводи до смрти услед тешке хематолошке и гастроинтестиналне токсичности (видети 4.4).
Метотрексат у комбинацији са лефлуномидом може повећати ризик од панцитопеније
Пријављено је да НСАИЛ и салицилати смањују тубуларну секрецију метотрексата на животињском моделу и могу појачати његову токсичност повећањем метотрексатемије. Због тога је потребан опрез у случају истовремене примене НСАИД или салицилата са мањим дозама метотрексата (видети 4.4).
Приликом лечења пацијената са остеосаркомом, потребан је опрез при примени високих доза метотрексата у комбинацији са потенцијално нефротоксичним хемотерапеутским средством (нпр. Цисплатином). Чишћење метотрексата смањује цисплатин.
Орални антибиотици, као што су тетрациклини, хлорамфеникол и гастроинтестинални (не апсорбујући) антибиотици широког спектра, могу смањити интестиналну апсорпцију метотрексата или ометати ентерохепатичну циркулацију инхибирањем цревне флоре и потискивањем метаболизма лека бактеријама.
Пеницилини и сулфонамиди могу смањити бубрежни клиренс метотрексата; Повећане серумске концентрације метотрексата са истовременом хематолошком и гастроинтестиналном токсичношћу примећене су и при малим и код високих доза. Због тога треба пажљиво пратити употребу метотрексата са пеницилинима.
Потенцијално повећање хепатотоксичности повезано са истовременом применом метотрексата са другим хепатотоксичним лековима није процењено. У таквим случајевима, међутим, пријављена је хепатотоксичност. Због тога, пацијенте на метотрексату који узимају друге потенцијално хепатотоксичне лекове (нпр. Лефлуномид, азатиоприн, ретиноиде, сулфасалазин) треба пажљиво пратити ради могућег повећаног ризика од хепатотоксичности.
Метотрексат може смањити клиренс теофилина; ниво теофилина треба пратити када се примењује истовремено са метотрексатом.
У ретким случајевима пријављено је да триметоприм / сулфаметоксазол повећава супресију коштане сржи код пацијената лечених метотрексатом, вероватно због смањене тубуларне секреције и / или додатног антифобног ефекта.
Метотрексат повећава ниво меркаптопурина у плазми. Због тога комбинација метотрексата и меркаптопурина може захтевати прилагођавање дозе.
Витамински препарати који садрже фолну киселину или деривате могу смањити одговор на системски примењен метотрексат, међутим, стања недостатка фолата могу повећати токсичност метотрексата. Високе дозе леуковорина могу смањити ефикасност метотрексата примењеног интратекално.
Метотрексат, који се даје истовремено са радиотерапијом, може повећати ризик од некрозе меких ткива и остеонекрозе.
04.6 Трудноћа и дојење
Видети одељке 4.3 и 4.4.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Неки ефекти наведени у одељку 4.8, попут вртоглавице и умора, могу утицати на способност управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Најчешћи нежељени ефекти укључују: улцерозни стоматитис, леукопенију, мучнину и нелагоду у стомаку. Други нежељени ефекти који се често пријављују су: осећај слабости и прекомерног умора, зимица и грозница, вртоглавица, мања отпорност на инфекције. Озбиљност и учесталост акутних нуспојава опћенито су повезани с дозом и учесталошћу примјене.
Остали могући нежељени ефекти наведени су у наставку. На онколошкој слици, истовремени третман и већ постојећи поремећај отежавају приписивање специфичне реакције метотрексату.
Скин: еритематозни осип, мултиформни еритем, токсична епидермална некролиза (Лиеллов синдром), Стевенс-Јохнсонов синдром, некроза коже, ексфолијативни дерматитис, улцерација коже, пруритус, уртикарија, фотосензитивност, промене пигментације, алопеција, екхимоза, телангиектазија, акне, фурункулоза, појава чворови.
