ЕЛИКУИС - УПУТСТВО ЗА УПОТРЕБУ - ЛЕТЦИ

Главни / летци / 2021

Еликуис - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе

Активни састојци: Апиксабан

Еликуис 2,5 мг филмом обложене таблете

Еликуис уметци за паковање су доступни за величине паковања:

Еликуис 2,5 мг филмом обложене таблете
Еликуис 5 мг филмом обложене таблете

Индикације Зашто се користи Еликуис? За шта је то?

Еликуис садржи активну супстанцу апиксабан и припада групи лекова који се зову антикоагуланси. Овај лек помаже у спречавању стварања крвних угрушака блокирајући фактор Кса, који је важна компонента згрушавања крви.

Еликуис се користи код одраслих:

за спречавање стварања крвних угрушака (дубока венска тромбоза [ДВТ]) након операције замене кука или колена. Након операције кука или колена, можда ћете бити у повећаном ризику од развоја крвних угрушака у венама ногу. То може изазвати отицање ногу, са или без бола. Ако крвни угрушак путује од ноге до плућа, може блокирати проток крви узрокујући отежано дисање, са или без болова у грудима. Ово стање (плућна емболија) може бити опасно по живот и захтева хитну медицинску помоћ.
за спречавање крвних угрушака у срцу код пацијената са неправилним откуцајима срца (атријална фибрилација) и са најмање једним додатним фактором ризика.Крвни угрушци могу се одломити и путовати у мозак, што доводи до можданог удара или у друге органе спречавајући нормалан проток крви у те органе (такође познат и као системска емболија). Мождани удар може бити опасан по живот и захтева хитну медицинску помоћ.
за лечење крвних угрушака у венама ногу (дубока венска тромбоза) и у крвним судовима плућа (плућна емболија) и спречавање стварања крвних угрушака у крвним судовима ногу и / или плућа.

Контраиндикације Када се Еликуис не сме користити

Немојте узимати Еликуис ако:

ако сте алергични на апиксабан или било који други састојак овог лека
имају прекомерни губитак крви
имате болест у неком телесном органу која доводи до повећаног ризика од тешког крварења (попут недавног или сталног чира на желуцу или цревима, недавног крварења у мозгу)
имате болест јетре која доводи до повећаног ризика од крварења (коагулопатија јетре)
узимате лекове за спречавање стварања крвних угрушака (на пример, варфарин, ривароксабан, дабигатран или хепарин), осим ако мењате антикоагулантну терапију или док имате венски или артеријски катетер и узимате хепарин кроз њега да га задржите отворен.

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Еликуис

Разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром пре него што узмете овај лек ако имате неко од следећих стања:

повећан ризик од крварења, као што су:

поремећаји крварења, укључујући стања која доводе до смањене активности тромбоцита
веома висок крвни притисак, који се не контролише медицинским третманом
ако имате више од 75 година
ако имате 60 кг или мање
тешка болест бубрега или ако сте на дијализи
проблеми са јетром или историја проблема са јетром

Еликуис ће се опрезно користити код пацијената са знацима оштећене функције јетре.

имате сонду (катетер) или сте имали „ињекцију у кичму (за анестезију или ублажавање болова). Ваш лекар ће вам рећи да узмете Еликуис 5 сати или више након уклањања катетера.
има протетски срчани залистак
ако ваш лекар открије да је ваш крвни притисак нестабилан или ако се планира други третман или хируршки захват за уклањање крвног угрушка из плућа.

Ако ћете имати операцију или процедуру која може изазвати крварење, лекар ће вас можда замолити да привремено престанете са узимањем овог лека на кратко време.Ако нисте сигурни да ли процедура може изазвати крварење, питајте свог лекара.

Деца и адолесценти

Еликуис се не препоручује деци и адолесцентима млађим од 18 година.

Интеракције Који лекови или храна могу променити дејство лека Еликуис

Обавестите свог лекара, фармацеута или медицинску сестру ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.

Неки лекови могу појачати дејство лека Еликуис, а други га могу умањити. Ваш лекар ће одлучити да ли треба да се лечите леком Еликуис када узимате ове лекове и колико пажљиво вас треба посматрати.

Следећи лекови могу повећати ефекат лека Еликуис и повећати могућност нежељеног крварења:

неки лекови за гљивичне инфекције (нпр. кетоконазол итд.)
неки антивирусни лекови за ХИВ / АИДС (нпр. ритонавир)
други лекови који се користе за смањење згрушавања крви (нпр. еноксапарин итд.)
антиинфламаторне лекове или лекове против болова (нпр. аспирин или напроксен). Посебно ако имате више од 75 година и узимате аспирин, можете имати веће шансе за крварење. - лекове за висок крвни притисак или проблеме са срцем (нпр. дилтиазем)

Следећи лекови могу смањити ефекат лека Еликуис у спречавању настанка крвних угрушака:

лекове за епилепсију или нападе (нпр. фенитоин итд.)
Кантарион (биљни производ који се користи за депресију)
лекове за лечење туберкулозе или других инфекција (нпр. рифампицин)

Упозорења Важно је знати да:

Трудноћа и дојење

Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру за савет пре него што узмете овај лек.

Утицај лека Еликуис на трудноћу и нерођено дете није познат. Не бисте смели да узимате Еликуис ако сте трудни. Одмах се обратите лекару ако затрудните док узимате Еликуис.

Није познато да ли Еликуис прелази у мајчино млеко. Посаветујте се са лекаром, фармацеутом или медицинском сестром пре него што узмете овај лек током дојења. Саветоваће вас да ли да прекинете дојење или да прекинете / не започнете терапију Еликуис -ом.

Вожња и управљање машинама

Еликуис није утицао на способност управљања возилима и рада на машинама.

Еликуис садржи лактозу (врсту шећера).

Ако вам је лекар рекао да немате интолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека.

Доза, начин и време примене Како се користи Еликуис: Дозирање

Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри

Доза

Таблету прогутајте са мало воде. Еликуис се може узимати са или без хране.

Узмите Еликуис према препоруци:

За спречавање стварања крвних угрушака након операција замене кука или колена.

Препоручена доза је једна таблета Еликуис 2,5 мг два пута дневно.

На пример, један ујутру и један увече. Покушајте да узимате таблете сваки дан у исто време да бисте постигли најбољи ефекат од лечења.

Прву таблету морате узети 12 до 24 сата након операције.

Ако сте имали „операцију кука“, обично ћете узимати таблете у периоду од 32 до 38 дана. Ако сте имали операцију колена, обично ћете узимати таблете 10 до 14 дана.

За спречавање крвних угрушака у срцу код пацијената са неправилним откуцајима срца и најмање једним додатним фактором ризика

Препоручена доза је једна таблета Еликуис од 5 мг два пута дневно.

Препоручена доза је једна таблета Еликуис 2,5 мг два пута дневно ако:

имају озбиљно смањену функцију бубрега
ако потпада под два или више од следећих услова:
резултати крвних претрага указују на лошу функцију бубрега (вредност креатинина у серуму је 1,5 мг / дл (133 микромол / л) или већа)
је „80 година или старији
његова тежина је једнака или мања од 60 кг.

Препоручена доза је једна таблета два пута дневно, на пример, једном ујутру и једном увече. Покушајте да узимате таблете сваки дан у исто време да бисте постигли најбољи ефекат од лечења

Ваш лекар ће одлучити колико вам је потребно да наставите лечење.

За лечење крвних угрушака у венама ногу и у крвним судовима плућа

Препоручена доза је две таблете Еликуис од 5 мг два пута дневно током првих 7 дана, на пример две ујутру и две увече.

Након 7 дана, препоручена доза је једна таблета Еликуис 5 мг два пута дневно, на пример, једна ујутру и једна увече. Покушајте да узимате таблете сваки дан у исто време да бисте постигли најбољи ефекат од лечења.

Да би се спречило поновно формирање крвних угрушака након завршетка лечења од 6 месеци

Препоручена доза је једна таблета Еликуис 2,5 мг два пута дневно, на пример, једна ујутру и једна увече. Покушајте да узимате таблете сваки дан у исто време да бисте постигли најбољи ефекат од лечења.

Ваш лекар ће одлучити колико вам је потребно да наставите лечење.

Ваш лекар може променити ваш антикоагулантни третман на следећи начин:

Прелазак са лека Еликуис на лек против згрушавања крви

Престаните са узимањем Еликуис -а. Почните са лечењем лековима против згрушавања крви (нпр. Хепарином) када сте требали да узмете следећу таблету.

Прелазак са антикоагулантног лека на Еликуис

Престаните са узимањем лека против згрушавања крви. Почните са лечењем лека Еликуис када сте требали да узмете следећу дозу лека против згрушавања крви, а затим наставите са узимањем као и обично.

Прелазак са антикоагулантног третмана који садржи антагонист витамина К (нпр. Варфарин) на Еликуис

Престаните са узимањем лека који садржи антагонист витамина К. Ваш лекар ће морати да уради анализе крви и да вас упути када треба започети лечење Еликуис -ом.

Прелазак са Еликуис -а на лечење антикоагулансом који садржи антагонист витамина К (нпр. Варфарин).

Ако вам је лекар рекао да почнете са узимањем лека који садржи антагонист витамина К, наставите са узимањем лека Еликуис најмање 2 дана након прве дозе лека који садржи антагонист витамина К. Ваш лекар ће морати да уради крвне претраге и да вас упути на када престати узимати Еликуис.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Еликуис -а

Одмах обавестите свог лекара ако сте узели више од прописане дозе лека Еликуис. Понесите паковање лека са собом, чак и ако нема преосталих таблета. Ако узмете више лека Еликуис него што је препоручено, можда ћете имати већи ризик од крварења. Ако дође до крварења, можда ће вам требати операција или трансфузија.

Ако сте заборавили да узмете Еликуис

Узмите таблету чим се сетите и:

узмите следећу таблету Еликуис у уобичајено време
затим наставите према плану.

Ако нисте сигурни шта да радите или сте пропустили више од једне дозе, обратите се свом лекару, фармацеуту или медицинској сестри.

