Активни састојци: Дабигатран (дабигатран етексилат)
Прадака 75 мг тврде капсуле
Улошци за пакет Прадака доступни су за величине паковања:- Прадака 75 мг тврде капсуле
- Прадака 110 мг тврде капсуле
- Прадака 150 мг тврде капсуле
Зашто се користи Прадака? За шта је то?
Прадака је лек који садржи активну супстанцу дабигатран етексилат. Блокира деловање супстанце у телу која је укључена у стварање крвних угрушака.
Прадака се користи за спречавање стварања крвних угрушака у венама након операције замене колена или кука код одраслих.
Контраиндикације Када се Прадака не сме користити
Не узимајте Прадака
- ако сте алергични на дабигатран етексилат или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
- ако вам је функција бубрега озбиљно смањена
- ако имате стално крварење.
- ако имате повреду органа која повећава ризик од тешког крварења.
- ако имате повећану склоност крварењу. Ово може бити урођено, због непознатог узрока или због других лекова.
- ако имате озбиљно смањену функцију јетре или болест јетре која на неки начин може узроковати смрт.
- ако узимате кетоконазол или итраконазол на уста, лекове за лечење гљивичних инфекција.
- ако узимате циклоспорин као лек за спречавање епизода одбацивања након трансплантације органа.
- ако узимате дронедарон, лек који се користи за спречавање повратка проблема са неправилним откуцајима срца.
- ако узимате лекове за спречавање стварања крвних угрушака (нпр. варфарин, ривароксабан, апиксабан или хепарин), осим када прелазите са једног антикоагулантног третмана на други или када се постави артеријски венски катетер и провучете кроз њега хепарин да би остао отворен.
- ако вам је имплантиран вештачки срчани залистак.
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Прадака
Разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Прадака. Можда ћете такође морати да се обратите лекару током лечења Прадаком ако осетите симптоме или ако морате на операцију. Реците свом лекару ако имате или сте патили од неког здравственог стања или болести, посебно било које од оних које су наведене на следећој листи:
- ако болујете од болести јетре повезане са абнормалним крвним претрагама, не препоручује се употреба лека Прадака.
- ако имате повећан ризик од крварења, што би могло бити у следећим ситуацијама:
- ако сте недавно имали крварење.
- ако сте имали биопсију (хируршко уклањање ткива) у претходном месецу.
- ако сте претрпели озбиљне повреде (нпр. прелом кости, повреда главе или било која повреда која је захтевала операцију).
- ако патите од упале једњака или желуца.
- ако имате проблема са рефлуксом желудачног сока у једњак.
- ако сте узимали лекове који могу повећати ризик од крварења, као што су аспирин (ацетилсалицилна киселина), клопидогрел, тикагрелор.
- ако узимате антиинфламаторне лекове као што су диклофенак, ибупрофен, пироксикам.
- ако болујете од „срчане инфекције (бактеријски ендокардитис).
- ако знате да вам је бубрежна функција оштећена или патите од дехидрације (симптоми укључују осећај жедности и мокрење у смањеним количинама тамног (концентрисаног) урина).
- ако имате више од 75 година.
- ако је тежак 50 кг или мање.
- ако сте имали срчани удар или су вам дијагностикована стања која повећавају ризик од развоја срчаног удара.
- ако сте на планираној операцији. Прадака ће морати бити привремено прекинута због повећаног ризика од крварења током и непосредно након операције. Ако је могуће, Прадаку треба прекинути најмање 24 сата пре операције. Код пацијената са повећаним ризиком од крварења, лекар може одлучити да прекине лечење раније.
- ако сте на непланираној операцији. Ако је могуће, операцију треба одложити на 12 сати након последње дозе Прадака. Ако се операција не може одложити, може доћи до повећаног ризика од крварења. Ваш лекар ће проценити ризик од крварења и хитност операције.
- ако имате цев (катетер) уметнуту у леђа: цев се може уметнути у ваша леђа, нпр. за примену анестетика или лекова против болова, током или после операције.
- ако током лечења паднете или се повредите, нарочито ако добијете ударац у главу, одмах позовите свог лекара. Ваш лекар ће можда сматрати неопходним да вас посети јер сте у великом ризику од крварења.
Деца и адолесценти
Прадака се не сме користити код деце и адолесцената млађих од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Прадака
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. На пример:
- Лекови који смањују згрушавање крви (нпр. Варфарин, фенпрокумон, хепарин, клопидогрел, прасугрел, тикагрелор, ривароксабан)
- Антиинфламаторни и лекови против болова (на пример аспирин)
- Кантарион, биљни лек за лечење депресије
- Антидепресиви који се називају селективни инхибитори поновног преузимања серотонина или селективни инхибитори поновног преузимања серотонина-норепинефрина
- Рифампицин или кларитромицин, два антибиотика
- Лекови за лечење измењених откуцаја срца (на пример амиодарон, дронедарон, кинидин, верапамил). Ако узимате лекове који садрже амиодарон, кинидин или верапамил, требало би да узмете смањену дозу Прадака од 150 мг једном дневно као 2 капсуле од 75 мг, јер се ризик од крварења може повећати. Прадака и ови лекови морају се узимати заједно. Ако узимате лекове који садрже верапамил, а функција бубрега вам се смањила за више од половине, требало би да узмете смањену дозу лека Прадака једнаку 75 мг, јер се може повећати ризик од крварења.
- Лекови за лечење гљивичних инфекција (нпр. Кетоконазол, итраконазол, посаконазол) осим ако се наносе само на кожу
- Лекови за спречавање директних епизода након трансплантације органа (нпр. Такролимус, циклоспорин)
- Вирусни лекови за сиду (нпр. Ритонавир)
- Лекови за лечење епилепсије (нпр. Карбамазепин, фенитоин)
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Ефекти Прадака на трудноћу и фетус нису познати. Не бисте требали узимати Прадака ако сте трудни, осим ако вам лекар не каже да је то безбедно. Ако сте жена репродуктивне доби, морате избегавати трудноћу док се лечите Прадаком.
Не бисте требали дојити док се лечите Прадаком.
Вожња и управљање машинама
Прадака нема познатих утицаја на способност управљања возилима и рада на машинама.
Прадака садржи залазак сунца (Е110)
Овај лек садржи боју звану сунсет иеллов (Е110) која може изазвати алергијске реакције
Доза, начин и време примене Како се користи Прадака: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару.
Препоручена доза је 220 мг једном дневно (узете као 2 капсуле од 110 мг).
Ако вам је функција бубрега смањена за више од половине или ако имате 75 или више година, препоручена доза је 150 мг једном дневно (узима се као 2 капсуле од 75 мг).
Ако узимате лекове који садрже амиодарон, кинидин или верапамил, препоручена доза је 150 мг једном дневно (узета као 2 капсуле од 75 мг).
Ако узимате лекове који садрже верапамил, а функција бубрега се смањила за више од половине, требало би да узмете смањену дозу лека Прадака од 75 мг, јер се ризик од крварења може повећати.
Након операције замене колена
Морате започети лечење Прадаком у року од 1-4 сата од завршетка операције, узимајући једну капсулу, а затим две капсуле, једном дневно, укупно 10 дана.
Након операције замене кука
Морате започети лечење Прадаком у року од 1-4 сата од завршетка операције, узимајући једну капсулу, а затим две капсуле, једном дневно, укупно 28-35 дана.
За обе операције, лечење не треба започињати у случају крварења на месту операције.Ако се лечење не може започети дан након операције, дозирање треба започети дозом од 2 капсуле једном дневно.
Прадака се може узимати са или без хране. Капсулу треба прогутати целу са чашом воде како би се осигурало ослобађање желуца. Немојте ломити, жвакати или уклањати грануле из капсуле јер то може повећати ризик од крварења.
Када користите Прадака у блистер паковању, придржавајте се следећих упутстава
- извадите капсуле из блистера подизањем алуминијумске фолије на задњој страни.
- не гурајте капсуле кроз блистер.
- алуминијумску фолију са блистера треба подизати само када треба уклонити капсулу.
Када користите Прадаку у паковању, придржавајте се следећих упутстава
- боца се отвара притиском и окретањем затварача.
Промена у лечењу антикоагуланса
- Прелазак са третмана Прадаком на лечење антикоагулансима који се дају ињекцијом: Немојте започети лечење ињекционим лековима против згрушавања крви (нпр. Хепарином) пре него што прође 24 сата од последње примене лека Прадака.