Поремећаји лимфног система и крви: депресија активности коштане сржи, сузбијање хематопоезе, леукопенија, панцитопенија, неутропенија, тромбоцитопенија, агранулоцитоза, еозинофилија, анемија, хипогамаглобулинемија, крварења на различитим локацијама, септикемија, апластична анемија, реверзибилна лимфофимија (лимфопатија лимфоцита) (лимфопатија лимфоцита) (лимфопсија лимфоцита) (лимфопсија лимфоцита), лимфофитоза лимфоцита, лимфофитоза лимфоцита (лимфоцитна реверзибилност), лимфоцитна лимфомија
Поремећаји метаболизма и исхране: дијабетес.
Пробавни систем: панкреатитис, ентеритис, гингивитис, фарингитис, стоматитис, анорексија, мучнина, повраћање, дијареја, хематемеза, мелаена, чир и крварење у гастроинтестиналном тракту, токсичност јетре која доводи до акутне атрофије јетре, некрозе, масне дегенерације, хроничне фиброзе или цирозе, акутног хепатитиса, смањења серума нивои албумина, повећање ензима јетре, отказивање јетре.
Урогенитални систем: тешка нефропатија / бубрежна инсуфицијенција, азотемија, циститис, хематурија, промене у овогенези или сперматогенези, пролазна олигоспермија, поремећаји менструације, леукореја, вагинални исцједак, дисурија, стерилитет, побачај, малформације плода, губитак либида, импотенција, неплодност.
Поремећаји нервног система: главобоља, сомноленција, замагљен вид, сметње говора укључујући дизартрију и афазију, леукоенцефалопатија (након оралне примене), хемипареза, пареза и конвулзије (само након парентералне примене). Пролазна когнитивна дисфункција, промене расположења, неуобичајене сензације главе, епизоде леукоенцефалопатије / енцефалопатије (само након парентералне примене) пријављене су са режимима ниских доза. Афазија, хемипареза, пареза и конвулзије, ако се нађу, обично су повезане са крварењем или компликацијама услед интратерапије -артеријска катетеризација Након интратекалне примене пронађени су грчеви, парезе, повећан притисак цереброспиналне течности.
Поремећаји имунолошког система: анафилактоидне реакције, хипогамаглобулинемија.
Кардиоваскуларни систем: перикардитис, перикардни излив, хипотензија и тромбоемболијски догађаји (укључујући артеријску тромбозу, церебралну тромбозу, тромбозу дубоких вена, тромбозу вена мрежњаче, тромбофлебитис и плућну емболију), васкулитис.
Инфекције и инфестације: Забележени су случајеви опортунистичких инфекција, укључујући и фаталне, код пацијената који су примали терапију метотрексатом за неопластичне и нео неопластичне болести. Најчешћа инфекција била је упала плућа, укључујући упалу плућа Пнеумоцистис царинии. Друге пријављене инфекције су нокардиоза, хистоплазмоза, криптококоза, херпес зостер, херпес симплекс хепатитис и дисеминирани херпес симплекс; фатална сепса, инфекције цитомегаловирусом, укључујући пнеумонију цитомегаловируса.
Психијатријски поремећаји: промене расположења, пролазна когнитивна дисфункција.
Очни апарат: коњунктивитис, тешке промене вида непознате етиологије,
привремено слепило / губитак вида, замагљен вид.
Бенигне и малигне неоплазме (укључујући цистичне облике и полипе): лимфоми, укључујући реверзибилни лимфом, синдром лизе тумора (само након парентералне примене).
Трудноћа, перинатални период и порођај: абнормалности фетуса, смрт фетуса, абортус.
Респираторни систем: плућна фиброза; дошло је до интерстицијске упале плућа укључујући смртне случајеве и повремено хроничне опструктивне плућне болести, алвеолитиса, интерстицијског, фарингитиса.
Остали нежељени ефекти: артралгија / мијалгија, метаболичке промене, дијабетес, остеопороза, протеинурија, синдром лизе тумора, некроза меких ткива и остеонекроза, ћелијска атипија различитих ткива, болне ерозије псоријатичних плакова, стресни преломи. Забележене су и анафилактоидне реакције и изненадна смрт.
04.9 Предозирање
У постмаркетиншком искуству, случајеви предозирања метотрексатом углавном су се јављали при оралној и интратекалној примени, иако су забележени случајеви предозирања интравенозном и интрамускуларном применом.