Ако престанете да узимате Еликуис

Немојте престати са узимањем лека Еликуис без претходног разговора са лекаром, јер ризик од развоја крвних угрушака може бити већи ако прерано прекинете лечење.

Ако имате додатних питања о употреби овог лека, питајте свог лекара, фармацеута или медицинску сестру.

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Еликуис

Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Еликуис се може дати за два различита медицинска стања. Познати нежељени ефекти и учесталост њиховог појављивања могу бити различити и доле су посебно наведени. У оба стања, најчешћи општи нежељени ефекат лека Еликуис је крварење које потенцијално може бити опасно по живот и захтева хитну медицинску помоћ.

Познато је да се следећи нежељени ефекти јављају при узимању лека Еликуис да би се спречило стварање крвних угрушака након операција замене кука или колена.

Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа)

Анемија која може изазвати умор или бледу кожу
Крварење, укључујући:

крв у урину (због чега је урин ружичаст или црвен)

модрице и оток

вагинално крварење

Мучнина (мучнина)

Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)

Смањење броја тромбоцита у крви (што може утицати на згрушавање крви)
Крварење, укључујући:
крварење које се јавља након операције, укључујући модрице и отицање, губитак крви или течности из ране / хируршки рез (исцједак из ране)
крварење из желуца, црева или крви у столици
крв у урину
крварење из носа
Низак крвни притисак који може изазвати осећај слабости или убрзан рад срца
Крвни тестови могу показати:
абнормална функција јетре
повећање неких ензима јетре
повећање билирубина, продукта разградње црвених крвних зрнаца, што може изазвати жутило коже и очију.
Свраб

Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 људи)

Алергијске (преосетљиве) реакције које могу изазвати: отицање лица, усана, уста, језика и / или грла и отежано дисање. Одмах се обратите лекару ако осетите било који од ових симптома.
Крварење:
у мишићима
у очима
на десни и крв у спутуму при кашљању
из ректума

Познато је да се следећи нежељени ефекти јављају при узимању лека Еликуис за спречавање стварања крвних угрушака у срцу код пацијената са неправилним откуцајима срца и са најмање једним додатним фактором ризика.

Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа)

Крварење, укључујући:
у очима
у желуцу, цревима или тамна / црна крв у столици
крв у урину пронађена у лабораторијским тестовима
из носа
од десни
модрице и оток

Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)

Крварење, укључујући:
у мозгу или кичми
у устима или крв у спутуму при кашљању
у абдомену, ректуму и вагини
бистра / црвена крв у столици
крварење које се јавља након било које операције, укључујући модрице и отицање, губитак крви или течности из хируршке ране / реза (исцедак из ране) или са места убризгавања.
Свраб
Алергијске (преосетљиве) реакције које могу изазвати: отицање лица, усана, уста, језика и / или грла и отежано дисање. Одмах се обратите лекару ако осетите било који од ових симптома.

Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 људи)

крварење у плућима или грлу
крварење у простор иза трбушне шупљине

Познато је да се следећи нежељени ефекти јављају када се Еликуис узима за лечење или спречавање стварања крвних угрушака у венама ногу и крвним судовима плућа.

Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа)

Крварење, укључујући:
из носа
од десни
крв у урину (због чега је урин ружичаст или црвен)
модрице и оток
у желуцу, цревима, ректуму

Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)

Крварење, укључујући:
у оку и модрице на очима
у устима или крв у спутуму при кашљању
тамна / црна крв у столици
у материци или вагини
тестови који показују крв у столици или урину
модрице и отицање хируршке ране или места убризгавања
Свраб

Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 људи)

абнормална склоност спонтаном крварењу, губитак црвених крвних зрнаца услед крварења
Крварење, укључујући:
у мозгу
у абдомену, плућима или мембрани која окружује срце

Пријављивање нежељених ефеката

Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система за пријављивање наведених у Додатку В. Нежељена дејства можете помоћи пружити више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.

Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на кутији и блистеру иза ознаке „ЕКСП“ или „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан тог месеца.

Овај лек не захтева посебне услове складиштења.

Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Садржај паковања и друге информације

Шта садржи Еликуис

Активни састојак је апиксабан. Свака таблета садржи 2,5 мг апиксабана.
Помоћне супстанце су:

Језгро таблете: безводна лактоза, микрокристална целулоза, натријум кроскармелоза, натријум лаурил сулфат, магнезијум стеарат (Е470б).

Премаз: лактоза монохидрат, хипромелоза (Е464), титанијум диоксид (Е171), триацетин, жути гвоздени оксид (Е172)

Како Еликуис изгледа и садржај паковања

Филмско обложене таблете су жуте, округле, са утиснутим „893“ на једној страни и „2½“ на другој.

Они се налазе у блистерима упакованим у кутије од 10, 20, 60, 168 и 200 филм таблета.
Перфорирани блистери са једном дозом су такође доступни у картонским кутијама од 60 к 1 и 100 к 1 филмом обложених таблета за болничку дистрибуцију.

Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Додатне информације о Еликуис -у можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ МЕДИЦИНСКОГ ПРОИЗВОДА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапеутске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима 04 и други и дојење Трудноћа04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама04.8 Нежељени ефекти04.9 Предозирање05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА05.1 Фармакодинамичка својства05.2 Фармакокинетичка својства05.3 Претклинички подаци о безбедности06.0 ПОДАЦИ ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ 06.1 Помоћне супстанце 06.2 Некомпатибилности 06.3 Мере предострожности при складиштењу 06.5 Врста непосредног паковања и садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШТЕЊА ЗА ПРОМЕТ 08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ 09.0 ДАТУМ ДЕ ПРВА ОВЛАШТЕЊА ИЛИ ОБНОВА ОВЛАШТЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОПарцеутике, ЦЕЛОКУПНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА ЛИЈЕКОВЕ ЗРАКОВАЊА, ДОДАТНЕ ИНСТРУКЦИЈЕ О КУ

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

ЕЛИКУИС таблете од 2,5 мг превучене филмом

▼ Лек је подложан додатном надзору. Ово ће омогућити брзу идентификацију нових безбедносних информација. Од здравствених радника се тражи да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције. Погледајте одељак 4.8 за информације о томе како да пријавите нежељене реакције.

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Свака филмом обложена таблета садржи 2,5 мг апиксабана.

Помоћне супстанце са познатим ефектима:

Свака 2,5 мг филмом обложена таблета садржи 51,43 мг лактозе (видети одељак 4.4).

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложене таблете (таблете)

Округле, жуте таблете са утиснутом ознаком 893 на једној страни и 2½ на другој.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Спречавање венских тромбоемболијских догађаја (ВТЕ) код одраслих пацијената који су подвргнути изборној операцији замене кука или колена.

Превенција можданог удара и системске емболије код одраслих пацијената са не валвуларном атријалном фибрилацијом (НВАФ), са једним или више фактора ризика, као што су претходни мождани удар или пролазни исхемијски напад (ТИА), старост ≥ 75 година, хипертензија, дијабетес мелитус, симптоматски срчана инсуфицијенција (НИХА класа ≥ ИИ).

Лечење дубоке венске тромбозе (ДВТ) и плућне емболије (ПЕ) и спречавање рецидива ДВТ и ПЕ код одраслих (видети одељак 4.4 за пацијенте са хемодинамски нестабилном ПЕ).

04.2 Дозирање и начин примене

Дозирање

Превенција ВТЕ (пТЕВ): изборна операција замене кука или колена

Препоручена доза лека Еликуис је 2,5 мг два пута дневно орално. Почетну дозу треба узети 12 до 24 сата након операције.

Приликом одлучивања о времену примјене у овом временском интервалу, клиничари могу узети у обзир потенцијалне користи раније антикоагулације за профилаксу ВТЕ, као и ризик од постоперативног крварења.

Пацијенти који се подвргавају операцији замене кука

Препоручено трајање лечења је 32 до 38 дана.

Пацијенти који су подвргнути операцији замене колена

Препоручено трајање лечења је 10 до 14 дана.

Превенција можданог удара и системске емболије код пацијената са не валвуларном атријалном фибрилацијом (НВАФ)

Препоручена доза лека Еликуис је 5 мг два пута дневно орално.

Смањење дозе

Препоручена доза лека Еликуис је 2,5 мг два пута дневно орално код пацијената са НВАФ -ом и најмање две од следећих: старост ≥80 година, телесна тежина ≤ 60 кг или серумски креатинин ≥ 1,5 мг / дЛ (133 микромола / л).

Терапија се мора наставити дугорочно.

Лечење ДВТ, лечење ПЕ и спречавање рецидива ДВТ и ПЕ (тТЕВ)

Препоручена доза лека Еликуис за лечење акутне ДВТ и за лечење ПЕ је 10 мг орално два пута дневно током првих 7 дана, након чега следи 5 мг орално два пута дневно.Према доступним медицинским смерницама, краткотрајно лечење (најмање 3 месеца) мора бити засновано на пролазним факторима ризика (као што су недавна операција, траума, имобилизација).

Препоручена доза лека Еликуис за спречавање понављања ДВТ и ПЕ је 2,5 мг, орално, два пута дневно. Када је индицирано спречавање рецидива ДВТ и ПЕ, дневну дозу од 2,5 мг, два пута дневно, треба започети након завршетка шестомесечног третмана са Еликуис -ом 5 мг два пута дневно или са другим антикоагулансом, као што је назначено испод у Табели 1 (видети такође одељак 5.1).

Табела 1:

Распоред дозирања Максимална дневна доза Лечење ДВТ или ПЕ 10 мг два пута дневно током првих 7 дана 20 мг затим 5 мг два пута дневно 10 мг Спречавање понављања ДВТ и / или ПЕ након завршетка шестомесечног лечења ДВТ или ПЕ 2,5 два пута дневно 5 мг

Укупно трајање терапије треба индивидуализовати након пажљивог разматрања користи лечења у односу на ризик од крварења (видети одељак 4.4).

Заборављање дозе

Ако се пропусти доза, пацијент треба одмах да узме лек Еликуис, а затим настави да га узима два пута дневно као и раније.