- Прелазак са лечења антикоагулансима који се дају ињекцијом на третман са Прадаком: Почните са узимањем Прадака 0-2 сата пре него што је требало да дођете до следеће ињекције.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Прадака
Ако сте узели више лека Прадака него што је требало
Ако узмете више лека Прадака него што је препоручено, можда ћете бити у повећаном ризику од крварења. Ваш лекар може да уради крвни тест да процени ризик од крварења.
Одмах обавестите свог лекара ако узмете више лека Прадака него што је прописано. Ако дође до епизоде крварења, може бити потребна операција или лијечење трансфузијом крви.
Ако сте заборавили да узмете Прадака
Следећег дана наставите са преосталим дневним дозама Прадака у уобичајено време.
Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Прадака
Узмите Прадака тачно онако како је прописано. Немојте престати узимати Прадаку без претходног прегледа од свог лекара.Повлачење Прадака може повећати ризик од развоја крвних угрушака код пацијената лечених након операције замене кука или колена.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Прадака
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Прадака делује на систем згрушавања крви, па је већина нуспојава повезана са знацима као што су хематом или крварење.
Могу доћи до великих или тешких крварења, то су најозбиљнији нуспојаве, које без обзира на локацију могу бити онеспособљене, опасне по живот или чак довести до смрти. У неким случајевима ова крварења можда нису евидентна.
Ако доживите крварење које се не повуче спонтано или ако осетите симптоме прекомерног крварења (изузетна слабост, осећај умора, бледа кожа, вртоглавица, главобоља или необјашњиво отицање), одмах се обратите лекару.
Ваш лекар може одлучити да вас пажљиво прегледа или промени терапију.
Одмах обавестите свог лекара ако доживите озбиљну алергијску реакцију која узрокује отежано дисање или вртоглавицу.
У наставку су наведени нежељени ефекти, груписани према учесталости појављивања.
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):
- Смањење количине хемоглобина присутног у крви (супстанца садржана у црвеним крвним зрнцима)
- Абнормални резултати тестова функције јетре
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 људи):
- Крварење које може настати из носа, желуца или црева, пениса / вагине или уринарног тракта (укључујући крв у урину која га чини ружичастим или црвеним), из хемороида, у ректум, испод коже, у зглобу, из ране или касније, након операције
- Формирање хематома или хематома који се јавља након "операције"
- Присуство крви у столици, откривено лабораторијским прегледом
- Смањење броја црвених крвних зрнаца
- Смањење удела црвених крвних зрнаца у крви
- Алергијска реакција
- Повратио се
- Пролив са слабо формираном или течном столицом
- Осећати се лоше
- Излучивање мале количине течности из реза направљеног у хируршке сврхе
- Исцједак из ране (излучивање течности из хируршке ране)
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи):
- Крварење
- Крварење које се може појавити у мозгу, од "хируршког реза, места убризгавања или места уметања катетера у вену"
- Исцједак обојен крвљу са мјеста уметања катетера у вену
- Исцјеђивање крви или спутума обојеног крвљу
- Смањење броја тромбоцита у крви
- Смањење броја црвених крвних зрнаца у крви након "операције"
- Тешка алергијска реакција која изазива отежано дисање или вртоглавицу
- Тешка алергијска реакција која изазива отицање лица или грла
- Уочљив осип на кожи са тамноцрвеним, отеченим, сврбежним чворовима изазваним алергијском реакцијом
- Изненадна промена коже која мења њену боју и изглед
- Свраб
- Гастроинтестинални чир (укључујући чир једњака)
- Упала једњака и желуца
- Рефлукс желудачних сокова у једњак
- Бол у стомаку или стомаку
- Варење
- Потешкоће при гутању
- Течност из ране
- Течност која долази из ране након операције
Није познато (учесталост се не може проценити из доступних података):
- Потешкоће у дисању или пискање
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује и све нежељене ефекте који нису наведени у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање.више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији, блистеру или бочици иза „Рок употребе“.
Жуљеви: Чувати у оригиналном паковању ради заштите од влаге.
Бочица: Након отварања, лек треба употребити у року од 4 месеца. Држите бочицу добро затвореном. Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Састав и фармацеутски облик
Шта Прадака садржи
- Активна супстанца је дабигатран, који се примењује у облику дабигатран етексилата као дабигатран етексилат мезилата, у дози од 75 мг.
- Помоћни састојци су винска киселина, арапска гума, хипромелоза, диметикон 350, талк и хидроксипропилцелулоза.
- Љуска капсуле садржи карагенан, калијум хлорид, титанијум диоксид, индиго кармин, залазак сунца (Е110), хипромелозу и пречишћену воду.
- Црно мастило за штампање садржи шелак, Н-бутил алкохол, изопропил алкохол, индустријски денатурисани етанол, црни гвожђе оксид, пречишћену воду и пропилен гликол.
Опис изгледа Прадака и садржај паковања
Прадака је тврда капсула.
Прадака 75 мг тврде капсуле имају непрозирну светло плаву капицу и непрозирно кремасто тело. Боехрингер Ингелхеим логотип је одштампан на поклопцу, а код „Р75“ на телу капсуле.
Прадака 75 мг тврде капсуле доступне су у паковањима која садрже 10к1, 30к1 или 60к1 капсуле у перфорираним алуминијумским блистерима за појединачну дозу.
Прадака 75 мг тврде капсуле су такође доступне у паковањима која садрже 60 к 1 тврде капсуле у белим перфорираним алуминијумским блистерима за појединачну дозу.
Прадака 75 мг тврде капсуле су такође доступне у полипропиленским (пластичним) бочицама које садрже 60 тврдих капсула.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ПРАДАКСА 75 МГ Тврди капсуле
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака тврда капсула садржи 75 мг дабигатран етексилата (у облику мезилата).
Помоћне супстанце са познатим ефектима:
Свака тврда капсула садржи 2 мцг залазак сунца (Е110).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Тврда капсула.
Капсуле са непрозирном светло плавом капом и непрозирним кремастим телом величине 2 испуњене жућкастим пелетима. Боехрингер Ингелхеим логотип је одштампан на глави, "Р75" на телу.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Примарна превенција тромбоемболијских епизода код одраслих пацијената који су подвргнути изборној тоталној операцији замене кука или колена.
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији
Пацијенти који су подвргнути изборној операцији замене колена
Препоручена доза Прадака је 220 мг једном дневно, узета као 2 капсуле од 110 мг. Лечење треба започети орално у року од 1-4 сата након завршетка операције са једном капсулом од 110 мг и наставити од следећег дана са 2 капсуле једном дневно, укупно 10 дана.
Пацијенти који су подвргнути изборној операцији замене кука
Препоручена доза Прадака је 220 мг једном дневно, узета као 2 капсуле од 110 мг. Лечење треба започети орално у року од 1-4 сата након завршетка операције са капсулом од 110 мг и наставити од следећег дана са 2 капсуле једном дневно, укупно 28-35 дана.
За следеће групе препоручена дневна доза Прадака је 150 мг једном дневно, узета као 2 капсуле од 75 мг.
Лечење треба започети орално у року од 1-4 сата након завршетка операције са једном капсулом од 75 мг и наставити од следећег дана са 2 капсуле једном дневно укупно 10 дана (операција замене колена) или 28 дана. -35 дана (замена кука) операција):
• Пацијенти са умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина, ЦрЦЛ 30-50 мл / мин [види бубрежно оштећење (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)])
• Пацијенти који истовремено примају верапамил, амиодарон, кинидин (видети Истовремена употреба Прадака са слабим до умереним инхибиторима П-гликопротеина (П-гп), као што су амиодарон, кинидин или верапамил (примарна превенција венске тромбоемболије у ортопедској хирургији))
• Пацијенти старији од 75 година [види Старији пацијенти (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)]
За обе интервенције, ако хемостаза није нормална, почетак лечења треба одложити. Ако се лечење не започне на дан операције, требало би започети са 2 капсуле једном дневно.
Процена бубрежне функције (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији):
Код свих пацијената:
• Бубрежну функцију треба процијенити израчунавањем клиренса креатинина (ЦрЦЛ) прије почетка лијечења Прадаком како би се искључили пацијенти са тешким оштећењем бубрега (тј. ЦрЦЛ
• Бубрежну функцију такође треба проценити када се сумња на смањену бубрежну функцију током лечења (нпр. Хиповолемија, дехидрација и у случају истовремене употребе одређених лекова).