Симптоми интратекалног предозирања метотрексатом обично су неуролошки, укључујући главобољу, мучнину и повраћање, конвулзије или нападе и акутну токсичну енцефалопатију. У неким случајевима нису забележени симптоми. Било је извештаја о смртним случајевима од интратекално даваних предозирања. У овим случајевима су пријављене и хернија мале мождине повезане са повећањем интракранијалног притиска и акутном токсичном енцефалопатијом.
У литератури постоје случајеви предозирања у којима је интравенски и интратекални третман карбоксипетидазе Г2 коришћен за убрзање клиренса метотрексата.
Прекините или смањите дозу при првом знаку улцерације или крварења, дијареје или изражене депресије хематопоетског система.
Калцијум -фолинат је индициран за смањење токсичности и сузбијање ефеката случајног предозирања метотрексатом. Давање калцијум фолината треба започети што је пре могуће. Како се повећава интервал између примене метотрексата и почетка лечења калцијум фолинатом, његова активност у сузбијању токсичности се смањује.
Калцијум фолинат, специфичан противотров метотрексата, омогућава неутралисање токсичних ефеката антиметаболита на хематопоетски систем и слузокожу дигестивног система. Као антидот, калцијум фолинат се користи у различитим дозама у зависности од клиничког ефекта који се жели постићи.У случајевима случајног предозирања, препоручује се калцијум фолинат за интравенозну инфузију да би се постигао конкурентски ефекат (до 100 мг у року од 12 сати). За постизање метаболичког биохемијског ефекта препоручује се калцијум фолинат интрамускуларно (10-12 мг сваких 6 сати за 4 дозе) или орално (15 мг сваких 6 сати за 4 дозе).
У случају случајне примене, калцијум фолинат треба применити у дозама једнаким или већим од оних Метотрексата у току првог сата; давање калцијум фолината у наредним периодима је мање ефикасно. Праћење серумске концентрације метотрексата је од суштинског значаја за одређивање оптималне дозе и трајања третмана калцијум фолинатом.
У случају великог предозирања, може бити потребна хидратација и алкализација урина како би се спречило таложење метотрексата и / или његових метаболита у бубрежним тубулима. Ни хемодијализа ни перитонеална дијализа нису показале побољшање елиминације метотрексата. Међутим, пријављен је ефикасан клиренс метотрексата уз употребу повремене хемодијализе са дијализатором високог флукса.
Случајно интратекално предозирање може захтевати интензивну системску подршку, високе дозе калцијум фолината, алкалну диурезу и брзу дренажу ликвора и вентрикуло-лумбалну перфузију.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Антинеопластика
АТЦ ознака: Л01БА01
Метотрексат је конкурентни антагонист фолне киселине Механизам деловања метотрексата на молекуларном нивоу је трострук: исцрпљивање унутарћелијског фолата инактивацијом дихидрофоликоредуктазе; директна инхибиција тимидилатосинтетазе; инхибиција ензима зависних од фолата укључених у неосинтезу пурина. Везује се снажно, али реверзибилно за дихидрофоликоредуктазу, чиме се инхибира ензимска конверзија фолне киселине у тетрахидрофоличну киселину.Ово ензимско хапшење доводи до исцрпљивања редукованих фолата неопходних за пренос монокарбонских јединица у многим биохемијским реакцијама које укључују биосинтезу тимидилне киселине (специфичног нуклеотида за ДНК) и прекурсора инозинске киселине пурина неопходних за синтезу ДНК и РНК. Међутим, инхибиција синтезе тимидилне киселине је најважнији цитотоксични механизам метотрексата, па метотрексат омета синтезу и поправку ДНК и репликацију ћелија.
Механизам деловања метотрексата је уско повезан са ћелијским циклусом, делујући пре свега током синтезе ДНК у С фази; у ствари, она брзо растућа ћелијска ткива са високом фракцијом раста (ћелије у циклусу) су најосетљивија на цитотоксичне ефекте метотрексата.