Пребацивање

Прелазак са парентералне антикоагулантне терапије на Еликуис и обрнуто, може се извршити када је заказана следећа доза (видети одељак 4.5). Ова средства не треба давати истовремено.

Прелазак са терапије антагонистима витамина К (АВК) на Еликуис

Када пацијенти пређу са терапије антагонистима витамина К (ВКА) на Еликуис, престаните са варфарином или другом терапијом ВКА и започните Еликуис када је међународни нормализовани однос (ИНР)

Прелазак са Еликуис -а на АВК терапију

Када пацијенти пређу са Еликуис -а на терапију антагонистима витамина К, наставите са применом Еликуис -а најмање два дана након почетка терапије АВК -ом. Након два дана истовремене примене Еликуис-а и АВК терапије, обавите ИНР тест пре следеће заказане дозе Еликуис-а. Наставити истовремену примену терапије Еликуис-ом и АВК-ом све док међународни нормализовани однос (ИНР) не буде ≥ 2,0.

Пацијенти са оштећењем бубрега

Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега (видети одељак 5.2).

Код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин) примењују се следеће препоруке (видети одељке 4.4 и 5.2):

- за превенцију ВТЕ у изборној хирургији замене кука или колена (пТЕВ), за лечење ДВТ, за лечење ПЕ и спречавање поновног јављања ДВТ и ПЕ (тТЕВ) апиксабан треба користити опрезно;

- За превенцију можданог удара и системске емболије код пацијената са НВАФ -ом, пацијенти треба да примају најнижу дозу апиксабана од 2,5 мг два пута дневно.

Пацијенти са серумским креатинином ≥ 1,5 мг / дЛ (133 микромол / Л) повезани са старошћу ≥ 80 година или телесном тежином ≤ 60 кг треба да примају најнижу дозу апиксабана од 2,5 мг два пута дневно.

Код пацијената са клиренсом креатинина на дијализи нема клиничког искуства, па се употреба апиксабана не препоручује (видети одељке 4.4 и 5.2).

Пацијенти са оштећењем јетре

Еликуис је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре повезаном са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења (видети одељак 4.3).

Не препоручује се пацијентима са тешким оштећењем јетре (видети одељке 4.4. И 5.2).

Треба га користити са опрезом код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (Цхилд Пугх А или Б). Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (видети одељке 4.4 и 5.2).

Пацијенти са повишеним јетреним ензимима (АЛТ / АСТ> 2 к ГГН) или укупним бирилубином ≥ 1,5 к ГГН били су искључени из клиничких студија. Стога се Еликуис код ове популације треба користити опрезно (видети одељке 4.4 и 5.2). Пре почетка лечења Еликуис -ом треба обавити тестове функције јетре.

Телесне тежине

пТЕВ и тТЕВ- Није потребно прилагођавање дозе (видети одељке 4.4 и 5.2). НВАФ- Није потребно прилагођавање дозе ако нису испуњени критеријуми за смањење дозе (види Смањење дозе на почетку параграфа 4.2).

Сек

Није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).

Старији грађани

пТЕВ и тТЕВ - Није потребно прилагођавање дозе (видети одељке 4.4 и 5.2).

НВАФ - Није потребно прилагођавање дозе ако нису испуњени критеријуми за смањење дозе (види Смањење дозе на почетку одељка 4.2).

Кардиоверзија (НВАФ)

Пацијенти који су подвргнути кардиоверзији могу наставити лечење апиксабаном.

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност лека Еликуис код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени. Нема доступних података.

Начин примене

Орална употреба.

Еликуис се мора прогутати са водом, са или без хране.

04.3 Контраиндикације

• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.

• У току је клинички значајно крварење.

• Болести јетре повезане са коагулопатијом и клинички значајним ризиком од крварења (видети одељак 5.2).

• Повреде или стања која се сматрају значајним факторима ризика за велико крварење.

Ово може укључивати тренутни или недавни чир на гастроинтестиналном тракту, присуство малигних неоплазми са високим ризиком од крварења, недавну повреду мозга или кичме, недавну операцију мозга, кичме или офталмологије, недавну интракранијалну крвавњу, познате или сумњиве варикозитете једњака, артериовенске малформације, васкуларне анеуризме или велике интраспиналне или интрацеребралне васкуларне аномалије.

• Истовремени третман са било којим другим антикоагулантом, попут нефракционисаног хепарина (ЕНФ), хепарина ниске молекулске масе (еноксапарин, далтепарин итд.), Деривата хепарина (фондапаринукс итд.), Оралних антикоагуланса (варфарин, ривароксабан, дабигатран итд.)

осим у посебним околностима промене терапије антикоагулансима (видети одељак 4.2) или када се ЕНФ примењује у дозама неопходним за одржавање отвореног централног венског или артеријског катетера (видети одељак 4.5).

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Опасност од крварења

Као и код других антикоагуланса, пацијенте који узимају Еликуис треба надзирати због било каквих знакова крварења. Препоручује се опрезна употреба у условима повећаног ризика од крварења. Ако дође до тешког крварења, примену лека Еликуис треба прекинути (видети одељке 4.8 и 4.9).

Иако лечење апиксабаном не захтева рутинско праћење нивоа изложености, калибрисан квантитативни тест фактора анти-ФКСа фактора може бити користан у изузетним околностима када познавање нивоа изложености апиксабану може помоћи у потпори клиничким одлукама, на пример, предозирање и хитна операција (видети одељак 5.1) .

Интеракција са другим лековима који утичу на хемостазу

Због повећаног ризика од крварења, истовремена терапија било којим другим антикоагулансом је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Истовремена употреба лека Еликуис са антиагрегационим лековима повећава ризик од крварења (видети одељак 4.5).

Ако се пацијенти истовремено лече нестероидним антиинфламаторним лековима (НСАИД), укључујући ацетилсалицилну киселину, треба бити опрезан.

Не препоручује се истовремена употреба лека Еликуис, после операције, са другим инхибиторима агрегације тромбоцита (видети одељак 4.5).

Код пацијената са атријалном фибрилацијом и стањима која захтевају моно или двоструку антитромбоцитну терапију, мора се пажљиво процијенити потенцијална корист у односу на потенцијалне ризике пре него што се таква терапија комбинује са Еликуисом.

У клиничкој студији код пацијената са атријалном фибрилацијом, истовремена употреба АСА повећала је ризик од великог крварења са апиксабаном са 1,8% годишње на 3,4% годишње и повећала ризик од крварења са варфарином, са 2,7% годишње на 4,6% по године. Истовремена употреба са двоструком антиагрегационом терапијом у овој клиничкој студији била је ограничена (2,1%). У клиничкој студији високоризичних пацијената са пост-акутним коронарним синдромом које карактеришу више срчаних и не-срчаних коморбидитета који су примали АСА или комбинацију АСА и клопидогрела , пријављен је значајно повећан ризик од великог крварења ИСТХ за апиксабан (5,13% годишње) у поређењу са плацебом (2,04% годишње).

Употреба тромболитичких агенаса за лечење акутног исхемијског можданог удара

Искуство са употребом тромболитичких лекова за лечење акутног исхемијског можданог удара код пацијената којима је даван апиксабан је веома ограничено.

Пацијенти са протетским срчаним залиском

Безбедност и ефикасност лека Еликуис код пацијената са протетским срчаним залиском, са или без атријалне фибрилације, нису проучавани, па се употреба лека Еликуис у овом окружењу не препоручује.

Хирургија и инвазивне процедуре

Еликуис треба прекинути најмање 48 сати пре елективне операције или инвазивне процедуре уз ризик од умереног или јаког крварења. Ово укључује интервенције за које се не може искључити клинички значајна вероватноћа крварења или за које ризик од крварења не би био прихватљив.

Еликуис се мора прекинути најмање 24 сата пре изборне операције или инвазивног захвата са малим ризиком од крварења. Ово укључује интервенције за које је очекивани ризик од крварења минималан, није критичан за његову локацију или се лако контролише.

Ако се операција или инвазивни захвати не могу одгодити, треба бити опрезан, узимајући у обзир повећан ризик од крварења. Овај ризик од крварења мора се одмјерити у односу на хитност операције.

Након инвазивне процедуре или операције, апиксабан треба поново започети што је пре могуће под условом да клиничка ситуација то дозвољава и да је успостављена одговарајућа хемостаза (за кардиоверзију видети одељак 4.2).

Привремени прекид

Престанак узимања антикоагуланса, укључујући Еликуис, за трајно крварење, изборну операцију или инвазивне процедуре излаже пацијенте повећаном ризику од тромбозе. Треба избегавати паузе у терапији и ако се из било ког разлога привремено прекине антикоагулација са Еликуис -ом, терапију треба започети што је пре могуће.

Спинална / епидурална анестезија или пункција Када се користи неураксијална анестезија (спинална / епидурална анестезија) или спинална / епидурална пункција, пацијенти који су лечени антитромботичким лековима за спречавање тромбоемболијских компликација су у опасности од развоја епидуралног или спиналног хематома који може довести до продуженог или трајног хематома парализа.

Ризик од ових догађаја може се повећати постоперативном употребом сталних епидуралних катетера или истовременом употребом лекова који утичу на хемостазу. Епидуралне или интратекалне катетере који се налазе у сталном боравку треба уклонити најмање 5 сати пре прве дозе лека Еликуис. Ризик се такође може повећати са трауматска или поновљена епидурална или спинална пункција. Пацијенте треба често пратити због знакова и симптома неуролошког дефицита (нпр. утрнулост или слабост у ногама, дисфункција црева или бешике). примећује се неуролошко оштећење, потребна је хитна дијагноза и лечење пре неураксијалне операције , лекари би требало да процене потенцијалну корист у односу на ризик који постоји код пацијената на терапији антикоагулансима или код пацијената који морају да узимају антикоагулансе за тромбопрофилаксу.

