Активни састојци: клопидогрел, ацетилсалицилна киселина
ДуоПлавин 75 мг / 75 мг филмом обложене таблете
Улошци за пакет Дуоплавин доступни су за величине паковања:- ДуоПлавин 75 мг / 75 мг филмом обложене таблете
- ДуоПлавин 75 мг / 100 мг филмом обложене таблете
Индикације Зашто се користи Дуоплавин? За шта је то?
ДуоПлавин садржи клопидогрел и ацетилсалицилну киселину (АСА) и припада групи лекова који се зову антиагрегацијски агенси. Тромбоцити су елементи крви микроскопске величине који се згрушавају током згрушавања крви. Спречавањем овог накупљања у одређеним врстама крвних судова (названим артеријама), тромбоцитни агенси смањују могућност стварања крвних угрушака (феномен који се назива атеротромбоза).
Одрасли узимају ДуоПлавин да спрече стварање крвних угрушака у отврднутим артеријама које могу изазвати атеротромботичне догађаје (попут можданог удара, срчаног удара или смрти).
ДуоПлавин вам је прописан уместо два одвојена лека, клопидогрела и АСА, за спречавање стварања крвних угрушака јер сте претходно патили од тешке врсте болова у грудима познате као „нестабилна ангина пекторис“ или срчани удар (срчани удар миокарда). Да би лечио ово стање, ваш лекар је можда поставио стент у вашу блокирану или сужену артерију како би вратио проток крви.
Контраиндикације Када се Дуоплавин не сме користити
Немојте узимати ДуоПлавин
- Ако сте алергични на клопидогрел, ацетилсалицилну киселину (АСА) или било који други састојак овог лека
- Ако сте алергични на друге лекове који се називају нестероидни антиинфламаторни лекови, обично се користе за лечење болних и / или запаљенских стања мишића или зглобова.
- Ако имате здравствено стање које укључује комбинацију астме, цурења из носа (цурење из носа) и назалних полипа (врста израслине у носу).
- Ако имате активно крварење, као што је чир на желуцу или крварење у подручју мозга.
- Ако имате тешку болест јетре.
- Ако имате тешку бубрежну болест.
- Ако сте у последњем тромесечју трудноће
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Дуоплавин
Ако се догоди било која од доле наведених ситуација, реците свом лекару пре него што узмете ДуоПлавин:
ако имате ризик од крварења, као што су:
- здравствено стање које вас доводи у опасност од унутрашњег крварења (као што је „чир на желуцу)
- поремећај крви због којег сте склони унутрашњем крварењу (крварење унутар било ког ткива, органа или зглоба у вашем телу)
- недавна озбиљна повреда
- недавна операција (укључујући стоматолошку хирургију)
- заказана операција (укључујући стоматолошку операцију) у наредних 7 дана ако сте имали угрушак у „артерији мозга (исхемијски мождани удар) који се догодио у последњих 7 дана
- ако имате болест бубрега или јетре
- ако сте раније патили од астме или сте имали алергијске реакције, укључујући реакцију на било који лек који се користи за лечење ваше болести
- ако имате гихт,
- ако имате стање познато као недостатак глукозе-6-фосфат дехидрогеназе (Г6ПД), због ризика од одређеног облика анемије (низак број црвених крвних зрнаца).
Док узимате ДуоПлавин:
Морате обавестити свог лекара
- у случају да морате на операцију (укључујући стоматолошку операцију)
- ако патите од болова у стомаку или трбуху или „крварења у желуцу или цревима“ (црвена или црна столица)
- Морате одмах обавестити свог лекара ако развијете здравствено стање познато као тромботична тромбоцитопенична пурпура или ПТТ, које укључује грозницу и модрице испод коже које се појављују као црвене тачке, са или без необјашњивог екстремног умора, збуњености, жутања коже или очију (жутица ).
- Ако се порежете или повредите, може проћи дуже него обично да би крварење престало. То је због начина на који лек делује јер спречава стварање крвних угрушака. За мање посјекотине и озљеде, попут резања или бријања, то обично не представља проблем. Међутим, ако сте забринути због крварења, одмах се обратите лекару (погледајте одељак "Могући нежељени ефекти").