Активно размножавајућа ткива као што су ћелије рака, ћелије коштане сржи, ембрионалне ћелије, орална и цревна слузница и ћелије бешике су генерално осетљивије на овај ефекат од метотрексата. Када је пролиферација ћелија у туморским ткивима већа од оне у већини нормалних ткива, метотрексат може оштетити раст тумора без наношења неповратног оштећења нормалног ткива.
Високе дозе метотрексата, праћене спашавањем калцијум фолината, користе се као део лечења пацијената са неметастатским остеосаркомом. Почетно образложење за терапију високим дозама метотрексата било је засновано на селективном спасавању. Калцијум фолината, нормалних ткива. Више недавни докази указују на то да високе дозе метотрексата могу такође превазићи резистенцију на метотрексат узроковану поремећеним активним транспортним механизмима, смањеним афинитетом дихидрофолат редуктазе за метотрексат, повећаним нивоима дихидрофолат редуктазе услед „амплификације гена или смањеном полиглутацијом метотрексата. Тренутни механизам деловања није познат.
Ниске дозе метотрексата могу зауставити леукемијске мијелобласте С-фазе приближно 20 сати, док нису активне на ћелијама Г1, Г2 или М. Веће дозе метотрексата (> 30 мг / м2) заустављају мијелобласте С-фазе за више него 48 сати и успорити пролаз ћелија из Г2 фазе у С фазу.
Метотрексат такође инхибира синтезу протеина јер редуковани фолати делују као кофактори за међусобну конверзију аминокиселина глицин у серин и хомоцистеин у метионин. Ово може бити механизам који објашњава деловање високих доза метотрексата у хапшењу ћелија Г1 фазе. Фоликоредуктаза је секундарна мета када је концентрација интрацелуларног метотрексата висока; у тим посебним условима тимидилатосинтетаза и неосинтеза пурина постају примарна мета и управо је та хемијска лезија одговорна за тренутну цитолизу.
У ствари, фолкоредуктаза представља "рецептор високог афинитета" за метотрексат, док се ензими укључени у биосинтезу пурина и тимидилатосинтетаза понашају као "рецептори ниског афинитета".
05.2 Фармакокинетичка својства
Након примене високих доза метотрексата од 50 до 200 мг / кг, средњи вршни нивои у плазми који варирају између 0,14 мМ и 1 мМ, према тренду зависном од дозе, достижу се током шесточасовне инфузије. „употреба конвенционалних доза, има трофазни тренд са полуживотом у првој фази од око 45“, што одговара фази дистрибуције; полувреме друге фазе је променљиво између 2 и 3 сата и одговара до бубрежног клиренса; полувреме елиминације последње фазе је 8-12 сати; продужење ове фазе представља комбиновани ефекат ослобађања из ћелијских одељака, из ентеро-јетрене циркулације и реапсорпције из бубрежних тубула. Након интратекалне, интрамускуларне или интраперитонеалне примене, врхунац крви се јавља за 15-30 ". Када се лек даје интратекално, он излази из цереброспиналне течности прилично споро и нивои у плазми се одржавају 2 до 3 пута дуже него након ИВ примене. Због тога интратекална примена може довести до веће токсичности од парентералне.
У дозама од 30 мг / м2 или нижим, метотрексат се генерално добро апсорбује са просечном биорасположивошћу од приближно 60%. Апсорпција доза изнад 80 мг / м2 знатно је мања, вероватно због ефекта засићења.
Везивање за протеине плазме:
Од 50% до 70% примењеног метотрексата се реверзибилно везује за протеине плазме, углавном за албумин. С друге стране, у интерстицијским течностима везивање за протеине је ниско, у распону од 0 до 17%. Промене у серумско-протеинској слици утичу на количину слободног (ванћелијског) метотрексата и последично на унутарћелијску пенетрацију, као и на бубрежни клиренс Многи лекови, попут салицилата, сулфонамида, ПАБА, фенилбутазона итд., конкуришу за ову везу.