Метода која се користила за процену бубрежне функције (ЦрЦЛ у мл / мин) током клиничког развоја Прадака била је метода Цоцкгрофт-Гаулт-а. Формула је следећа:
• За креатинин изражен у мцмол / л:
• За креатинин изражен у мг / дл:
Ова метода се препоручује за процену ЦрЦЛ -а пацијената пре и током лечења Прадаком.
Посебне популације
Оштећење бубрега (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Лечење Прадаком код пацијената са тешким оштећењем бубрега (ЦрЦЛр
Клиничко искуство код пацијената са умереним оштећењем бубрега (ЦрЦЛ 30-50 мл / мин) је ограничено. Ове пацијенте треба лечити опрезно.Препоручена доза је 150 мг која се узима једном дневно као 2 капсуле од 75 мг (видети одељке 4.4 и 5.1).
Истовремена употреба Прадака са слабим до умереним инхибиторима П-гликопротеина (П-гп), као што су амиодарон, кинидин или верапамил (примарна превенција венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Дозу Прадака треба смањити на 150 мг, узимати једном дневно у две капсуле од 75 мг, код пацијената који истовремено примају дабигатран етексилат и амиодарон, кинидин или верапамил (видети одељке 4.4 и 4.5). У овом случају Прадака и ови лекови морају се узимати заједно.
Код пацијената са умереним оштећењем бубрега који се истовремено лече дабигатран етексилатом и верапамилом, треба размотрити смањење дозе Прадака на 75 мг дневно (видети одељке 4.4 и 4.5).
Старије особе (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Клиничко искуство је ограничено код старијих пацијената (> 75 година). Ове пацијенте треба лечити опрезно.Препоручена доза је 150 мг узета једном дневно у две капсуле од 75 мг (видети одељке 4.4 и 5.1).
Пошто бубрежно оштећење може бити често код старијих особа (старост> 75 година), бубрежну функцију треба проценити израчунавањем ЦрЦЛ -а пре почетка лечења Прадаком како би се искључили пацијенти са тешким оштећењем бубрега (тј.
Оштећење јетре (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Пацијенти са ензимима јетре повишеним изнад двоструко горње границе нормале (ГНН) били су искључени из клиничких испитивања која су процењивала превенцију ВТЕ након елективне тоталне операције замене кука или колена. Нема искуства у лечењу ове субпопулације пацијената, па стога употреба Прадака се не препоручује у овој популацији (видети одељке 4.4 и 5.2) Контраиндикована је у случају оштећења јетре или обољења јетре које могу имати било какав утицај на преживљавање (видети одељак 4.3).
Тежина (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Клиничко искуство са препорученом дозом код пацијената тежине 110 кг је веома ограничено. На основу клиничких и кинетичких података није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2), али се препоручује помно клиничко праћење (видети одељак 4.4).
Пол (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
На основу доступних клиничких и кинетичких података, није потребно прилагођавање дозе (видети одељак 5.2).
Пребацивање (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Од третмана Прадаком до парентералног антикоагуланса
Препоручује се сачекати 24 сата након последње дозе пре преласка са лека Прадака на парентерални антикоагулант (видети одељак 4.5).
Од парентералних антикоагуланса до Прадака
Обуставити парентерални антикоагулант и започети дабигатран етексилат 0-2 сата пре заказане следеће дозе оригиналне терапије или по прекиду у случају континуираног лечења (нпр. Интравенозни нефракционисани хепарин (ЕНФ)) (видети одељак 4.5).
Педијатријска популација (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Не постоји релевантна употреба лека Прадака у педијатријској популацији у индикацијама: примарна превенција епизода венске тромбоемболије код пацијената који се подвргавају изборној операцији тоталне замене кука или изборној тоталној операцији замене колена.
Пропуштена доза (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Препоручује се да се преостале дневне дозе дабигатран етексилата наставе у исто време следећег дана.
Немојте удвостручити дозе да бисте надокнадили заборављену дозу.
Начин примене (примарна превенција епизода венске тромбоемболије у ортопедској хирургији)
Прадака се може узимати са или без хране. Прадаку треба прогутати целу са чашом воде како би се олакшало ослобађање желуца.
Пацијенте треба упутити да не отварају капсуле јер то може довести до повећаног ризика од крварења (видети одељке 5.2 и 6.6).
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1
• Пацијенти са тешким оштећењем бубрега (ЦрЦЛ
• Клинички значајно активно крварење
• Повреде или стања, ако се сматрају значајним фактором ризика за велика крварења. Они могу укључивати тренутни или недавни чир на гастроинтестиналном тракту, висок ризик од неоплазми које крваре, недавну повреду мозга или кичме, недавну операцију мозга, кичму или офталмологију, недавно интракранијално крварење, познате или сумњиве варикозитете једњака, артериовенске малформације, васкуларне анеуризме или велике интраспиналне или интрацеребралне васкуларне абнормалности
• Истовремени третман са било којим другим антикоагулансом, као што је нефракционисан хепарин (ЕНФ), хепарин ниске молекулске масе (еноксапарин, далтепарин итд.), Деривати хепарина (фондапаринукс итд.), Орални антикоагуланси (варфарин, ривароксабан, апиксабан итд.), Осим за посебне околности промене терапије антикоагулансима (видети одељак 4.2) или када се ЕНФ примењује у дозама неопходним за одржавање патента централног венског или артеријског катетера (видети одељак 4.5)
• Оштећење јетре или обољење јетре које могу имати било какав утицај на преживљавање
• Истовремени третман системским кетоконазолом, циклоспорином, итраконазолом и дронедароном (видети одељак 4.5)
• Протезе срчаних залистака које захтевају антикоагулантну терапију (видети одељак 5.1).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Оштећење јетре
Пацијенти са повишеним ензимима јетре изнад двоструке горње границе нормале били су искључени из контролисаних клиничких испитивања која су процењивала превенцију ВТЕ након елективне тоталне операције замене кука или колена. Нема искуства са лечењем у овој подпопулацији пацијената, па употреба лека Прадака није препоручује се у овој популацији.
Ризик од крварења
Дабигатран етексилат треба користити опрезно у условима повећаног ризика од крварења и у ситуацијама које укључују истовремену употребу са супстанцама које мењају хемостазу инхибирањем агрегације тромбоцита. Крварење се може јавити на било ком месту тела током терапије. Са дабигатран етексилатом. Необјашњив пад хемоглобина и / или хематокрит или крвни притисак треба да изазову потрагу за местом крварења.
Фактори као што су смањена бубрежна функција (30-50 мЛ / мин ЦрЦЛ), старост ≥ 75 година, ниски нивои дабигатрана у телесној тежини (видети одељке 4.2, 4.5 и 5.2).
Истовремена употреба тикагрелора повећава изложеност дабигатрану и може довести до фармакодинамичких интеракција, што може довести до повећаног ризика од крварења (видети одељак 4.5).
Употреба ацетилсалицилне киселине (АСА), клопидогрела или нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИД), као и присуство езофагитиса, гастритиса или гастроезофагеалног рефлукса повећавају ризик од гастроинтестиналног крварења. Може се размотрити примена ППИ за спречавање гастроинтестиналног крварења.
Ризик од крварења може се повећати код пацијената који се истовремено лече селективним инхибиторима поновног преузимања серотонина (ССРИ) или са селективним инхибиторима поновног преузимања серотонина и норепинефрина (СНРИ) (видети одељак 4.5).
Пажљиво клиничко посматрање (у потрази за знацима крварења или анемије) препоручује се током лечења, посебно ако се комбинују фактори ризика (видети одељак 5.1).
Табела 1 резимира факторе који могу повећати ризик од крварења. Такође погледајте контраиндикације у одељку 4.3.
Табела 1: Фактори који могу повећати ризик од крварења
Присутност лезија, стања, поступака и / или лекова лековима (као што су НСАИЛ, антиагрегацијски агенси, ССРИ и СНРИ, видети одељак 4.5), који значајно повећавају ризик од великог крварења, захтева пажљиву „процену користи и ризика. Прадака мора давати само ако корист надмашује ризик од крварења.