- Ваш лекар може одредити крвне претраге.
Деца и адолесценти
Употреба ДуоПлавина се не препоручује код деце и адолесцената млађих од 18 година. Постоји могућа повезаност између ацетилсалицилне киселине (АСА) и Реиевог синдрома када лекове који садрже АСА узимају деца или адолесценти са вирусном инфекцијом. Реиеов синдром је врло ретка болест која може бити фатална.
Интеракције Који лекови или храна могу да промене учинак Дуоплавина
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Неки лекови могу утицати на употребу ДуоПлавина или обрнуто.
Посебно морате рећи свом лекару ако узимате:
- орални антикоагуланти, лекови који се користе за смањење згрушавања крви
- АСА или други нестероидни антиинфламаторни лек, који се обично користи за лечење болних и / или запаљенских стања мишића или зглобова
- хепарин или било који други лек за ињекције који се користи за смањење згрушавања крви
- омепразол, есомепразол или циметидин, лекови који се користе за лечење стомачних тегоба метотрексат, лек који се користи за лечење тешке болести зглобова (реуматоидни артритис) или кожне болести (псоријаза)
- пробенецид, бензбромарон или сулфинпиразон, лекови који се користе за лечење гихта
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин или хлорамфеникол, лекови који се користе за борбу против бактеријских и гљивичних инфекција
- карбамазепин или окскарбазепин, лекови за лечење неких облика епилепсије
- тиклопидин, друга средства против тромбоцита,
- селективни инхибитор поновног преузимања серотонина (укључујући, али без ограничења, флуоксетин или флувоксамин), лекове који се обично користе за лечење депресије,
- моклобемид, лек који се користи за лечење депресије.
Требало би да прекинете било који други третман клопидогрелом док узимате ДуоПлавин.
Повремена употреба АСА (не већа од 1.000 мг у 24 сата) генерално не би требало да изазове проблеме, али о продуженој употреби АСА у другим околностима треба разговарати са лекаром или фармацеутом.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Немојте користити овај лек током трећег тромесечја трудноће.
Боље је не користити овај лек током првог и другог тромесечја трудноће.
Ако сте трудни или сумњате да сте трудни, обавестите свог лекара или фармацеута пре него што узмете лек ДуоПлавин.Ако затрудните док узимате ДуоПлавин, одмах се обратите лекару, јер се препоручује да не узимате ДуоПлавин током трудноће.
Не бисте требали дојити док користите овај лек.
Ако дојите или планирате дојење, посаветујте се са лекаром пре него што узмете овај лек.
Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.
Вожња и управљање машинама
Није вероватно да ће ДуоПлавин утицати на способност управљања возилима и рада на машинама.
ДуоПлавин садржи лактозу
Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере (нпр. Лактозу), консултујте се са лекаром пре узимања овог лека.
ДуоПлавин садржи хидрогенирано рицинусово уље
То може изазвати стомачне тегобе и дијареју.
Доза, начин и време примене Како се користи Дуоплавин: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако нисте сигурни, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је једна таблета ДуоПлавин дневно, која се узима орално са чашом воде током или између оброка.
Лек морате узимати сваки дан у исто време.
На основу вашег стања, ваш лекар ће одредити трајање лечења ДуоПлавином. Ако сте имали срчани удар, овај лек треба прописати најмање 4 недеље. У сваком случају, ДуоПлавин се мора узимати онолико колико лекар сматра неопходним.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Дуоплавин
Ако сте узели више лека ДуоПлавин него што је требало
Обратите се свом лекару или хитној служби најближе болнице ради повећаног ризика од крварења.
Ако сте заборавили да узмете лек ДуоПлавин
Ако сте заборавили узети дозу, али запамтите у року од 12 сати од уобичајеног времена, одмах узмите једну таблету, а затим узмите сљедећу у уобичајено вријеме.
Ако је прошло више од 12 сати, једноставно узмите следећу дозу у уобичајено време. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету.
За паковања од 14, 28 и 84 таблете, можете проверити дан на који је последња таблета ДуоПлавин узета провером календара одштампаног на блистеру.