Волумени привидне дистрибуције, дифузија ткива:
Након интравенозне примене, метотрексат се брзо дистрибуира у запремини једнакој 18% телесне тежине, што одговара ванћелијском простору и стога у запремини једнакој 76% телесне тежине, што одговара укупној води организма. Ниво јетре са односом јетре / плазме 4 након 3 сата и 8 након 24 сата ив примене од 80 мг / м2. Лек се концентрише у жучној кеси до> 1000 пута у односу на ниво у плазми, излучује се са жучом, и на крају делом ресорбује у цревној слузници. Дифузија метотрексата у субарахноидним просторима, у плеуралној и перитонеалној шупљини одвија се споро и са карактеристикама сличним пасивном транспорту. Ако су ти „трећи простори“ патолошки проширени, на пример у случају асцитног или плеуралног излива, могу деловати као резерва и продужити постојаност метотрексата у одељку за плазму. Однос концентрације метотрексата у плазми у односу на: млеко, сузе, течност и пљувачку је 20/1, 33/1, 300/1. Ткива у којима је метотрексат првенствено локализован су: проксимални тубул нефрона, цревни епител и хепатоцити. Механизам продирања метотрексата у нормалне и неопластичне ћелије је активан, посредован мембранским носачем и стога са потрошњом енергије. Метотрексат се такмичи са смањеним фолата за активни транспорт кроз ћелијску мембрану процесом посредованим једним активним транспортером. При серумским концентрацијама већим од 100 микромолара, пасивна дифузија постаје примарни пут којим се могу постићи ефикасне унутарћелијске концентрације. Уношење лека мијелобластима у здрави субјекти и леукемија се јављају с одређеном спорошћу и потребно је од 1 до 4 сата пре успостављања равнотеже.Веће концентрације метотрексата се постижу у туморским ткивима него у здравим ткивима.
Кинетика проласка крвно -мождане баријере:
Крвно -мождана баријера спречава системски примењен метотрексат да уђе у централни нервни систем. Терапијски дозиран метотрексат не продире у крвно -мождану баријеру када се даје орално или парентерално. Високе концентрације метотрексата у цереброспиналној течности могу се добити интратекалном применом. Однос ЦСФ -а у плазми концентрације су 0,02 - 0,05 У високим дозама, 50 мг / кг метотрексата, концентрација цереброспиналне течности достиже 7 к 10-6М / Л (након 6 сати инфузије), док је за дозе једнаке 100 мг / кг 3 к 10 -6М / л. Након интратекалне примене метотрексата, лек полако напушта овај одељак како би прошао у циркулацију према бимодалној кинетици: два полувремена а и б су 1,7 односно 6,6 сати. до 7,3 сата када се ацетазоламид даје истовремено, до 7,7 сати када се даје пробенец ид (2.500 мг) или 7.9 сати у присуству интракранијалне хипертензије.
Пут и кинетика елиминације:
Метотрексат се елиминише урином, изметом и жучом; клиренс метотрексата из плазме је приближно 110 мг / мин / м2, од чега је више од 90% узроковано бубрежном имуницијом (када је бубрежна функција нетакнута). Приближно 43% примењене дозе појављује се у урину у првом сату. половина ИВ дозе се излучује непромењена урином у року од 6 сати од примене; овај проценат се повећава на 90% у року од 24 сата и на 95% у року од 30 сати. тубуларна секреција. Мање од 2% дозе дате интравенозно излучује се фецесом. До одложеног уклањања лека може доћи у присуству „резерви трећег простора“, као што је случај са великим плеуралним или перитонеалним изливима.
Бубрежно излучивање је главни начин елиминације и зависи од дозе и начина примене.Уза ИВ примену, 80-90% примењене дозе се излучује непромењено урином у року од 24 сата. Ограничено је излучивање жучи које износи приближно 10% или мање примењене дозе. Претпостављена је ентерохепатична циркулација метотрексата.
Бубрежно излучивање се одвија путем гломеруларне филтрације и активне тубуларне секреције. Оштећена бубрежна функција, као и истовремена употреба лекова као што су слабе органске киселине које такође подлежу тубуларној секрецији, могу значајно повећати ниво метотрексата у серуму. Одлична корелација између клиренса метотрексата и забележен је ендогени клиренс креатинина. Стопе клиренса метотрексата увелике варирају и опћенито се смањују при високим дозама. Одложено уклањање лека идентификовано је као један од главних фактора одговорних за токсичност метотрексата. Претпостављено је да токсичност метотрексата за нормална ткива више зависи од трајања изложености леку него од максимално достигнутих нивоа. простор или други узроци, серумске концентрације метотрексата могу остати повишене током дужег временског периода.