Нема клиничког искуства са употребом апиксабана са сталним интратекалним или епидуралним катетерима. У случају ове потребе, а на основу општих фармакокинетичких података карактеристичних за апиксабан, требало би да протекне временски интервал од 20-30 сати (тј. 2 пута полувреме елиминације) између последње дозе апиксабана и уклањања катетера. пре уклањања катетера мора се изоставити најмање једна доза. Следећу дозу апиксабана треба применити најмање 5 сати након уклањања катетера. Као и са свим новим антикоагулантним лековима, искуство са неураксијалним блоком је ограничено, па се стога препоручује крајњи опрез при употреби апиксабана у присуству неураксијалног блока.

Пацијенти са хемодинамски нестабилном ПЕ или пацијенти којима је потребна плућна тромболиза или емболектомија

Еликуис се не препоручује као алтернатива нефракционисаном хепарину код пацијената са плућном емболијом који су хемодинамски нестабилни или који могу бити подвргнути плућној тромболизи или емболектомији, јер безбедност и ефикасност лека Еликуис у овим клиничким стањима нису утврђени.

Активни оболели од рака

Ефикасност и безбедност апиксабана у лечењу ДВТ, у лечењу ПЕ и у спречавању понављања ДВТ и ПЕ (тТЕВ) код пацијената са активним раком нису утврђени.

Оштећење бубрега

Ограничени клинички подаци указују на то да су концентрације апиксабана у плазми код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) повећане, што може довести до повећаног ризика од крварења.

Апиксабан треба примењивати са опрезом, код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин), за превенцију ВТЕ у изборној хирургији замене кука или колена (пТЕВ), за лечење ДВТ, за лечење ПЕ и спречавање понављања ДВТ и ПЕ (тТЕВ) (видети одељке 4.2 и 5.2).

За превенцију можданог удара и системске емболије код пацијената са НВАФ-ом, пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина 15-29 мл / мин) и пацијената са серумским креатинином ≥ 1,5 мг / дЛ (133 микромол / Л) повезаних са узрастом ≥ 80 година или телесна тежина ≤ 60 кг треба да прими најнижу дозу апиксабана од 2,5 мг два пута дневно (видети одељак 4.2). Код пацијената са клиренсом креатинина

Старији пацијенти

Старењем се повећава ризик од крварења (видети одељак 5.2).

Истовремену примену лека Еликуис са АСА код старијих пацијената такође треба користити опрезно због потенцијално већег ризика од крварења.

Телесне тежине

Мала телесна тежина (

Оштећење јетре

Еликуис је контраиндикован код пацијената са обољењем јетре повезаном са коагулопатијом и ризиком од клинички значајног крварења (видети одељак 4.3).

Не препоручује се пацијентима са тешким оштећењем јетре (видети одељак 5.2).

Треба га користити опрезно код пацијената са благим или умереним оштећењем јетре (Цхилд Пугх А или Б) (видети одељке 4.2 и 5.2).

Пацијенти са повишеним јетреним ензимима АЛТ / АСТ> 2 к ГГН или укупним бирилубином ≥ 1,5 к ГГН били су искључени из клиничких студија. Стога се Еликуис код ове популације треба користити опрезно (видети одељак 5.2). Пре почетка лечења Еликуис -ом треба обавити тестове функције јетре.

Интеракција са инхибиторима цитокрома П450 3А4 (ЦИП3А4) и П-гликопротеина (П-гп)

Употреба лека Еликуис се не препоручује код пацијената који примају истовремену системску терапију са снажним инхибиторима ЦИП3А4 и П-гп, попут азолних антимикотика (нпр. Кетоконазола, итраконазола, вориконазола и посаконазола) и инхибитора протеазе. ХИВ (нпр. Ритонавир).

Ови лекови могу повећати изложеност апиксабану 2 пута (видети одељак 4.5) или више у присуству додатних фактора који повећавају изложеност апиксабану (нпр. Тешко оштећење бубрега).

Интеракција са индукторима ЦИП3А4 и П-гп

Истовремена употреба Еликуис-а са снажним индукторима ЦИП3А4 и П-гп (нпр. Рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или кантарион) може довести до приближно 50% смањења изложености "апиксабану. У једној клиничкој студији на пацијентима са атријална фибрилација, смањење ефикасности и већи ризик од крварења примећени су при истовременој примени апиксабана и јаких индуктора и ЦИП3А4 и П-гп него када се апиксабан примењивао сам.

Код пацијената који примају истовремени системски третман са снажним индукторима ЦИП3А4 и П-гп примењују се следеће препоруке (видети одељак 4.5):

- за спречавање ВТЕ -а у изборној операцији замене кука или колена, за спречавање можданог удара и системске емболије код пацијената са НВАФ -ом и спречавање понављања ДВТ и ПЕ, апиксабан треба користити с опрезом;

- За лечење ДВТ и лечење ПЕ, не треба користити апиксабан јер се може умањити ефикасност.

Хирургија прелома кука

Ефикасност и безбедност апиксабана нису процењиване у клиничким студијама код пацијената на операцији прелома кука. Због тога се употреба код ових пацијената не препоручује.

Лабораторијски параметри

Као што се очекивало, на тестове коагулације (нпр. ПТ, ИНР и аПТТ) утиче механизам деловања апиксабана. Промене уочене у овим тестовима коагулације, у предвиђеним терапијским дозама, су минималне и подлежу великом степену варијабилности. одељак 5.1).

Подаци о помоћним материјама

Еликуис садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Инхибитори ЦИП3А4 и П-гп

Истовремена примена апиксабана и кетоконазола (400 мг једном дневно), снажног инхибитора ЦИП3А4 и П-гп, резултирала је двоструким повећањем средње АУЦ апиксабана и повећањем средње вредности Цмак апиксабана за 1,6 пута.

Очекује се да ће активне супстанце које се не сматрају јаким инхибиторима ЦИП3А4 и П-гп (нпр. Дилтиазем, напроксен, амиодарон, верапамил, кинидин) повећати концентрацију апиксабана у плазми у мањој мери. На пример, дилтиазем (360 мг једном дневно), који се сматра умереним инхибитором ЦИП3А4 и слабим инхибитором П-гп, резултирао је повећањем просечне АУЦ апиксабана за 1,4 пута и повећањем Цмак за 1,3 пута. (500 мг појединачна доза), П-гп, али не и инхибитор ЦИП3А4, индуковао је 1,5 и 1,6 пута повећање просечне АУЦ и средње Цмак апиксабана, респективно. Није потребно прилагођавање дозе апиксабана у случају истовремене терапије са мање снажним инхибиторима ЦИП3А4 и / или П-гп.

Индуктори ЦИП3А4 и П-гп

Истовремена примена апиксабана и рифампицина, снажног индуктора ЦИП3А4 и П-гп, довела је до приближно 54% односно 42% смањења средње АУЦ и Цмак апиксабана. Истовремена употреба апиксабана и других снажних индуктора ЦИП3А4 и П- гп (нпр. фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или кантарион) може довести до смањења концентрације апиксабана у плазми. Није потребно прилагођавање дозе апиксабана током истовремене терапије овим лековима, међутим, код пацијената који примају истовремени системски третман са снажним индукторима ЦИП3А4 и П-гп, апиксабан треба користити опрезно ради спречавања ВТЕ. Елективна операција замене кука или колена (пТЕВ), за спречавање можданог удара и системске емболије код пацијената са НВАФ -ом и за спречавање рецидива ДВТ и ПЕ. Апиксабан се не препоручује за лечење ДВТ и ПЕ код пацијената који примају истовремени системски третман са снажним индукторима ЦИП3А4 и П-гп, јер ефикасност може бити ослабљена (видети одељак 4.4).

Антикоагуланти, инхибитори агрегације тромбоцита и НСАИЛ

Због повећаног ризика од крварења, истовремена терапија било којим другим антикоагулантом је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Након примене еноксапарина (40 мг појединачна доза) у комбинацији са апиксабаном (једнократна доза од 5 мг), примећен је адитивни ефекат на активност анти-фактора Кса.

Нису примећене фармакокинетичке или фармакодинамичке интеракције када се апиксабан примењивао истовремено са АСА у дози од 325 мг једном дневно. У клиничким испитивањима прве фазе, апиксабан примењен истовремено са клопидогрелом (75 мг једном дневно), или комбинација клопидогрела 75 мг и АСА 162 мг једном дневно, или са прасугрелом (60 мг након чега следи 10 мг једном дневно) нису показали релевантност повећање времена крварења или "даља инхибиција" агрегације тромбоцита, у поређењу са давањем антиагрегационих лекова без апиксабана. Повећање тестова коагулације (ПТ, ИНР и аПТТ) било је у складу са ефектима самог апиксабана.

Напроксен (500 мг), инхибитор П-гп, индуковао је 1,5 и 1,6 пута повећање просечне АУЦ и Цмак апиксабана респективно. Уочено је одговарајуће повећање резултата теста коагулације. Нема промена у утицају напроксена на примећена је агрегација тромбоцита изазвана арахидонском киселином, а није примећено клинички значајно продужење времена крварења након истовремене примене апиксабана и напроксена.

Упркос овим налазима, могу постојати појединци са израженијим фармакодинамичким одговором када се антитромбоцитни агенси примењују истовремено са апиксабаном. Еликуис треба користити опрезно када се примењује истовремено са НСАИЛ (укључујући ацетилсалицилну киселину), јер ти лекови обично повећавају ризик од крварења. У клиничкој студији, код пацијената са акутним коронарним синдромом, са троструком комбинацијом апиксабана, АСА и клопидогрела, пријављен је значајно повећан ризик од крварења (видети одељак 4.4).

Средства повезана са озбиљним ризиком од крварења, као што су тромболитички агенси, антагонисти ГП ИИб / ИИИа рецептора, тиенопиридини (нпр. Клопидогрел), дипиридамол, декстран и сулфинпиразон се не препоручују у истовременој терапији леком Еликуис.

Друге истовремене терапије

Када се апиксабан примењивао истовремено са атенололом или фамотидином, нису примећене клинички значајне фармакокинетичке или фармакодинамичке интеракције. Истовремена примена апиксабана 10 мг са 100 мг атенолола није имала клинички значајан ефекат на фармакокинетику апиксабана.