Прадака обично не захтева рутинско праћење параметара коагулације. Међутим, процена антикоагулантног ефекта повезаног са дабигатраном може бити корисна да би се избегла претерано велика изложеност дабигатрану у присуству додатних фактора ризика. ИНР тест није поуздан код пацијената који су примали Прадаку, а пријављено је и лажно позитивно повећање ИНР -а. Због тога се ИНР тест не сме изводити. пружају корисне информације, али тестови нису стандардизовани и резултате треба тумачити с опрезом (видети одељак 5.1).
Табела 2 приказује граничне вредности током теста коагулације који могу бити повезани са повећаним ризиком од крварења (видети одељак 5.1).
Табела 2: Граничне вредности прага у време најнижих тестова коагулације које могу бити повезане са повећаним ризиком од крварења
Пацијенти код којих се развије акутна бубрежна инсуфицијенција треба да престану са узимањем лека Прадака (видети одељак 4.3).
Подаци о тежини пацијената
Када дође до јаког крварења, лечење треба прекинути и истражити извор крварења (видети одељак 4.9).
Лекове који могу повећати ризик од крварења не треба примењивати истовремено или их треба примењивати са опрезом са Прадаком (видети одељак 4.5).
Употреба фибринолитичких лекова за лечење акутног исхемијског можданог удара
Употреба фибринолитичких лекова за лечење акутног исхемијског можданог удара може се размотрити ако пацијент има дТТ, ЕЦТ или аПТТ испод горње границе нормале, према локалном референтном опсегу.
Интеракције са индукторима П-гп
Уз истовремену примену индуктора П-гп (попут рифампицина, кантариона (Хиперицум перфоратум), карбамазепина или фенитоина) може се очекивати смањење концентрације дабигатрана у плазми, па га треба избегавати (видети одељке 4.5 и 5.2).
Хирургија и интервенције
Пацијенти на дабигатран етексилату који су подвргнути операцији или инвазивним процедурама имају повећан ризик од крварења. Стога, хируршке интервенције могу захтевати привремену обуставу лечења.
Препоручује се опрез и праћење антикоагулантне активности када се лечење привремено обустави због операције. Клиренс дабигатрана код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом може потрајати дуже (видети одељак 5.2). Ово треба проверити пре сваке процедуре. У таквим случајевима потребно је провести тест коагулације (видети одељке 4.4 и 5.1) могу помоћи у утврђивању да ли је хемостаза и даље оштећена.
Предоперативна фаза
Табела 3 резимира правила повлачења пре инвазивних или хируршких захвата.
Табела 3: Правила повлачења пре инвазивних или хируршких захвата
Ако је потребна хитна акција, дабигатран етексилат треба привремено обуставити. Операцију / интервенцију, ако је могуће, треба одложити најмање за 12 сати након последње узете дозе. Ако се операција не може одгодити, може доћи до повећаног ризика од крварења. Овај ризик од крварења мора се одмјерити у односу на хитност операције.
Спинална анестезија / епидурална анестезија / лумбална пункција
Поступци попут спиналне анестезије захтевају нормалне хемостатске функције.
Ризик од спиналног или епидуралног хематома може се повећати у случајевима трауматске или поновљене пункције и продуженом употребом епидуралних катетера. Након уклањања катетера, потребно је проћи интервал од најмање 2 сата пре примене прве дозе дабигатран етексилата. Овим пацијентима је потребно често посматрање неуролошких знакова и симптома кичменог или епидуралног хематома.
Постоперативна фаза
Давање дабигатран етексилата треба наставити што је пре могуће након инвазивне процедуре или операције, под условом да је утврђено да клиничка ситуација омогућава адекватну хемостазу.
Пацијенте са високим ризиком од крварења или пацијенте са ризиком од превелике изложености, посебно пацијенте са умереним оштећењем бубрега (ЦрЦЛ 30-50 мЛ / мин), треба лечити опрезно (видети одељке 4.4 и 5.1).
Пацијенти са високим ризиком од смртности због операције и са унутрашњим факторима ризика за тромбоемболијске догађаје
Постоје ограничени подаци о ефикасности и безбедности дабигатрана код ових пацијената, па их треба третирати опрезно.
Операција прелома кука
Нема података о употреби лека Прадака код пацијената на операцији прелома кука. Због тога се не препоручује лечење.
Боје
Тврде капсуле Прадака садрже жуту боју за залазак сунца (Е110) која може изазвати алергијске реакције.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Антикоагуланти и средства против тромбоцита
Нема или је ограничено искуство са следећим третманима који могу повећати ризик од крварења када се користе истовремено са Прадаком: антикоагуланти као што су нефракционисани хепарин (ЕНФ), хепарин ниске молекулске масе (ЛМВХ) и деривати хепарина (фондапаринукс, десирудин), тромболитички лекови производи и антагонисти витамина К, ривароксабан или други орални антикоагуланси (видети одељак 4.3) и средства против тромбоцита као што су антагонисти рецептора ГПИИб / ИИИа, тиклопидин, прасугрел, тикагрелор, декстран и сулфинпиразон (видети одељак 4.4).
ЕНФ се може применити у дозама неопходним за одржавање патента за централни венски или артеријски катетер (видети одељак 4.3).
Клопидогрел: У студији прве фазе на здравим, младим мушким добровољцима, истовремена примена дабигатран етексилата и клопидогрела није довела до даљег продужења времена капиларног крварења у поређењу са самим клопидогрелом. Штавише, „АУЦ ?, Сс и Цмак, сс и мере коагулације за ефекат дабигатрана или инхибицију агрегације тромбоцита као мера ефекта клопидогрела“ остале су у суштини непромењене у поређењу комбинованог третмана и одговарајућих монотерапија: Са учитавајућом дозом од 300 мг или 600 мг клопидогрела, АУЦ дабигатрана, сс и Цмак, сс су повећане за приближно 30-40% (видети одељак 4.4).
АСА: Ефекат истовремене примене дабигатран етексилата и АСА на ризик од крварења проучаван је код пацијената са атријалном фибрилацијом у студији фазе ИИ у којој је примењивана насумична истовремена примена АСА. На основу анализе логистичке регресије АСА, истовремена примена АСА и дабигатран етексилата 150 мг два пута дневно може повећати ризик од било које врсте крварења са 12% на 18% и 24% са 81 мг и 325 мг АСА, респективно (видети одељак 4.4).
НСАИДс: Показало се да НСАИЛ који се у периоперативном периоду дају као краткотрајни аналгетици нису повезани са повећаним ризиком од крварења у комбинацији са дабигатран етексилатом. Хронична употреба НСАИЛ повећала је ризик од крварења за приближно 50%. Са оба дабигатран етексилата и варфарин. Због тога се због ризика од крварења, посебно са НСАИЛ-има са полувременом елиминације> 12 сати, препоручује пажљиво праћење знакова крварења (видети одељак 4.4).
ЛМВХ: Истовремена употреба ЛМВХ, попут еноксапарина и дабигатран етексилата, није посебно процењена.Након преласка са тродневног третмана са еноксапарином у дози од 40 мг, која се даје једном дневно путем сц, 24 сата након последње дозе еноксапарина, изложеност дабигатрану била је нешто мања него након самосталне примене дабигатран етексилата (појединачна доза) 220 мг). Повећана активност анти-ФКСа / ФИИа примећена је након примене дабигатран етексилата којој је претходио претходни третман еноксапарином у поређењу са третманом само са дабигатран етексилатом. Верује се да је то због покретачког ефекта третмана еноксапарином и сматра се да није клинички релевантно. Резултати других тестова анти-коагулантне активности повезане са дабигатраном нису се значајно променили претходном обрадом еноксапарином.
Интеракције у вези са метаболичким профилом дабигатран етексилата и дабигатрана
Дабигатран етексилат и дабигатран се не метаболишу системом цитокрома П450 и немају ефекта. ин витро на ензимима хуманог цитокрома П450. Стога се не очекују интеракције са сродним лековима и дабигатраном.
Интеракције транспортера
Инхибитори П-гп
Дабигатран етексилат је супстрат транспортера ефлукса П-гп. Истовремена примена са инхибиторима П-гп (као што су амиодарон, верапамил, кинидин, кетоконазол, дронедарон, кларитромицин и тикагрелор) ће вероватно довести до повећања концентрације дабигатрана у плазми.
Осим ако није другачије прописано, потребно је помно клиничко праћење (у потрази за знаковима крварења или анемије) када се дабигатран примењује истовремено са јаким инхибиторима П-гп. Тест коагулације помаже у идентификацији пацијената са повећаним ризиком од крварења због „повећане изложености дабигатрану (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.1).