Потенцијална токсичност режима великих доза или одложеног излучивања смањује се применом калцијум фолината током последње фазе елиминације метотрексата из плазме.
Метаболизам:
Након апсорпције, метотрексат се унутарћелијским и јетреним метаболизмом претвара у облике полиглутамата који се затим хидролазом могу поново претворити у метотрексат. Ови полиглутамати делују као инхибитори дихидрофолат редуктазе и тимидилат синтетазе. Мале количине полиглутамата метотрексата могу остати у ткивима дужи период. Задржавање и продужено фармаколошко деловање ових активних метаболита варирају за различите типове ћелија, ткива и туморе. Мала количина конверзије у 7-хидроксиметотрексат може се десити при уобичајено прописаним дозама. Акумулација овог метаболита може постати значајна при високим дозама које се користе за остеогени сарком. Растворљивост 7-хидроксиметотрексата у води је 3-5 пута нижа од метотрексата.
Приближно 6% примењене дозе и.в. и 35% орално примљене дозе се метаболише у 7-хидрокси-метотрексат у ентерохепатичној циркулацији, дејством алдехид оксидазе, и у 2,4 диамино-Н10-метилптероичне киселине (ДАМПА) дејством цревне бактеријске флоре . Ови метаболити су изоловани и идентификовани у плазми и урину пацијената, док су деривати метотрексата полиглутамата пронађени у јетри. 7-хидрокси-метотрексат би био одговоран за нефротоксичност лека који се користи у високим дозама због његове слабе растворљивости у води.
Полувреме: Полувреме елиминације пријављено за метотрексат је приближно 3-10 сати за пацијенте који су на терапији реуматоидног артритиса или терапији ниским дозама рака (мање од 30 мг / м2). За пацијенте који примају високе дозе метотрексата, терминални полуживот је 8 - 15 сати.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
ЛД50 код мишева је био 94 ± 9 мг / кг за ип примену; уместо тога, резултирало је 180 ± 45 мг / кг када се даје орално. Код пацова, ЛД50 је био променљив између 6 и 25 мг / кг за и.п.
Када се метотрексат даје пацовима од 14. до 18. дана трудноће, може изазвати: губитак тежине мајке, ресорпцију, абортус или хипотрофију фетуса. Лек може изазвати прекид трудноће код различитих животињских врста као што су: мишеви, пацови, зечеви. Анорексија, водена дијареја и вагинално крварење понекад су примећене код животиња које су примале лек у поновљеним дозама изнад 0,5 мг / кг., Док су у појединачним дозама 1,6 мг / кг нису пронађени такви ефекти.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг прашак за раствор за ињекције:
Натријум хлорид, натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг прашак за раствор за ињекције:
Натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
МЕТОТРЕКСАТ 1 г прашка за раствор за ињекције:
Натријум хидроксид. Не садржи конзервансе.
МЕТХОТРЕКСАТЕ 50 мг / 2мл раствор за ињекције:
Натријум хидроксид, натријум хлорид, вода за ињекције.
Не садржи конзервансе.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл раствор за ињекције:
Натријум хидроксид, натријум хлорид, вода за ињекције.
Не садржи конзервансе.
МЕТХОТРЕКСАТЕ 1г / 10мл раствор за ињекције:
Натријум хидроксид, вода за ињекције.
Не садржи конзервансе.
МЕТХОТРЕКСАТЕ 5г / 50 мл раствор за ињекције:
Натријум хидроксид, вода за ињекције.
Не садржи конзервансе.
06.2 Некомпатибилност
Метотрексат је компатибилан са: декстрозом у Рингеровом лактату, декстрозом у Рингеровом, декстрозом у натријум хлориду, декстрозом у води, Рингеровим лактатом, натријум хлоридом.