Након истовремене примене два лека, средња АУЦ и Цмак апиксабана биле су 15% и 18% ниже него када су даване саме.Додавање апиксабана 10 мг са 40 мг фамотидина није имало утицаја на АУЦ о Цмак апиксабана.

Ефекат апиксабана на друге лекове

Студије ин витро на апиксабану није показао инхибиторни ефекат на активност ЦИП1А2, ЦИП2А6, ЦИП2Б6, ЦИП2Ц8, ЦИП2Ц9, ЦИП2Д6 или ЦИП3А4 (ИЦ50> 45 μМ) и показао је слаб инхибиторни ефекат на активност ЦИП2Ц19 (ИЦ50> 20 μМ) при концентрацијама значајно већим од највеће концентрације у плазми концентрације забележене код пацијената. Апиксабан није индуковао индукцију ЦИП1А2, ЦИП2Б6, ЦИП3А4 / 5 у концентрацији до 20 мцМ. Због тога се не очекује да апиксабан промени метаболички клиренс истовремено примењених лекова који се метаболишу помоћу ових ензима. Апиксабан није значајан инхибитор П-гп.

У студијама спроведеним на здравим особама, како је доле описано, апиксабан није значајно променио фармакокинетику дигоксина, напроксена или атенолола.

Дигоксин: Истовремена примена апиксабана (20 мг једном дневно) и дигоксина (0,25 мг једном дневно), супстрата П-гп, није имала ефекта на АУЦ или Цмак дигоксина. Због тога апиксабан не инхибира транспорт супстрата посредованог П-гп .

Напрокен: Истовремена примена појединачне дозе апиксабана (10 мг) и напроксена (500 мг), често коришћеног НСАИД -а, није имала ефекта на АУЦ или Ц напроксена.

Атенолол: Истовремена примена појединачне дозе апиксабана (10 мг) и атенолола (100 мг), уобичајеног бета-блокатора, није променила фармакокинетику атенолола.

Активни угаљ

Примена активног угља смањује изложеност апиксабану (видети одељак 4.9).

04.6 Трудноћа и дојење

Трудноћа

Нема података о употреби апиксабана код трудница.Штудије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте на репродуктивну токсичност.Апиксабан се не препоручује током трудноће.

Трудноћа

Није познато да ли се апиксабан или његови метаболити излучују у мајчино млеко. Подаци из студија на животињама показали су излучивање апиксабана у мајчино млеко.Велики однос млека и мајчине плазме (Цмак око 8, АУЦ око 30) нађен је у млеку пацова, вероватно због активног транспорта у млеко. Ризик за новорођенчад и одојчад не може бити искључени.

Мора се донети одлука да ли да се прекине дојење или да се прекине / уздржи од терапије апиксабаном.

Плодност

Студије на животињама које су примале дозе апиксабана нису показале ефекте на плодност (видети одељак 5.3).

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Еликуис нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.

04.8 Нежељени ефекти

Сажетак сигурносног профила

Безбедност апиксабана процењена је у 7 клиничких испитивања фазе ИИИ која су обухватила више од 21.000 пацијената: више од 5.000 пацијената у студијама пТЕВ, више од 11.000 пацијената у студијама НВАФ и више од 4.000 пацијената у студијама лечења ВТЕ (тТЕВ) за просечну укупну изложеност од 20 дана, 1,7 година и 221 дан, респективно (видети одељак 5.1).

Уобичајене нежељене реакције биле су: крварења, контузије, епистакса и хематом (видети Табелу 2 за профил нежељених догађаја и учесталост према индикацијама).

У студијама пТЕВ-а, укупно 11% пацијената који су примали 2,5 мг апиксабана два пута дневно имало је нежељене реакције.Укупна учесталост нежељених реакција повезаних са крварењем са апиксабаном била је 10% у студијама апиксабана у односу на еноксапарин.

У НВАФ студијама, укупна инциденца нежељених реакција повезаних са крварењем са апиксабаном била је 24,3% у студији апиксабан вс варфарин и 9,6% у студији апиксабан вс аспирин. У студији апиксабан вс варфарин, учесталост великог гастроинтестиналног крварења ИСТХ ( укључујући крварење из горњег дела гастроинтестиналног тракта, крварење из доњег дела гастроинтестиналног тракта и ректално крварење) са апиксабаном је износило 0,76% годишње. Учесталост ИСТХ великог интраокуларног крварења са апиксабаном била је 0,18% годишње.

У студијама тТЕВ, укупна инциденца нежељених реакција повезаних са крварењем са апиксабаном била је 15,6% у студији апиксабан у односу на еноксапарин / варфарин и 13,3% у студији апиксабан вс плацебо (видети одељак 5.1).

Табеларна листа нежељених реакција

Табела 2 приказује нежељене реакције класификоване према класи органских система и према учесталости користећи следеће конвенције: врло честе (≥ 1/10); честе (≥ 1/100,

Табела 2

Класификација система и органа Превенција ВТЕ код одраслих који се подвргавају изборној операцији замене кука или колена (пТЕВ) Превенција можданог удара и системске емболије код одраслих пацијената са НВАФ -ом, са једним или више фактора ризика (НВАФ) Лечење ДВТ и ПЕ и спречавање понављања ДВТ и ПЕ (тТЕВ) Поремећаји крви и лимфног система Анемија заједнички - - Тромбоцитопенија необичан - - Поремећаји имунолошког система Преосетљивост, алергијски едем и анафилакса Ретко- необичан - Поремећаји нервног система Церебрално крварење - необичан Ретко Поремећаји ока Крварење у очима (укључујући крварење из коњунктиве) Ретко заједнички необичан Васкуларне патологије Крварење, хематом заједнички заједнички заједнички Хипотензија (укључујући процедуралну хипотензију) необичан - - Интраабдоминално крварење - необичан - Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума Епистакса необичан заједнички заједнички Хемоптиза Ретко необичан необичан Крварење у респираторном тракту - Ретко Ретко Гастроинтестинални поремећаји Мучнина заједнички - - Гастроинтестинално крварење необичан заједнички заједнички Хемороидално крварење, крварење из уста - необичан - Хематохезија необичан необичан необичан Ректално крварење, крварење из гингиве Ретко заједнички заједнички Ретроперитонеално крварење - Ретко - Хепатобилиарни поремећаји Повећане трансаминазе, повећана аспартат аминотрансфераза, повећана гама-глутамилтрансфераза, абнормални тестови функције јетре, повећана алкална фосфатаза у крви, повишени билирубин у крви необичан - - Поремећаји коже и поткожног ткива Осип по кожи - необичан - Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива Мишићно крварење Ретко - - Бубрега и уринарног поремећаји Хематурија необичан заједнички заједнички Поремећаји репродуктивног система и дојки Абнормално вагинално крварење, урогенитално крварење - необичан необичан Општи поремећаји и стања на месту примене Крварење на месту примене - необичан - Истраге Позитивна окултна крв - необичан необичан Повреде, тровања, процедуралне компликације Модрица заједнички заједнички заједнички Након процедуралног крварења (укључујући постоперативни хематом, крварење из ране, хематом на месту убода и крварење на месту катетера), секрецију ране, крварење на месту реза (укључујући хематом на месту реза), оперативно крварење необичан - - Трауматско крварење, крварење након захвата, крварење на месту реза. - необичан необичан

Употреба лека Еликуис може бити повезана са повећаним ризиком од отвореног или окултног крварења у ткива или органе, што може довести до постхеморагичне анемије. Знаци, симптоми и тежина ће се разликовати у зависности од места и степена или све. "Степен крварења (видети одељак 4.4 и одељак 5.1).

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система пријављивања.

04.9 Предозирање

Не постоји противотров за Еликуис. Предозирање апиксабаном може довести до повећаног ризика од крварења. У случају компликација крварења, лечење треба прекинути и потражити порекло крварења. Треба размотрити увођење одговарајућег лечења. хируршка хемостаза или трансфузија свеже смрзнуте плазме.

У контролисаним клиничким испитивањима, орална примена апиксабана здравим субјектима у дозама до 50 мг дневно у периоду од 3 до 7 дана (25 мг два пута дневно (два пута) током 7 дана, или 50 мг једном дневно (ОД) током 3 дана) нису имали клинички значајне нежељене ефекте.

Код здравих испитаника, примена активног угља 2 и 6 сати након узимања дозе од 20 мг апиксабана смањила је средњу АУЦ за 50%, односно 27%, и није имала утицаја на Цмак. Просечно полувреме елиминације апиксабана се смањило са 13,4 сата (када се даје само), на 5,3 сата и 4,9 сати, када је активни угаљ даван 2, односно 6 сати након апиксабана. Због тога, примена активног угља може бити корисна у лечењу предозирања или случајног гутања апиксабана.

Ако се крварење опасно по живот не може контролисати описаним мерама, може се размотрити примена рекомбинантног фактора ВИИа.

Међутим, до данас нема искуства са употребом рекомбинантног фактора ВИИа код испитаника лечених апиксабаном. Нова доза рекомбинантног фактора ВИИа могла би се размотрити и титрирати, на основу побољшања крварења.

На основу локалне доступности, требало би размотрити консултације са стручњаком за коагулацију у случају великог крварења.

Када се једнократна доза апиксабана од 5 мг орално примењивала код пацијената са крајњим стадијумом бубрежне болести (ЕСРД), хемодијализа је смањила АУЦ апиксабана за 14%.

Према томе, мала је вероватноћа да хемодијализа неће бити ефикасан метод за управљање предозирањем апиксабаном.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: директни инхибитори фактора Кса, АТЦ ознака: Б01АФ02

Механизам дејства

Апиксабан је моћан орални, реверзибилан, директан и високо селективан инхибитор активног места фактора Кса. Није му потребан антитромбин ИИИ за испољавање антитромботичког деловања. Апиксабан инхибира слободни фактор и активност везаних за угрушке, Кса и протромбиназу.Апиксабан нема директан ефекат на агрегацију тромбоцита, али индиректно инхибира агрегацију тромбоцита изазвану тромбином. Инхибирајући фактор Кса, апиксабан спречава стварање тромбина и развој тромба. Претклиничка испитивања апиксабана на животињским моделима показала су антитромботичку ефикасност у спречавању артеријске и венске тромбозе у дозама које су очувале хемостазу.