Следећи моћни инхибитори П-гп су контраиндиковани: системски примењени кетоконазол, циклоспорин, итраконазол и дронедарон (видети одељак 4.3). Не препоручује се истовремена терапија такролимусом. Инхибитори П-гп из слабих умерених вредности (нпр. тицагрелор) треба користити опрезно (видети одељке 4.2 и 4.4).
Кетоконазол: Кетоконазол је након једне оралне дозе од 400 мг повећао укупну АУЦ0-∞ и Цмак дабигатрана за 138% и 135%, респективно, и 153% и 149%, респективно, након више оралних доза од 400. мг кетоконазола једном дневно. Време до врха, терминални полуживот и средње време боравка нису били промењени кетоконазолом (видети одељак 4.4). Истовремена употреба са системским кетоконазолом је контраиндикована (видети одељак 4.3).
Дронедарон: Приликом истовремене примене дабигатран етексилата и дронедарона, укупне вредности дабигатрана АУЦ0-∞ и Цмак порасле су приближно 2,4 пута и 2,3 пута (+ 136% и 125%), респективно, након вишеструких доза од 400. мг дронедарона два пута, односно приближно 2,1 пута и 1,9 пута (+ 114% и 87%), након појединачне дозе од 400 мг. Дронедарон није утицао на терминални полуживот и бубрежни клиренс дабигатрана. дозе дронедарона примењене су 2 сата након дабигатран етексилата, пораст АУЦ0-∞ дабигатрана био је 1,3 и 1,6 пута. Истовремени третман дронедароном је контраиндикован.
Амиодарон: Када се Прадака примењивала истовремено са једном оралном дозом амиодарона од 600 мг, количина и брзина апсорпције амиодарона и његовог активног метаболита ДЕА били су у суштини непромењени. АУЦ и Цмак дабигатрана порасле су за приближно 60%, односно 50% .Механизам интеракције није у потпуности разјашњен. С обзиром на дуг полувреме елиминације амиодарона, потенцијална интеракција са лековима може да потраје недељама након прекида примене амиодарона (видети одељке 4.2 и 4.4).
Код пацијената који се лече ради превенције ВТЕ након операције замене кука или колена, дозу лека Прадака треба смањити на 150 мг једном дневно као 2 к 75 мг капсуле када се истовремено лече са дабигатран етексилатом и амиодароном (видети одељак 4.2). Пажљиво клиничко праћење се препоручује када се дабигатран етексилат комбинује са амиодароном, посебно када дође до крварења и са додатним опрезом у случају пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега.
Кинидин: Кинидин се примењивао у дозама од 200 мг свака 2 сата до укупне дозе од 1.000 мг. Дабигатран етексилат је даван два пута дневно током 3 узастопна дана, трећег дана са или без кинидина. АУЦ дабигатрана, сс и Цмак, сс повећане су у просеку за 53%, односно 56%, уз истовремену примену кинидина (видети одељке 4.2 и 4.4).
Код пацијената који се лече ради превенције ВТЕ након операције замене кука или колена, дозу лека Прадака треба смањити на 150 мг једном дневно као 2 к 75 мг капсуле ако се истовремено лечи са дабигатран етексилатом и кинидином (видети одељак 4.2). Пажљиво клиничко праћење се препоручује када се дабигатран етексилат комбинује са кинидином, посебно када дође до крварења и са додатним опрезом у случају пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега.
Верапамил: Када се дабигатран етексилат (150 мг) примењивао истовремено са оралним верапамилом, Цмак и АУЦ дабигатрана су се повећале, али је величина ове промене варирала са временом примене и формулацијом верапамила (видети одељке 4.2 и 4.4).
Максимално повећање изложености дабигатрану примећено је са првом дозом формулације верапамила са тренутним ослобађањем, примењеном један сат пре узимања дабигатран етексилата (повећање Цмак за приближно 180% и АУЦ за приближно 150%). Ефекат се поступно смањивао применом формулације са продуженим ослобађањем (повећање Цмак за приближно 90% и АУЦ за приближно 70%) или применом више доза верапамила (повећање Цмак за приближно 60% и повећање АУЦ за приближно 50%).
Због тога је потребно пажљиво клиничко праћење (у потрази за знаковима крварења или анемије) када се дабигатран примењује истовремено са верапамилом. Код пацијената са нормалном бубрежном функцијом након операције замене кука или колена, који се истовремено лече дабигатран етексилатом и верапамилом, дозу Прадака треба смањити на 150 мг, узете као 2 к 75 мг капсуле једном дневно. Код пацијената са умереним оштећењем бубрега, лечени истовремено са дабигатран етексилата и верапамила, требало би размотрити смањење дозе Прадака на 75 мг дневно (видети одељке 4.2 и 4.4). Препоручује се помно клиничко праћење када се дабигатран етексилат комбинује са верапамилом, посебно када дође до крварења и са додатним опрезом у случају пацијенти са благим до умереним оштећењем бубрега.
Нису примећене значајне интеракције када је верапамил даван 2 сата након узимања дабигатран етексилата (приближно 10% повећање Цмак и приближно 20% повећање АУЦ). То се објашњава потпуном апсорпцијом дабигатрана након 2 сата (видети одељак 4.4).
Кларитромицин: Када се кларитромицин (500 мг два пута дневно) примењивао у комбинацији са дабигатран етексилатом код здравих добровољаца, примећено је повећање АУЦ од приближно 19% и Цмак од приближно 15% без утицаја на клиничку безбедност. Међутим, код пацијената који су примали дабигатран, клинички значајна интеракција не може се искључити у комбинацији са кларитромицином. Због тога је потребно пажљиво праћење када се дабигатран етексилат комбинује са кларитромицином, а посебно у случају крварења, посебно код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега.
Тикагрелор: Када се истовремено примењивала појединачна доза од 75 мг дабигатран етексилата са почетном дозом од 180 мг тикагрелора, АУЦ и Цмак дабигатрана су порасле за 1,73 односно 1,95 пута (+73 % и 95 %). Након вишеструких доза од 90 мг тикагрелора, повећање изложености дабигатрану износи 1,56 и 1,46 пута (+ 56% и 46%) за АУЦ, односно Цмак, респективно.
Истовремена примена почетне дозе од 180 мг тикагрелора и 110 мг дабигатран етексилата (у стабилном стању) повећала је АУЦа, Сс и Цмак, сс дабигатрана за 1,49 и 1,65 пута, респективно ( + 49% и 65 %), у поређењу са давањем само дабигатран етексилата. Када је почетна доза од 180 мг тикагрелора примењена 2 сата након примене 110 мг дабигатран етексилата (у равнотежном стању), повећање АУЦ дабигатрана, Сс и Цмак, сс смањено је на 1,27 пута, односно 1,23 пута (+ 27% и 23%), у поређењу са давањем само дабигатран етексилата. Ова степенаста примена се препоручује за започињање тикагрелора са почетном дозом.
Истовремена примена 90 мг тикагрелор два пута дневно (доза одржавања) са 110 мг дабигатран етексилата повећала је прилагођене АУЦа, Сс и Цмак, сс дабигатрана за 1,26 и 1,29 пута, у поређењу са давањем само дабигатран етексилата.
Следећи моћни инхибитори П-гп нису клинички проучавани, али на основу података из витро очекује се ефекат сличан оном кетоконазола:
Итраконазол и циклоспорин, који су контраиндиковани (видети одељак 4.3).
Ин витро такролимус има сличан инхибиторни ефекат на П-гп као онај примећен за итраконазол и циклоспорин. Дабигатран етексилат није клинички проучаван у комбинацији са такролимусом. Међутим, ограничени клинички подаци доступни са другим супстратом П-гп (еверолимусом) указују на то да је инхибиција П-гп са такролимусом слабија од оне која се примећује код снажних инхибитора П-гп. На основу ових података, не препоручује се истовремена примена такролимуса .
Посаконазол такође делимично инхибира П-гп, али није клинички проучаван. Истовремену примену Прадака и посаконазола треба урадити са опрезом.
Индуктори П-гп
Истовремена примена индуктора П-гп (попут рифампицина, кантариона (Хиперицум перфоратум), карбамазепина или фенитоина) може смањити концентрацију дабигатрана и треба га избегавати (видети одељке 4.4 и 5.2).