Метотрексат се не сме давати са другим лековима у истој инфузији.
06.3 Период важења
Прашак за раствор за ињекције: 3 године.
Раствор за ињекције: 2 године.
Датум истека се односи на производ у нетакнутом паковању, правилно ускладиштен.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Метотрексат у праху за раствор за ињекције: чувати на температури која не прелази 25 ° Ц.
Заштитити од светлости и влаге.
Производ треба користити одмах након реконституције; сваки неискоришћени раствор мора се одбацити.
Раствор за ињекције метотрексата: чувати на температури између 15 ° Ц-22 ° Ц. Заштитити од светлости.
Производ се не може поново користити након првог повлачења; сваки неискоришћени раствор мора се одбацити.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Метотрексат у праху за раствор за ињекције:
Стаклена боца типа И или ИИИ - Гумени чеп за лиофилизат са алуминијумским заптивачем.
- бочица од 50 мг
- бочица од 500 мг
- флаша од 1 г
Раствор за ињекције метотрексата:
Стаклена боца типа И
Гумена капа са алуминијумским заптивачем.
- бочица од 50 мг / 2 мл
- бочица од 500 мг / 20 мл
- бочица од 1 г / 10 мл
- бочица од 5 г / 50 мл
06.6 Упутства за употребу и руковање
Користите сваку бочицу само једном.
Ако се формира талог, раствор се мора одбацити.
Немојте давати метотрексат са другим лековима у истој инфузији.
Људи који су у контакту са лековима против рака или раде у подручјима где се ти лекови користе, могу бити изложени овим агенсима било у контакту са ваздухом или директним контактом са загађеним предметима. Потенцијални здравствени ефекти могу се смањити придржавањем институционалних процедура, објављених смјерница и локалних прописа који се односе на припрему, примјену, транспорт и одлагање опасних лијекова. Не постоји општа сагласност да су све процедуре препоручене у смерницама неопходне и одговарајуће
Метотрексат у праху за раствор за ињекције:
Метотрексат 500 мг и метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције треба реконституисати непосредно пре употребе са 10 мл и 20 мл воде за ињекције или 5% физиолошког раствора или раствора декстрозе, који не садржи конзервансе. Добити раствор са концентрацијом од 50 мг / мл, реконституисати бочицу која садржи 1 г метотрексата са 19,4 мл течности.
Метотрексат 50 мг прашак за раствор за ињекције мора се реконституисати непосредно пре употребе са водом за ињекције користећи 20 мл воде.
Када се велике дозе метотрексата дају интравенозном инфузијом, разблажите укупну дозу у 5% раствору декстрозе.
За интратекалну примену, реконституисати до концентрације од 1 мг / мл користећи одговарајући стерилни раствор, без конзерванса, као што је физиолошки раствор.
Раствор за ињекције метотрексата
Ако је потребно, раствор се може додатно разблажити, непосредно пре употребе, физиолошким раствором соли или 5% раствором декстрозе, који не садржи конзервансе.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
ВИЕТХ ЛЕДЕРЛЕС.п.А.
Преко Неттуненсе, 90
04011 Априлиа (ЛТ)
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
Метотрексат 50 мг прах за раствор за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888041
Метотрексат 500 мг прах за раствор за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888054
Метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888104
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888080
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888092
Метотрексат 1 г / 10 мл раствора за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888066
Метотрексат 5 г / 50 мл раствора за ињекције - А.И.Ц. Бр. 019888078
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Метотрексат 50 мг прах за раствор за ињекције - септембар 1963 / јун 2005
Метотрексат 500 мг прашак за раствор. за ињекције: септембар 1984 / јун 2005
Метотрексат 1 г прашка за раствор за ињекције: април 2000 / јун 2005
Метотрексат 50 мг / 2 мл раствор за ињекције: април 2000 / јун 2005
Метотрексат 500 мг / 20 мл раствор за ињекције: април 2000 / јун 2005
Метотрексат 1 г / 10 мл раствора за ињекције: април 2000 / јун 2005
Метотрексат 5 г / 50 мл раствор за ињекције: април 2000 / јун 2005
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Марта 2009