Фармакодинамички ефекти

Фармакодинамички ефекти апиксабана одражавају механизам деловања (инхибицију ФКСа). Као последица инхибиције ФКСа, апиксабан продужава тестове згрушавања као што су протромбинско време (ПТ), ИНР и активирано парцијално тромбопластинско време. (АПТТ) Промене уочене у ови тестови згрушавања у предвиђеним терапијским дозама су мали и подлежу великом степену варијабилности. Ови тестови се не препоручују за процену фармакодинамичких ефеката апиксабана.

Апиксабан такође показује анти-ФКСа активност што доказује смањење ензимске активности Фактора Кса у више комерцијалних комплета анти-ФКСа, међутим резултати између сетова се разликују. У клиничким студијама доступни су само подаци за хромогену методу Ротацхром Хепарин. Л "анти- Активност ФКСа показује блиску директну линеарну везу са концентрацијом апиксабана у плазми, достижући вршне вредности у време највећих концентрација апиксабана у плазми. Однос између концентрације апиксабана у плазми и активности анти-ФКСа је приближно линеаран у широком спектру доза апиксабана.

Табела 3 испод приказује очекивану изложеност у стабилном стању и активност анти-Кса фактора за сваку индикацију.Код пацијената који су узимали апиксабан за превенцију ВТЕ након операције замене кука или колена, резултати показују мање од 1,6 пута флуктуације у максималном и најнижем нивоу. , резултати показују мање од 1,7 пута флуктуације у вршним и најнижим нивоима. Код пацијената који узимају апиксабан за лечење ДВТ и ПЕ или за спречавање понављања ДВТ и ПЕ, резултати показују мање од 2,2 пута флуктуације у врхунским и најнижим нивоима .

Табела 3: Очекивана изложеност апиксабану у стању равнотеже и анти-Кса активности

Апик. Цмак (нг / мЛ) Апик. Цмин (нг / мЛ) Апик. Максимална анти-Кса активност (ИУ / мЛ) Апик. Минимална анти-Кса активност (ИУ / мЛ) Средња вредност [5 °; 95. перцентил] Превенција ВТЕ: изборна операција замене кука или колена 2,5 мг два пута дневно 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0.37; 1,8] Превенција можданог удара и системске емболије: НВАФ 2,5 мг БИД * 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 мг БИД 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Лечење ДВТ, лечење ПЕ и спречавање рецидива ДВТ и ПЕ (тТЕВ) 2,5 мг два пута дневно 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 мг БИД 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 мг БИД 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8]

* Доза прилагођена популацијом према 2 од 3 критеријума смањења дозе у студији АРИСТОТЛЕ

Иако за лечење апиксабаном није потребно рутинско праћење изложености, калибрисан квантитативни тест анти-ФКСа може бити користан у изузетним околностима у којима знање о изложености апиксабану може помоћи у потпори клиничким одлукама, као што су предозирање и хитна операција.

Клиничка ефикасност и безбедност

Превенција ВТЕ (пТЕВ): изборна операција замене кука или колена

Клинички програм апиксабана осмишљен је тако да докаже ефикасност и безбедност апиксабана у превенцији венских тромбоемболијских догађаја код широког спектра одраслих пацијената који су подвргнути изборној замени кука или колена. Укупно је 8.464 пацијената рандомизовано у два двоструко слепа, мултинационална пилота студије које упоређују 2,5 мг апиксабана који се даје орално два пута дневно (4.236 пацијената) и еноксапарина 40 мг једном дневно (4.228 пацијената).

Укључено у овај укупни ц "било је 1.262 пацијената (618 у групи апиксабана) старости 75 година или старијих, 1.004 пацијената (499 у групи апиксабана) са ниском телесном тежином (≤ 60 кг), 1.495 пацијената (743 у групи апиксабана) са БМИ ≥ 33 кг / м2 и 415 пацијената (203 у групи апиксабана) са умереним оштећењем бубрега.

Студија АДВАНЦЕ-3 обухватила је 5.407 пацијената који су били подвргнути изборној замени кука, а студија АДВАНЦЕ-2 обухватила је 3057 пацијената који су били на изборној замени колена. Испитаници су примали или 2,5 мг апиксабана орално два пута дневно (пер ос бид) или 40 мг еноксапарина субкутано једном Прва доза апиксабана примењена је 12 до 24 сата након операције, док је еноксапарин започет 9 до 15 сати пре интервенције. И апиксабан и еноксапарин су давани 32-38 дана у студији АДВАНЦЕ-3 и 10-14 дана у студији АДВАНЦЕ-2.

На основу клиничке историје пацијената у популацији студије АДВАНЦЕ-3 и АДВАНЦЕ-2 (8.464 пацијената), 46% је имало хипертензију, 10% је имало хиперлипидемију, 9% је имало дијабетес, а 8% је имало болест коронарних артерија.

У изборној операцији замене кука и колена, апиксабан је показао статистички значајно смањење у поређењу са еноксапарином за примарну крајњу тачку, која се састоји од комбинације ВТЕ догађаја / смрти из било ког узрока, а за главну крајњу тачку ВТЕ која се састоји од ансамбла проксималних ДВТ, нефатална плућна емболија (ПЕ) и смрт повезана са ВТЕ (видети Табелу 4).

Резултати ефикасности Табеле 4 из пилот студија фазе ИИИ

Студи АДВАНЦЕ-3 (хип) АДВАНЦЕ-2 (колено) Студија лечења Доза Трајање лечења Апиксабан 2,5 мг перорално 35 ± 3 д Еноксапарин 40 мг сц од 35 ± 3 д п-вредност Апиксабан 2,5 мг орално два пута 12 ± 2 д Еноксапарин 40 мг сц од 12 ± 2 дана п-вредност Укупан број ВТЕ догађаја / смрти из било ког разлога Број догађаја / предмета Стопа догађаја 27/1949 1,39% 74/1917 3,86% 147/976 15,06% 243/997 24,37% Релативни ризик 95% ЦИ 0,36 (0.22; 0,54) 0,62 (0,51; 0,74) Мајор ВТЕ Број догађаја / предмета Стопа догађаја 10/2199 0,45% 25/2195 1,14% 0,0107 13/1195 1,09% 26/1199 2,7% 0,0373 Релативни ризик 95% ЦИ 0,40 (0,15; 0,80) 0.50 (0,26; 0,97)

Сигурносне тачке великог крварења, комбинације великог и клинички значајног не-великог крварења (ЦРНМ) и свих крварења показале су сличне стопе код пацијената лечених апиксабаном 2,5 мг у поређењу са еноксапарином 40 мг (видети Табелу 5.) Укључени су сви параметри крварења крварење на месту операције.

Табела 5: Резултати крварења из кључних студија ИИИ фазе *

НАПРЕД-3 НАПРЕД-2 Апиксабан 2,5 мг перорално 35 ± 3 д Еноксапарин 40 мг сц од 35 ± 3 д Апиксабан 2,5 мг орално два пута 12 ± 2 д Еноксапарин 40 мг сц од 12 ± 2 дана Сви уговори н = 2673 н = 2659 н = 1501 н = 1508 Период лечења 1 Већи 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Фатал 0 0 0 0 Мајор + ЦРНМ 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Све 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) Период лечења после операције 2 Већи 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Фатал 0 0 0 0 Мајор + ЦРНМ 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Све 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

* Сви параметри крварења укључују крварење на месту операције

1 Укључује догађаје који су се догодили након прве дозе еноксапарина (пре операције)

2 Укључује догађаје који су се догодили након прве дозе апиксабана (после операције)

У клиничким испитивањима фазе ИИ и фазе ИИИ у изборној операцији замене кука и колена, укупна учесталост нежељених реакција крварења, анемије и промена трансаминаза (нпр. Нивои аланин аминотрансферазе) била је бројчано нижа код пацијената лечених апиксабаном у односу на еноксапарин.

У клиничком испитивању операције замене колена, 4 случаја ПЕ су дијагностикована у руци апиксабана током предвиђеног периода лечења, у поређењу са ниједним у групи која је примала еноксапарин. Не може се дати објашњење за овај повећани број случајева ПЕ.

Укупно 23.799 пацијената је рандомизовано у клинички програм (АРИСТОТЛЕ: апиксабан наспрам варфарина, АВЕРРОЕС: апиксабан наспрам АСА), који је укључивао 11.927 рандомизованих на апиксабан.

Програм је осмишљен да покаже ефикасност и безбедност апиксабана у превенцији можданог удара и системске емболије код пацијената са не валвуларном атријалном фибрилацијом (НВАФ) и једним или више додатних фактора ризика као што су:

• претходни мождани удар или пролазни исхемијски напад (ТИА)

• старост ≥ 75 година

• хипертензија

• шећерна болест

• симптоматска срчана инсуфицијенција (НИХА класа ≥ ИИ)

СТУДИО АРИСТОТЛЕ

У студији АРИСТОТЛЕ, укупно 18.201 пацијената је рандомизирано на двоструко слепо лечење апиксабаном 5 мг два пута дневно (или 2,5 мг два пута дневно код одабраних пацијената [4,7%], видети одељак 4.2) о варфарину (ИНР циљни опсег 2,0-3,0) ; пацијенти су били изложени испитиваном леку у просеку 20 месеци.

Просечна старост је била 69,1 година, просечна оцена ЦХАДС2 је била 2,1, а 18,9% пацијената је имало претходни мождани удар или ТИА.

У студији је апиксабан постигао статистички значајну супериорност у примарном циљу превенције можданог удара (хеморагичног или исхемијског) и системске емболије над варфарином (видети Табелу 6).

Табела 6: Резултати ефикасности код пацијената са атријалном фибрилацијом у студији АРИСТОТЛЕ

Апиксабан Н = 9120 н (% / година) Варфарин Н = 9081 н (% / година) Однос опасности (95% ЦИ) п-вредност Мождани удар или системска емболија 212 265 0,79 0,0114 Удар Исхемична или неодређена 162 175 0,92 (0,74; 1,13) Хеморагијски 40 78 0,51 (0,35; 0,75) Системска емболија 15 17 0,87 (0,44; 1,75)

За пацијенте рандомизоване на варфарин, средњи проценат времена у терапијском интервалу (ТТР) (ИНР 2-3) био је 66%.