Рифампицин: Претходна примена индуктора рифампицина у дози од 600 мг једном дневно током 7 дана смањила је укупни врхунац дабигатрана и укупну изложеност за 65,5% и 67%, респективно. Учинак индуктора је смањен што је резултирало изложеношћу дабигатрану близу референтне вредности унутар седмог дана након прекида терапије рифампицином. Након следећих 7 дана није примећено повећање биорасположивости.
Други лекови који утичу на П-гп
Инхибитори протеазе као што је ритонавир и његове комбинације са другим инхибиторима протеазе утичу на П-гп (и као инхибитори и као индуктори). Пошто нису проучавани, не препоручују се за истовремену терапију леком Прадака.
Подлога П-гп
Дигоксин: У студији која је обухватила 24 здрава пацијента, када је Прадака давана истовремено са дигоксином, нису примећене промене у дигоксину нити значајне клиничке промене у изложености дабигатрану.
Истовремена употреба селективних инхибитора поновног преузимања серотонина (ССРИ) или са селективним инхибиторима поновног преузимања серотонина и норепинефрина (СНРИ)
ССРИ и СНРИ повећали су ризик од крварења у свим групама лечења РЕ-ЛИ студије.
пХ желуца
Пантопразол: Када се Прадака давала у комбинацији са пантопразолом, примећено је приближно 30% смањење површине испод криве концентрације дабигатрана у плазми. Временом је примећен пантопразол и други инхибитори протонске пумпе (ППИ). Чини се да истовремени третман са ППИ није умањио ефикасност Прадака.
Ранитидин: Примена ранитидина са Прадаком нема клинички значајан ефекат на апсорпцију дабигатрана.
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивној доби / Мушка и женска контрацепција
Жене у репродуктивном периоду треба да избегавају трудноћу док се лече дабигатран етексилатом.
Трудноћа
Постоји ограничена количина података о употреби дабигатран етексилата у трудница.
Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат.
Прадака се не сме користити током трудноће осим ако је то неопходно.
Време храњења
Нема клиничких података о ефектима дабигатрана на дојенчад.
Дојење треба прекинути током лечења леком Прадака.
Плодност
Нема података о људима.
У студијама на животињама примећен је ефекат на плодност жена у облику смањене имплантације и повећаног губитка пре имплантације при дози од 70 мг / кг (изложеност плазми 5 пута већа од оне код пацијената). Нису примећени други ефекти на плодност жена. Није пронађен утицај на плодност мушкараца. Код доза токсичних за мајку (изложеност плазми 5 до 10 пута већа од оне код пацијената) примећено је смањење телесне тежине фетуса и одрживост ембриона и плода са повећаним променама фетуса код пацова и зечева. У пре- и постнаталним студијама, примећен је пораст феталног морталитета при дозама које су биле токсичне за мајке (доза која одговара изложености плазми 4 пута већој од дозе пацијената).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Прадака нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Укупно 10.795 пацијената је лечено у 6 активно контролисаних студија превенције ВТЕ са најмање једном јакошћу испитиваног лека. Од ових 6.684 пацијената лечено је са 150 мг или 220 мг Прадака дневно.
Најчешће пријављене нежељене реакције су крварење које се јавило код приближно 14% пацијената; учесталост великог крварења (укључујући крварење из ране) је мања од 2%.
Иако се ријетко појављују у клиничким испитивањима, могу се појавити велика или озбиљна крварења која, без обзира на локацију, могу бити онеспособљавајућа, опасна по живот или чак смрт.
Збирна табела нежељених реакција
Табела 4 приказује нежељене реакције сортиране према органским системима (СОЦ) и учесталости према следећој конвенцији: врло честе (≥ 1/10); честе (≥ 1/100,
Табела 4: Нежељене реакције
Крварење
Табела 5 приказује број (%) пацијената који су доживели нежељене реакције крварења током периода лечења превенције ВТЕ у два кључна клиничка испитивања, према дози.
Табела 5: Број (%) пацијената са нежељеним реакцијама крварења
Дефиниције нежељених реакција великог крварења у студијама РЕ-НОВАТЕ и РЕ-МОДЕЛ биле су следеће:
• фатално крварење
• клинички изражено крварење повезано са падом хемоглобина ≥ 20 г / л (што одговара 1,24 ммол / л), оба изнад очекиваног
• клинички манифестно крварење веће од очекиваног и захтева трансфузију ≥ 2 јединице еритроцита или целе крви веће од очекиваног
• симптоматско ретроперитонеално, интракранијално, интраокуларно или интраспинално крварење
• крварење које је захтевало прекид лечења
• крварење које је захтевало нову операцију.
Објективно тестирање било је потребно за ретроперитонеално крварење (ултразвук или компјутерска томографија (ЦТ)) и интраспинално крварење (ЦТ или магнетна резонанца).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттпс: //ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе.
04.9 Предозирање
Дозе дабигатран етексилата веће од препоручених излажу пацијента повећаном ризику од крварења.
Ако се сумња на предозирање, тестови коагулације могу помоћи у утврђивању ризика од крварења (видети одељке 4.4 и 5.1). Квантитативно калибрисани дТТ тест или поновљена дТТ мерења омогућавају предвиђање до када ће се достићи одређени нивои дабигатрана (видети одељак 5.1) чак и ако су предузете друге мере, нпр. дијализа.
Прекомерна антикоагулантна активност може захтевати прекид терапије Прадаком. Не постоји специфичан противотров за дабигатран. У случају компликација крварења, лијечење треба обуставити и истражити узрок крварења, будући да се дабигатран углавном излучује бубрезима, треба одржавати одговарајућу диурезу. По нахођењу лекара, треба предузети одговарајући потпорни третман, као што је хируршка хемостаза и обнављање волумена крви.
Могу се узети у обзир концентрати активираног протромбинског комплекса (нпр. ФЕИБА) или рекомбинантног фактора ВИИа или концентрати фактора коагулације ИИ, ИКС и Кс. Постоје неки експериментални докази који подржавају улогу ових лекова у сузбијању антикоагулантног дејства дабигатрана, али су подаци о њиховој корисности у клиничком окружењу, као ио могућем ризику од повратне тромбоемболије, веома ограничени. Коагулациони тестови могу постати непоуздани. лекова који имају контрастни ефекат против згрушавања крви. Приликом тумачења резултата ових тестова треба бити опрезан. Такође је потребно размотрити примену концентрата тромбоцита ако се појави тромбоцитопенија или су коришћени антиагрегацијски лекови са дугим дејством. Све симптоматске третмане треба примењивати у складу са проценом лекара.
У зависности од локалне доступности, у случају великог крварења, треба размотрити препоруку консултовања стручњака за коагулацију.
Пошто је везивање за протеине ниско, дабигатран се може дијализирати; клиничко искуство које показује корисност овог приступа у клиничким испитивањима је ограничено (видети одељак 5.2).
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антитромботици, директни инхибитори тромбина.
АТЦ ознака: Б01АЕ07.
Механизам дејства
Дабигатран етексилат је мали молекуларни пролек који не испољава никакву фармаколошку активност. Након оралне примене, дабигатран етексилат се брзо апсорбује и претвара у дабигатран хидролизом катализованом естеразом у плазми и јетри. Дабигатран је моћан директан, конкурентан, реверзибилан инхибитор тромбина и главна је активна супстанца која се налази у плазми.
Пошто тромбин (серинска протеаза) дозвољава конверзију фибриногена у фибрин у каскади коагулације, његова инхибиција спречава стварање тромба. Дабигатран инхибира слободни тромбин, тромбин везан за фибрин и агрегацију тромбоцита изазвану тромбином.
Фармакодинамички ефекти
Студије спроведене на животињама ин-виво И ек виво показао је антитромботичку ефикасност и антикоагулантну активност дабигатрана након интравенозне примене и дабигатран етексилата након оралне примене на различитим животињским моделима тромбозе.
Постоји јасна корелација између концентрације дабигатрана у плазми и величине антикоагулантног дејства, на основу података из студија ИИ фазе. Дабигатран продужава тромбинско време (ТТ), ЕЦТ и аПТТ.
Тромбинско време (дТТ) калибрисан тест за дабигатран на разблаженој плазми даје процену концентрације дабигатрана у плазми која се може упоредити са очекиваном концентрацијом дабигатрана у плазми.
ЕЦТ може обезбедити директно мерење активности директних инхибитора тромбина.
