Опћенитост
Вазодилататори су лекови који делују опуштајуће на мишиће крвних судова, са последичним проширењем истих.
Вазодилататори се, стога, углавном користе у лечењу хипертензије.
Прецизније, дилататори артерија смањују системски васкуларни отпор, смањујући накнадно оптерећење леве коморе; из тог разлога се највише користе у лечењу срчане инсуфицијенције, ангине и плућне системске хипертензије.
Дилатори вена, с друге стране, смањују преднапрезање срца и смањују хидростатички притисак у капиларама, чиме се сузбија појава едема. Ови вазодилататори се понекад користе у лечењу срчане инсуфицијенције, али су више корисно у лечењу системског и плућног едема изазваног њим.
Вазодилататори се могу поделити у различите класе, како према хемијској структури, тако и према механизму деловања кроз који спроводе своју акцију.
Ове класе ће укратко бити описане у наставку.
Антагонисти канала Ленти дел Цалциум
Ови посебни вазодилататори делују антагонизирајући напонске калцијумске канале Л типа (који се називају и спори калцијумови канали), који се налазе углавном у глатким мишићима крвних судова. При томе ови лекови делују против васкуларне констрикције и изазивају вазодилатацију.
То је могуће јер калцијум игра фундаменталну улогу у механизмима контракције глатких мишића. Након повећања унутарћелијског нивоа калцијумових јона, у ствари, ти исти катјони чине комплекс са калмодулином, посебном врстом протеина плазме. Овај комплекс изазива активацију киназе која индукује фосфорилацију лаког ланца миозина, чија је последица састоји се у контракцији васкуларних глатких мишића.
Стога, блокирајући калцијумове канале типа Л, с "узводно инхибира сигналну каскаду која доводи до контракције мишића, чиме се погодује појави вазодилатације.
Ова категорија вазодилататора укључује активне састојке као што су:
- Дихидропиридини, попут амлодипина (Норвасц®), нимодипина (Нимотоп®) и нифедипина (Адалат®). Посебно овај последњи активни принцип испољава своје вазодилатационо деловање углавном на нивоу коронарних артерија.
- Верапамил (Исоптин®) и дилтиазем (Алтиазем®). Треба напоменути да се ови блокатори калцијумових канала користе и у лечењу срчаних аритмија; из тог разлога се понекад групишу у категорију антиаритмичких лекова.
Нитро-деривати са вазодилатацијским деловањем
Ове посебне врсте вазодилататора делују опуштајући васкуларни глатки мишић ослобађањем азот моноксида (НО).
Азот моноксид је гас са снажним вазодилатацијским својствима, који природно производе ендотелне ћелије крвних судова. Једном ослобођен, НО је у стању да подстакне производњу цикличног ГМП (циклични гванозин монофосфат), који доводи до каскаде хемикалија сигнале који доводе до опуштања глатких мишића.
Због тога једињења нитро-деривата, једном узета, пролазе кроз трансформације које доводе до синтезе НО, директног одговорног за вазодилатацијску активност којом су ти лекови обдарени.
Натријум нитропрусид (Содио Нитропруссиато®) припада овој категорији вазодилататорних лекова.
Активатори калијумових канала
Вазодилататори који припадају овој категорији могу да делују кроз активацију калијум канала осетљивих на АТП, присутних на глатким мишићима крвних судова. Захваљујући отварању ових канала, у ствари долази до повећања цурења калијума. јони из ћелије, што узрокује хиперполаризацију мембране.Заузврат, хиперполаризација ћелијске мембране доводи до затварања калцијумских канала са напоном, што доводи до смањења нивоа калцијума у плазми. Све ово на крају доводи до опуштања глатких мишића, а самим тим и до вазодилатације.
Активни састојци као што су пинацидил, никорандил и миноксидил припадају овој категорији вазодилататора. Овај последњи активни састојак се, међутим, више не користи као вазодилататорно средство јер изазива одређену врсту нуспојава: хипертрихозу. Тренутно је миноксидил доступан у фармацеутским формулацијама погодним за кожну употребу и користи се у лечењу алопеције различитог порекла и природе.
Коначно, диазоксид је такође активни састојак који може спадати у категорију вазодилататора који активирају калијумове канале. Међутим, више него због својих вазодилатационих својстава, овај активни принцип се експлоатише због његове способности да повећа ниво глукозе у крви и тренутно се користи у лечењу хипогликемије.
Инхибитори фосфодиестеразе
Фосфодиестеразе су посебне врсте ензима чији је задатак да разбију фосфодиестерске везе.
Постоји најмање једанаест различитих изоформа ензима фосфодиестеразе. Са тачке гледишта вазодилатације глатких мишића, изоформе од интереса су фосфодиестеразе типа 3 (или ПДЕ3, које се налазе у глатким мишићима крвних судова и срцу) и фосфодиестеразе типа 5. (или ПДЕ5, локализован и у глатким мишићима крвних судова и у кавернозним телима пениса).
Фосфодиестеразе типа 3 имају задатак да разграде циклични АМП (циклични аденозин монофосфат), стварајући тако вазоконстрикцију.
У ствари, циклични АМП нормално врши вазодилатацијско дејство, активирањем механизма дефосфорилације лаког ланца миозина који изазива опуштање глатких мишића крвних судова.
Стога, инхибитори ПДЕ3 индукују повећање доступности цикличног АМП -а, што доводи до вазодилатације.
Активни састојци попут амринона, милринона и еноксимона припадају селективним инхибиторима вазодилататора ПДЕ3.
Фосфодиестеразе типа 5 су такође присутне на глатким мишићима крвних судова, али њихов задатак, за разлику од ПДЕ3, је да разгради циклични ГМП. Због тога, инхибитори ПДЕ5 фаворизују вазодилатацију повећањем цикличних нивоа ГМП (види механизам деловања вазодилататора изведених из нитрогена).
Међутим, селективни инхибитори ПДЕ5 - иако су у почетку били замишљени као антихипертензивни лекови - тренутно се углавном користе у лечењу еректилне дисфункције, управо зато што испољавају „вазодилатационо деловање и у кавернозним телима пениса“.
Инхибитори ПДЕ5 који се користе у терапији укључују силденафил (Виагра®), тадалафил (Циалис®) и варденафил (Левитра®).
Хидралазине
Хидралазин је активни принцип који припада породици вазодилатационих лекова, али има прилично јединствен механизам деловања те врсте и још увек није у потпуности разјашњен.
У сваком случају, из спроведених студија чини се да је овај активни састојак у стању да изазове ширење глатких мишића крвних судова кроз различите механизме, као што су:
- Хиперполаризација ћелијске мембране кроз отварање калијумових канала;
- Инхибиција активности ИП3 (инозитол трифосфат), другог гласника одговорног за ослобађање јона калцијума из саркоплазматског ретикулума;
- Стимулација синтезе азот моноксида (НО).
Вазодилататорни ефекат хидралазина је веома специфичан за артеријске судове и сматра се вазодилататором директног дејства.
Последице
Врста нуспојава које се могу јавити након третмана вазодилататорима могу се разликовати у зависности од врсте активног састојка који се користи и према изабраном начину примене.
Међутим, може се рећи да многи од горе наведених лекова са вазодилататорима могу изазвати нежељене ефекте као што су:
- Рефлексна тахикардија и повећана срчана контрактилна сила, узрокована срчаним барорецепторским рефлексом који се јавља као одговор на вазодилатацију и хипотензију вазодилататорних лекова.
- Хипотензија, укључујући ортостатску хипотензију.
- Бубрежно задржавање натријума.