Апиксабан је показао смањење можданог удара и системске емболије у поређењу са варфарином на различитим нивоима ТТР по центру; унутар горњег квартила централно повезаног ТТР, однос опасности за апиксабан и варфарин био је 0,73 (95% ЦИ, 0,38, 1,40).

Секундарна крајња тачка великог крварења и морталитета од свих узрока тестирана је у унапред наведеној хијерархијској стратегији за контролу укупне грешке типа 1. Статистички значајна супериорност је такође постигнута у кључним секундарним крајњим тачкама оба крварења. Веће и све- узрокују смртност (видети Табелу 7). Уз побољшано праћење ИНР-а, опажена корист од апиксабана у односу на варфарин у смртности од свих узрока се смањује.

Табела 7: Секундарни циљеви код пацијената са атријалном фибрилацијом у студији АРИСТОТЛЕ

Апиксабан Н = 9088 н (% / година) Варфарин Н = 9052 н (% / година) Однос опасности (95% ЦИ) п-вредност Резултати Крварење Већи* 327 462 0,69 (0,60; 0,80) Фатал 10 37 Интрацраниал 52 122 Мајор + ЦРНМ 613 877 0,68 (0,61; 0,75) Све 2356 3060 0,71 (0,68; 0,75) Остали циљеви Смртност из свих узрока 603 669 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Срчани напад 90 102 0,88 (0.66; 1,17)

* Велико крварење дефинисано према критеријумима Међународног друштва за тромбозу и хемостазу (ИСТХ).

У студији АРИСТОТЛЕ, укупна стопа прекида због нежељених реакција била је 1,8% за апиксабан и 2,6% за варфарин.

Резултати ефикасности за унапред одређене подгрупе, укључујући ЦХАДС2 скор, старост, телесну тежину, пол, статус бубрежне функције, претходни мождани удар или ТИА и дијабетес били су конзистентни са примарним резултатима ефикасности за целокупну популацију испитаника.

Учесталост ИСТХ великог гастроинтестиналног крварења (укључујући крварење из горњег, доњег и ректалног гастроинтестиналног тракта) била је 0,76% годишње са апиксабаном и 0,86% годишње са варфарином.

Велики резултати крварења за унапред одређене подгрупе, укључујући ЦХАДС2 скор, старост, телесну тежину, пол, статус бубрежне функције, претходни мождани удар или ТИА и дијабетес били су у складу са примарним резултатима ефикасности за целокупну популацију у студији.

СТУДИО АВЕРРОЕС

У студији АВЕРРОЕС, укупно 5.598 пацијената за које истражитељи сматрају да немају право на ВКА рандомизирано је на терапију апиксабаном 5 мг два пута дневно (или 2.5 мг два пута дневно код одабраних пацијената [6.4%], видети одељак 4.2) или АСА. АСА је давана у једној дневној дози од 81 мг (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%) или 324 мг (6,6%) по нахођењу истраживача. Пацијенти су били изложени испитиваном леку у просеку 14 месеци. Просечна старост је била 69,9 година, просечна оцена ЦХАДС2 је била 2,0, а 13,6% пацијената је имало претходни мождани удар или ТИА.

У студији АВЕРРОЕС, уобичајени разлози за неподобност за терапију АВК -ом су били немогућност / мала вероватноћа постизања ИНР -а у потребним интервалима (42,6%), одбијање пацијената од лечења АВК -ом (37,4%), оцена ЦХАДС2 = 1, лекар не препоручује АВК (21,3%), непоузданост пацијента у придржавању упутстава о узимању АВК (15,0%) и очекиване потешкоће / потешкоће у контактирању пацијента у случају хитне промене дозе (11,7%).

АВЕРРОЕС је прерано обустављен на основу препоруке независног Комитета за праћење података због јасних доказа о смањеном можданом удару и системској емболији са прихватљивим сигурносним профилом.

У студији АВЕРРОЕС, укупна стопа прекида због нежељених реакција била је 1,5% за апиксабан и 1,3% за АСА.

У студији је апиксабан постигао статистички значајну супериорност у односу на АСА у примарном циљу превенције можданог удара (хеморагичног, исхемијског или неодређеног) или системске емболије (видети Табелу 8).

Табела 8: Главни резултати ефикасности код пацијената са атријалном фибрилацијом у студији АВЕРРОЕС

Апиксабан Н = 2807 н (% / година) АСА Н = 2791 н (% / година) Однос опасности (95% ЦИ) п-вредност Мождани удар или системска емболија * 51 113 0,45 (0,32; 0,62) Удар Исхемична или неодређена 43 97 0,44 (0,31; 0,63) Хеморагијски 6 9 0,67 (0,24; 1,88) Системска емболија 2 13 0,15 (0,03; 0,68) Мождани удар, системска емболија, МИ или васкуларна смрт * † 132 197 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Срчани напад 24 28 0,86 (0,50; 1,48) Васкуларна смрт 84 96 0,87 (0,65;1,17) Смрт од свих узрока † 111 140 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

* Процењено коришћењем стратегије секвенцијалне анализе дизајниране за контролу укупне грешке типа И у студији

† Секундарни циљ.

Није било статистички значајних разлика у учесталости великих крварења између апиксабана и АСА (видети Табелу 9).

Табела 9: Догађаји крварења код пацијената са атријалном фибрилацијом у студији АВЕРРОЕС

Апиксабан Н = 2798 н (% / година) АСА Н = 2780 н (% / година) Однос опасности (95% ЦИ) п-вредност Већи 45 29 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Фатал, н 5 5 Интракранијални, н 11 11 Мајор + ЦРНМ 140 101 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Све 325 250 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

* Велико крварење дефинисано према критеријумима Међународног друштва за тромбозу и хемостазу (ИСТХ).

Лечење ДВТ, лечење ПЕ и спречавање рецидива ДВТ и ПЕ (тТЕВ)

Клинички програм (АМПЛИФИ: апиксабан у односу на еноксапарин / варфарин, АМПЛИФИ-ЕКСТ: апиксабан у односу на плацебо) осмишљен је да докаже ефикасност и безбедност апиксабана у лечењу ДВТ и / или ПЕ (АМПЛИФИ) и продужење терапије за спречавање рецидива ДВТ и ПЕ након 6-12 месеци антикоагулантног третмана за ДВТ и / или ПЕ (АМПЛИФИ-ЕКСТ).

Обе студије су биле мултинационалне, рандомизоване, паралелне групе, двоструко слепе, код пацијената са симптоматском проксималном ДВТ или симптоматском ПЕ. Независни комитет је заслепио све кључне крајње тачке ефикасности и безбедности.

АМПЛИФИ СТУДИО

У студији АМПЛИФИ, укупно 5.395 пацијената је рандомизовано на лечење апиксабаном 10 мг два пута дневно орално током 7 дана, након чега је следило апиксабан 5 мг два пута дневно орално током 6 месеци, или еноксапарин 1 мг / кг два пута дневно поткожно најмање 5 дана (до ИНР ≥ 2) и варфарин (циљни ИНР у распону 2,0-3,0) орално током 6 месеци.

Просечна старост је била 56,9 година, а 89,8% рандомизованих пацијената доживело је ничим изазване догађаје ВТЕ.

За пацијенте рандомизоване на варфарин, средњи проценат времена у терапијском опсегу (ИНР 2,0-3,0) био је 60,9.Апиксабан је показао смањење релапса симптоматске ВТЕ или смрти повезане са ВТЕ на различитим нивоима ТТР по центру; унутар горњег квартила централно повезаног ТТР, релативни ризик за апиксабан у односу на еноксапарин / варфарин био је 0,79 (95% ЦИ; 0,39; 1,61).

У студији се показало да апиксабан није инфериоран у односу на еноксапарин / варфарин на комбинованој примарној крајњој тачки симптоматске рекурентне ВТЕ (нефатална ДВТ или несмртоносна ПЕ) или пресуђене смрти повезане са ВТЕ (видети Табелу 10).

Табела 10: Резултати ефикасности у студији АМПЛИФИ

Апиксабан Н = 2609 н (%) Еноксапарин / Варфа рин Н = 2635 н (%) Релативни ризик (95% ЦИ) ВТЕ или смрт повезана са ВТЕ 59 71 0,84 (0,60; 1,18)* ДВТ 20 33 ЕП 27 23 Смрт повезана са ВТЕ 12 15 ВТЕ или смрт из свих узрока 84 104 0,82 (0,61; 1,08) ВТЕ или смрт повезана са ЦВ-ом 61 77 0,80 (0,57; 1,11) ВТЕ, смрт или велико крварење повезано са ВТЕ 73 118 0,62 (0,47; 0,83)

* Није инфериорно у односу на еноксапарин / варфарин (п-вредност

Ефикасност апиксабана у почетном лечењу ВТЕ била је конзистентна код пацијената лечених од ПЕ [Релативни ризик 0,9; 95% ЦИ (0,5, 1,6)] или ДВТ [Релативни ризик 0,8; 95% ЦИ (0,5; 1,3)].

Ефикасност у свим подгрупама, укључујући старост, пол, индекс телесне масе (БМИ), бубрежну функцију, продужење индекса ПЕ, место тромба ДВТ и претходну употребу ињекције хепарина, била је генерално конзистентна.

Примарни крајњи циљ безбедности било је велико крварење.У студији је апиксабан био значајно супериорнији од еноксапарина / варфарина у примарној безбедносној тачки [Релативни ризик 0,31; 95% интервал поверења (0,17; 0,55), п-вредност

Табела 11: Резултати крварења у студији АМПЛИФИ

Апиксабан Н = 2676 н (%) Еноксапарин / варфарин Н = 2689 н (%) Релативни ризик (95% ЦИ) Већи 15 49 0,31 (0,17; 0,55) Мајор + ЦРНМ 115 261 0,44 (0,36; 0,55) Минор 313 505 0,62 (0,54; 0,70) Све 402 676 0,59 (0,53; 0,66)

Велико крварење и ЦРНМ крварење на било ком анатомском месту за које је утврђено да су генерално били нижи у групи са апиксабаном него у групи са еноксапарином / варфарином.