АПТТ тест се широко користи и даје приближну индикацију интензитета антикоагулантног ефекта постигнутог дабигатраном.Међутим, аПТТ тест карактерише ограничена осетљивост и није индикован за тачну квантификацију антикоагулантног ефекта, посебно при високим концентрацијама у плазми. би дабигатран. Повишене вредности аПТТ треба тумачити с опрезом.
Генерално, може се рећи да ова мерења антикоагулантне активности одражавају нивое дабигатрана и могу пружити смернице за процену ризика од крварења, односно сматра се да су прекорачење границе 90 -ог перцентила нивоа дабигатрана у најниже време или измерени аПТТ у најниже време повезани. са повећаним ризиком од крварења.
У стању равнотеже (након 3 дана), геометријска средња концентрација дабигатрана у плазми у вршно време, мерена приближно 2 сата након примене 220 мг дабигатран етексилата, била је 70,8 нг / мл, у распону од 35, 2-162 нг / мл ( 25. -75. перцентил).
Геометријска средина концентрације дабигатрана у најниже време, мерена на крају периода дозирања (тј. 24 сата након дозе од 220 мг дабигатрана), износила је у просеку 22,0 нг / мЛ, у распону од 13, 0-35,7 нг / мЛ ( 25.-75. Перцентил).
Код пацијената лечених ради превенције ВТЕ након операције замене кука или колена са 220 мг дабигатран етексилата једном дневно,
• 90. перцентил концентрације дабигатрана у плазми, мерен у најниже време (20-28 сати након претходне дозе), био је 67 нг / мЛ (видети одељке 4.4 и 4.9),
• 90. перцентил аПТТ-а у најнижем временском периоду (20-28 сати након претходне дозе) износио је 51 секунду, или 1,3 пута горњу границу нормале.
ЕЦТ није мерен код пацијената лечених ради превенције ВТЕ након операције замене кука или колена са 220 мг дабигатран етексилата једном дневно.
Клиничка ефикасност и безбедност
Етничко порекло
Нису уочене релевантне међуетничке разлике између кавкаских, афроамеричких, латиноамеричких, јапанских или кинеских пацијената.
Клиничка испитивања у профилакси венске тромбоемболије (ВТЕ) након велике операције замене зглобова
У 2 велике, рандомизоване, паралелне групе, двоструко слепе студије које потврђују дозу, пацијенти заказани за велику ортопедску операцију (један за операцију замене колена и један за операцију замене кука) лечени су Прадаком 75 мг или 110 мг у року од 1 до 4 сата након операције, а затим са 150 или 220 мг дневно, хемостаза је процењена на нормалну или са 40 мг еноксапарина дан пре операције, па стога дневно.
У студији РЕ-МОДЕЛ (замена колена) трајање лечења је било 6-10 дана, а у студији РЕ-НОВАТЕ (замена кука) 28-35 дана. Укупно је третирано 2.076 (замена кука). Колено) и 3.494 пацијената (замена кука).
Комбинација свих епизода ВТЕ (која је укључивала ПЕ, проксималну и дисталну ДВТ, симптоматску и асимптоматску откривену рутинском венографијом) и морталитет од свих узрока били су примарни циљеви обе студије.
Комбинација свих главних епизода ВТЕ (која је укључивала ПЕ, и симптоматску и асимптоматску проксималну ДВТ откривену рутинском венографијом) и морталитет повезан са ВТЕ били су секундарни крајњи циљ за који се сматра да је од веће клиничке важности.
Резултати обе студије показали су да је антитромботички ефекат Прадака 220 мг и 150 мг статистички не инфериоран у односу на еноксапарин на укупну ВТЕ и морталитет од свих узрока. Процењена инциденција великих епизода ВТЕ је морталитет повезан са ВТЕ. мг доза је била нешто лошија него код еноксапарина (Табела 6). Бољи резултати су примећени при дози од 220 мг где је процењена инциденција великих епизода ВТЕ била нешто боља него код еноксапарина (Табела 6).
Клиничке студије су спроведене на популацији пацијената просечне старости> 65 година.
У клиничким испитивањима фазе 3 нису пронађене разлике у ефикасности и безбедности између мушкараца и жена.
Од популације пацијената који су учествовали у студијама РЕ-МОДЕЛ и РЕ-НОВАТЕ (5.539 лечених пацијената), 51% је патило од истовремене хипертензије, 9% од истовременог дијабетеса, 9% од болести коронарних артерија, а 20% је имало историју венске инсуфицијенције . Није показано да ниједно од ових стања омета ефекте дабигатрана на превенцију ВТЕ или учесталост крварења.
Подаци за главне крајње тачке морталитета повезане са ВТЕ и ВТЕ били су хомогени у односу на примарну крајњу тачку ефикасности и приказани су у Табели 6.
Подаци о крајњој тачки за укупну ВТЕ и смртност од свих узрока приказани су у Табели 7.
Подаци за крајње тачке крварења за које се оцењује да су велика наведени су у Табели 8 испод.
Табела 6: Анализа највећег морталитета од ВТЕ и ВТЕ током периода лечења у студијама ортопедске хирургије РЕ-МОДЕЛ и РЕ-НОВАТЕ
Табела 7: Анализа укупне ВТЕ и морталитета од свих узрока током периода лечења студија ортопедске хирургије РЕ-НОВАТЕ и РЕ-МОДЕЛ
Табела 8: Велике епизоде крварења (ЕСМ) након третмана у индивидуалним студијама РЕ-МОДЕЛ и РЕ-НОВАТЕ
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Прадаком у свим подскупинама педијатријске популације за спречавање тромбоемболијских епизода у одобреној индикацији (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
Клиничке студије за превенцију тромбоемболије код пацијената са протезама срчаних залистака
Студија друге фазе процењивала је дабигатран етексилат и варфарин код укупно 252 пацијената који су прошли делимично недавну механичку операцију вентила (тј. Уписану током хоспитализације) и делимично механичку операцију срчане валвуле дуже од три месеца. Више давања тромбоемболије (углавном можданог удара и симптоматске / асимптоматске тромбозе вентила) и више крварења примећено је код дабигатран етексилата него код варфарина. У непосредно постоперативних пацијената, велика крварења су се углавном манифестовала као хеморагични перикардни изливи, посебно код пацијената који су започели дабигатран етексилат убрзо (тј. 3. дан) након операције протезе срчане валвуле (видети одељак 4.3).
05.2 Фармакокинетичка својства
Након оралне примене, дабигатран етексилат се брзо и потпуно претвара у дабигатран, који је активни облик у плазми. Цепање пролека дабигатран етексилата хидролизом катализованом естеразом до активне супстанце дабигатран је доминантна метаболичка реакција. Апсолутна биорасположивост дабигатрана након оралне примјене Прадака је приближно 6,5%.
Након оралне примене лека Прадака здравим добровољцима, фармакокинетички профил дабигатрана у плазми карактерише брзо повећање концентрације у плазми са Цмак достигнуто 0,5 - 2,0 сата након дозирања.
Апсорпција
Студија која је процењивала постоперативну апсорпцију дабигатран етексилата, 1-3 сата након операције, показала је релативно спору апсорпцију у поређењу са оном која се примећује код здравих добровољаца, показујући профил концентрације у плазми-време без високих вршних концентрација у плазми. Највеће концентрације у плазми постижу се 6 сати након примене у постоперативном периоду због фактора као што су анестезија, цревна пареза и хируршки ефекти, без обзира на оралну формулацију лека. У даљем истраживању показано је да се спора и одложена апсорпција обично јавља само на дан операције.У данима након апсорпције дабигатран је брз, а највеће концентрације у плазми достижу 2 сата након примене лека.
Храна не мења биорасположивост дабигатран етексилата, али одлаже време за постизање највеће концентрације у плазми за 2 сата.
Када се пелети узимају без (хидроксипропилметилцелулозе) ХПМЦ капсуле, орална биорасположивост може да се повећа за 75% у поређењу са референтном формулацијом са капсулом. Због тога се интегритет ХПМЦ капсула увек мора очувати током клиничке употребе како би се избегло ненамерно повећање биорасположивости дабигатран етексилата. Због тога пацијенте треба саветовати да не отварају капсуле и да не узимају сами њихов садржај (нпр. Посипају храну или сипају у пиће) (видети одељак 4.2).
Дистрибуција
Уочено је ниско концентрисање независног везивања (34-35%) дабигатрана за протеине хумане плазме. Волумен дистрибуције дабигатрана од 60-70 л премашује запремину укупних телесних течности, што указује на умерену дистрибуцију дабигатрана у ткивима.