ИСТХ велико гастроинтестинално крварење се јавило код 6 пацијената (0,2%) лечених апиксабаном и код 17 (0,6%) пацијената лечених еноксапарином / варфарином.

СТУДИО АМПЛИФИ-ЕКСТ

У студији АМПЛИФИ-ЕКСТ, укупно 2.482 пацијената је рандомизовано на лечење апиксабаном 2,5 мг два пута дневно, орално, апиксабаном 5 мг два пута дневно орално, или плацебом током 12 месеци након завршетка 6 до 12 месеци почетног антикоагулантног третмана. Од ових 836 пацијената (33,7%) учествовало је у упису у студију АМПЛИФИ пре уписа у студију АМПЛИФИ-ЕКСТ.

Просечна старост је била 56,7 година, а 91,7% рандомизованих пацијената доживело је ничим изазване догађаје ВТЕ.

У студији су обе дозе апиксабана биле статистички супериорне у односу на плацебо у примарној крајњој тачки рекурентне симптоматске ВТЕ (нефатална ДВТ или нефатална ПЕ) или смрти из свих узрока (видети Табелу 12).

Табела 12: Резултати ефикасности у студији АМПЛИФИ-ЕКСТ

Апикабан Апикабан Плацебо Релативни ризик (95% ЦИ) 2,5 мг (Н = 840) 5,0 мг (Н = 813) (Н = 829) Апик 2,5 мг вс. Плацебо Апик 5.0 мг вс. Плацебо н (%) Понављајући ВТЕ или смрт из свих узрока 19 14 77 0,24 (0,15; 0,40)¥ 0,19 (0,11; 0,33)¥ ДВТ * 6 7 53 ЕП * 7 4 13 Смрт из свих разлога 6 3 11 Понављајућа ВТЕ ВТЕ или смрт повезана са ВТЕ 14 14 73 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Понављајућа смрт узрокована ВТЕ или ЦВ 14 14 76 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) ДВТ Нон-фатал † 6 8 53 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07 ; 0,32) Нефатални ПЕ † 8 4 15 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09 ; 0,80) Смрт повезана са ВТЕ 2 3 7 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71)

¥ п-вредност

* За пацијенте са више од једног догађаја који доприносе композитној крајњој тачки, пријављен је само први догађај (на пример, ако је испитаник пријавио ДВТ, а затим и ПЕ, пријављен је само ДВТ)

† Поједини субјекти могу пријавити више од једног догађаја и бити заступљени у обе класификације

Ефикасност апиксабана у спречавању понављања ВТЕ одржана је у свим подгрупама, укључујући старост, пол, БМИ и функцију бубрега.

Примарни крајњи циљ безбедности било је велико крварење током периода лечења.

У студији се учесталост великог крварења за обе дозе апиксабана није статистички разликовала од плацеба. Није било статистички значајне разлике у учесталости великог крварења + ЦРНМ, мањег и свих крварења између 2,5 мг апиксабана два пута дневно и плацебо терапије групе (видети Табелу 13).

Табела 13: Резултати крварења у студији АМПЛИФИ-ЕКСТ

Апикабан Апикабан Плацебо Релативни ризик (95% ЦИ) 2,5 мг (Н = 840) 5,0 мг (Н = 813) (Н = 829) Апик 2,5 мг вс. Плацебо Апик 5.0 мг вс. Плацебо н (%) Већи 2 1 4 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Мајор + ЦРНМ 27 35 22 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Минор 75 98 58 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Све 94 121 74 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16)

ИСТХ награђено велико гастроинтестинално крварење догодило се код 1 пацијента (0,1%) леченог апиксабаном 5 мг два пута дневно, ниједног пацијента који је примао 2,5 мг апиксабана два пута дневно и код 1 (0,1%) пацијента леченог плацебом.

Педијатријска популација

Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија са Еликуис -ом у једној или више подскупина педијатријске популације код венске и артеријске емболије и тромбозе (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).

05.2 Фармакокинетичка својства

Апсорпција

Биорасположивост апиксабана је приближно 50% за дозе до 10 мг. Апиксабан се брзо ресорбује, а највеће концентрације (Цмак) се јављају 3 до 4 сата након узимања таблете. Унос са храном не утиче на АУЦ или Цмак апиксабана у дози од 10 мг.

Апиксабан се може узимати без обзира на храну.

Апиксабан показује линеарну фармакокинетику са пропорционалним дозама повећања изложености за оралне дозе до 10 мг. При дозама ≥ 25 мг апиксабан показује ограничену апсорпцију из растварања, са смањеном биорасположивошћу. Параметри изложености апиксабану показују варијабилност од ниске до умерене, што се одражава у варијабилности од приближно 20% ЦВ и приближно 30% ЦВ, на истом предмету, односно између различитих предмета.

Дистрибуција

Везивање за протеине хумане плазме је приближно 87%. Запремина дистрибуције (Всс) је приближно 21 литар.

Биотрансформација и елиминација

Апиксабан има више путева елиминације. Од примењене дозе апиксабана код људи, отприлике 25% је откривено као метаболити, од којих се већина јавља у фецесу. Бубрежно излучивање апиксабана чини приближно 27% укупног клиренса. Додатни доприноси уочени у клиничким и неклиничким студијама били су билијарна и директна цревна екскреција.

Апиксабан има укупни клиренс од приближно 3,3 л / х и полувреме елиминације од приближно 12 сати.

О-деметилација и 3-оксопиперидинил хидроксилација су главна места биотрансформације.

Апиксабан се примарно метаболише путем ЦИП3А4 / 5 уз мањи допринос ЦИП1А2, 2Ц8, 2Ц9, 2Ц19 и 2Ј2. Непромењени апиксабан је главна компонента повезана са лековима у људској плазми, без активних метаболита у циркулацији. Апиксабан је супстрат транспортних протеина П-гп и протеина отпорности на рак дојке (БЦРП).

Оштећење бубрега

Није било утицаја оштећења бубрега на максимум апиксабана у плазми.Ц "је повећање изложености апиксабану у корелацији са смањењем бубрежне функције, процењено мерењем клиренса креатинина. Код особа са благим (клиренс креатинина 51 - 80 мл / мин), умереним (клиренс креатинина 30 - 50 мл / мин) и тешким (клиренс креатинина 15 - 29 мл / мин) оштећењем бубрега, концентрација апиксабана (АУЦ) у плазми повећана је за 16, 29, односно 44%, у поређењу са субјектима са нормалним клиренсом креатинина. Оштећење бубрега није имало очигледан утицај на однос између концентрације апиксабана у плазми и анти ФКСа активности.

Код испитаника са крајњим стадијумом бубрежне болести (ЕСРД), када је једна доза апиксабана од 5 мг примењена непосредно након хемодијализе, АУЦ апиксабана се повећала за 36%, у поређењу са оном која је виђена код особа са бубрежном функцијом. Хемодијализа започета два сата након примене појединачне дозе апиксабана од 5 мг смањила је АУЦ апиксабана за 14% код субјеката са ЕСРД, што одговара клиренсу дијализе апиксабана од 18 мл / мин. Према томе, мала је вероватноћа да хемодијализа неће бити ефикасан метод за управљање предозирањем апиксабаном.

Оштећење јетре

У студији која је упоређивала 8 пацијената са благим оштећењем јетре, Цхилд-Пугх А скор 5 (н = 6) и 6 (н = 2), и 8 пацијената са умереним оштећењем јетре, резултат 7 (н = 6) и Цхилд-Пугх Б скор 8 (н = 2) у поређењу са 16 здравих контролних субјеката, фармакокинетика и фармакодинамика једнократне дозе апиксабана од 5 мг нису промењене код пацијената са оштећењем јетре. Промене у активности анти-фактора Кса и ИНР-у биле су упоредиве код испитаника са благим до умереним оштећењем јетре и код здравих испитаника.

Старији грађани

Старији пацијенти (старији од 65 година) имали су веће концентрације у плазми од млађих пацијената, са просечним вредностима АУЦ за приближно 32% већим и без разлике у Цмак.

Сек

Изложеност апиксабану била је приближно 18% већа код жена него код мушкараца.

Етничко порекло и раса

Резултати свих студија прве фазе нису показали приметне разлике у фармакокинетици апиксабана између испитаника беле / беле расе, азијске и црне / афроамеричке националности. Резултати фармакокинетичке анализе код пацијената који су примали апиксабан били су генерално у складу са резултатима прве фазе.

Телесне тежине

У поређењу са "изложеношћу апиксабану код субјеката тежине 65 до 85 кг, телесна тежина> 120 кг била је повезана са" приближно 30% нижом изложеношћу и телесном тежином

Фармакокинетички / фармакодинамички однос

Фармакокинетичка / фармакодинамичка (ПК / ПД) веза између концентрације апиксабана у плазми и различитих крајњих тачака ПД (анти -ФКСа активност, ИНР, ПТ, аПТТ) процењена је након примене широког спектра доза (0,5 - 50 мг). Однос између концентрације апиксабана у плазми и активности анти-фактора Кса најбоље је илустрован линеарним моделом.Омер ПК / ПД уочен код пацијената био је доследан оном успостављеном код здравих испитаника.

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Неклинички подаци не откривају никакав посебан ризик за људе на основу конвенционалних студија фармакологије безбедности, токсичности при поновљеним дозама, генотоксичности, канцерогеног потенцијала, плодности, развоја ембриона и фетуса и јувенилне токсичности.

У студијама токсичности при поновљеним дозама највећи ефекти су били они који се односе на фармакодинамичко дејство апиксабана на параметре коагулације крви.У студијама токсичности примећена је тенденција благог до никаквог повећања крварења. Међутим, како то може бити посљедица ниже осјетљивости неклиничких врста у односу на људе, овај резултат се мора тумачити с опрезом када се екстраполира на људе.