Цмак и површина испод криве плазма концентрација-време били су пропорционални дози.Концентрације дабигатрана у плазми показале су биекспоненцијални пад са просечним терминалним полувременом елиминације од 11 сати код здравих, старијих особа. Након више доза, примећен је "терминални полуживот од приближно 12-14 сати". Полуживот није био зависан од дозе. Полувреме је продужено ако је бубрежна функција ослабљена као што је приказано у табели 9.
Биотрансформација
Метаболизам и излучивање дабигатрана проучавани су након примјене једне интравенозне дозе радиоактивног дабигатрана здравим мушкарцима. Након интравенозне дозе, радиоактивност изведена дабигатраном елиминисана је првенствено у урину (85%). Процењује се да је фекално излучивање 6% примењене дозе.Укупни опоравак радиоактивности се кретао од 88 до 94% примљене дозе у року од 168 сати од примене.
Дабигатран је подложан коњугацији са стварањем фармаколошки активних ацилглукуронида. Постоје четири позициона изомера 1-О, 2-О, 3-О, 4-О ацилглукуронида за сваки се процењује да је мањи од 10% укупног дабигатрана у плазми. Трагови других метаболита могу се открити само високо осетљивим аналитичким методама. Дабигатран се излучује углавном непромењен урином брзином од приближно 100 мл / мин која одговара брзини гломеруларне филтрације.
Посебне популације
Инсуфицијенција бубрега
У студијама прве фазе, изложеност (АУЦ) дабигатрану након оралне примене Прадака је приближно 2,7 пута већа код добровољаца са умереним оштећењем бубрега (ЦрЦЛ између 30 и 50 мл / мин) него код оних без бубрежног оштећења.
Код малог броја добровољаца са тешком бубрежном инсуфицијенцијом (ЦрЦЛ 10 - 30 мл / мин), изложеност дабигатрану (АУЦ) била је приближно 6 пута већа, а полувреме елиминације приближно 2 пута дуже од оног забележеног у популацији без бубрежне инсуфицијенције. одељци 4.2, 4.3 и 4.4).
Табела 9: Полувреме укупног дабигатрана код здравих испитаника и особа са оштећеном бубрежном функцијом.
Клиренс дабигатрана хемодијализом испитан је код 7 пацијената са завршном стадијумом хроничне бубрежне инсуфицијенције (ЕСРД) без атријалне фибрилације. Дијализа је спроведена при протоку дијализата од 700 мЛ / мин, у трајању од четири сата, и при протоку крви од 200 мЛ / мин и 350-390 мЛ / мин. Ово је резултирало уклањањем 50% до 60% концентрација дабигатрана. Количина супстанце уклоњене дијализом пропорционална је протоку крви до 300 мл / мин. Антикоагулантна активност дабигатрана се смањивала са смањењем концентрације у плазми, а фармакокинетички / фармакодинамички однос није промењен процедуром.
Старији пацијенти
Специфичне фармакокинетичке студије прве фазе спроведене на старијим испитаницима показале су повећање АУЦ за 40 до 60% и више од 25% Ц у поређењу са младим субјектима.
Ефекат старости на изложеност дабигатрану потврђен је у студији РЕ-ЛИ са већом најнижом концентрацијом од приближно 31% код испитаника старијих од 75 година и са нижом најнижом концентрацијом од приближно 22% код испитаника у доби
Оштећење јетре
Није пронађена промена изложености дабигатрану код 12 испитаника са умереним оштећењем јетре (Цхилд Пугх Б) у поређењу са 12 контролних субјеката (видети одељке 4.2 и 4.4).
Телесне тежине
Концентрације дабигатрана у најниже време биле су приближно 20% ниже код пацијената са телесном тежином> 100 кг у поређењу са пацијентима са телесном тежином између 50 и 100 кг. Већина пацијената (80,8%) имала је телесну тежину ≥ 50 кг и
Тип
Изложеност активним супстанцама у примарним студијама превенције ВТЕ била је приближно 40% до 50% већа код жена и не препоручује се прилагођавање дозе.
етничко порекло
Нису уочене релевантне међуетничке разлике између Белаца, Афроамериканаца, Латиноамериканаца, Јапанаца или Кинеза у погледу фармакокинетике и фармакодинамике дабигатрана.
Фармакокинетичке интеракције
Про-лек дабигатран етексилат је супстрат ефлуксног транспортера П-гп, али не и дабигатран. Из тог разлога, истовремена употреба са инхибиторима транспортера П-гп (амиодарон, верапамил, кларитромицин, кинидин, дронедарон, тикагрелор и кетоконазол) и са индукторима (рифампицин) (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.5).
Студије интеракције ин витро није показао инхибицију или индукцију главних изоензима цитокрома П450. Ово је потврђено ин виво студијама на здравим добровољцима, у којима није показана интеракција између овог третмана и следећих активних супстанци: аторвастатина (ЦИП3А4), дигоксина (интеракција са транспортером П-гп) и диклофенака (ЦИП2Ц9).
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Подаци из неклиничких студија не откривају никакав посебан ризик за људе на основу конвенционалних студија фармакологије безбедности, токсичности при поновљеним дозама и генотоксичности.
Ефекти уочени у студијама токсичности при поновљеним дозама били су последица појачаног фармакодинамичког ефекта дабигатрана.
Утицај на плодност жена у облику смањене имплантације и повећаног губитка пре имплантације примећен је при дозама од 70 мг / кг (5 пута већи ниво изложености плазми код пацијената). Код доза токсичних за мајку (5 до 10 пута већи ниво изложености плазми код пацијената), примећено је смањење телесне тежине и виталности фетуса са повећањем феталних промена код пацова и зечева. У пре и постнаталној студији, примећен је пораст феталног морталитета при дозама токсичним за мајку (доза која одговара нивоу изложености плазми 4 пута већој од оне примећене код пацијената).
У доживотним студијама токсичности на пацовима и мишевима није било доказа о туморигеном потенцијалу дабигатрана до максималне дозе од 200 мг / кг.
Дабигатран, активни молекул дабигатран етексилат мезилата, постојан је у животној средини.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Садржај капсуле
• Винска киселина
• Арапска гума
• Хипромелоза
• Диметикон 350
• Талк
• Хидроксипропилцелулоза
Цапсуле
• карагенан
• Калијум хлорид
• Титанијум диоксид
• Индиго кармин (Е132)
• Сунсет иеллов (Е110)
• Хипромелоза
Црно мастило за штампање
• Шелак
• Црни оксид гвожђа (Е172)
• Калијум хидроксид
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
Блистер и флаша: 3 године.
Након отварања бочице, лек треба употребити у року од 4 месеца.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Блистер
Чувати у оригиналном паковању ради заштите лека од влаге.
Боца
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од влаге. Бочицу држати добро затворену.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Паковања која садрже 10 к 1, 30 к 1 или 60 к 1 тврду капсулу у перфорираним блистерима за појединачну дозу. Осим тога, паковања садрже 6 белих алуминијумских блистер трака, дељивих по јединичној дози (60 к 1). Блистер се састоји од горњег слоја алуминијума обложеног поливинилхлорид-поливинил ацетат кополимерима (ПВЦАЦ акрилати) у додиру са производом и доњег слоја алуминијума пресвученог поливинилхлоридом (ПВЦ) у додиру са производом.
Полипропиленска боца са навојним чепом која садржи 60 тврдих капсула.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Приликом употребе Прадака запакованог у блистер паковања, треба се придржавати следећих упутстава:
• Тврда капсула мора се уклонити из блистера подизањем алуминијумске фолије на полеђини.
• Тврда капсула се не сме гурати кроз блистер.
• Алуминијумску фолију са блистера треба подизати само када је потребна тврда капсула.
Приликом употребе капсула упакованих у бочице потребно је придржавати се следећих упутстава:
• Боца се отвара притиском и окретањем затварача.
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Боехрингер Ингелхеим Интернатионал ГмбХ
Бингер Стр. 173
Д-55216 Ингелхеим ам Рхеин
Немачка
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/08/442/001
038451011
ЕУ/1/08/442/002
038451023
ЕУ/1/08/442/003
038451035
ЕУ/1/08/442/004
038451047
ЕУ/1/08/442/017
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 18. март 2008
Датум последње обнове: 17. јануар 2013
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
18 децембра 2014