Ако престанете да узимате ДуоПлавин
Не прекидајте лечење осим ако то од вас не затражи лекар. Пре него што прекинете или поново започнете лечење, обратите се свом лекару.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Дуоплавина
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Одмах се обратите лекару ако:
- грозница, знаци инфекције или тешка слабост. Ови ефекти могу бити последица ретког смањења неких крвних зрнаца
- знаци проблема са јетром, као што је жутило коже и / или очију (жутица), са или без крварења које се испод коже појављује као црвене тачке, и / или конфузија (погледајте одељак „Упозорења и мере предострожности“)
- отицање у устима или кожни поремећаји попут осипа, свраба, пликова. То могу бити знаци алергијске реакције
Најчешћи нежељени ефекат пријављен код лека ДуоПлавин је крварење. Крварење се може манифестовати као крварење у желуцу или цревима, модрице, модрице (неуобичајено крварење или модрице испод коже), крварење из носа, крв у урину. У неколико случајева пријављено је и крварење у оку, интракранијално (нарочито код старијих особа), у плућима и зглобовима.
Ако доживите продужено крварење док узимате ДуоПлавин
Ако се порежете или повредите, може проћи дуже него обично да би крварење престало. То је због начина на који лек делује јер спречава стварање крвних угрушака. За мање посјекотине и озљеде, попут резања или бријања, то обично не представља проблем. Међутим, ако сте забринути због крварења, одмах се обратите лекару (погледајте одељак 2 „Упозорења и мере предострожности“).
Остали нежељени ефекти укључују:
Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената):
Пролив, бол у трбуху, лоше варење и жгаравица.
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 пацијената):
Главобоља, чир на желуцу, повраћање, мучнина, констипација, вишак гасова у желуцу или цревима, осип, свраб, вртоглавица, пецкање и укоченост.
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 пацијената):
Вртоглавица
Веома ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 000 пацијената):
Жутица (жутило коже и / или очију); жгаравица и / или једњак (грло), тешки абдоминални болови са или без болова у леђима; грозница, отежано дисање понекад повезано са кашљем; генерализоване алергијске реакције (на пример; широко распрострањен осећај топлоте са изненадном општом слабошћу до несвестице); отицање уста; пликови на кожи; алергија на кожи; печење у устима (стоматитис); смањење крвног притиска; конфузија; халуцинације; бол у зглобовима; бол у мишићима; промене укуса, упала малих артеријских судова.
Нежељени ефекти са непознатом учесталошћу (учесталост се не може проценити из доступних података):
Перфорирани чир, зујање у ушима, губитак слуха, изненадне алергијске реакције опасне по живот, болести бубрега, хипогликемија, гихт (стање које карактеришу болови у зглобовима и отицање изазвано кристалима мокраћне киселине), погоршање алергија на храну и одређени облик анемија (низак број црвених крвних зрнаца) (погледајте одељак „Упозорења и мере предострожности“).
Такође, ваш лекар може утврдити промене у тестовима крви или урина.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на кутији и блистеру иза „Рок употребе“.
Чувати на температури испод 25 ° Ц.
Немојте користити овај лек ако приметите видљиве знаке погоршања.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Шта ДуоПлавин садржи
Активни састојци су клопидогрел и ацетилсалицилна киселина (АСА). Свака таблета садржи 75 мг клопидогрела (у облику хидроген сулфата) и 75 мг ацетилсалицилне киселине. Остали састојци су:
- језгро таблете: манитол (Е421), макрогол 6000, микрокристална целулоза, ниско супституисана хидроксипропил целулоза, кукурузни скроб, хидрогенизовано рицинусово уље (види одељак "ДуоПлавин садржи хидрогенизовано рицинусово уље"), стеаринска киселина и безводни колоидни силицијум диоксид
- омотач таблете: лактоза монохидрат (види одељак "ДуоПлавин садржи лактозу"), хипромелоза (Е464), титанијум диоксид (Е171), триацетин (Е1518), жути гвожђе оксид (Е172)
- средство за полирање: карнауба восак
Како ДуоПлавин изгледа и садржај паковања
ДуоПлавин 75 мг / 75 мг таблете су овалне, благо биконвексне, жуте, филмом обложене, са утиснутим словом "Ц75" на једној страни и "А75" на другој страни. ДуоПлавин се испоручује у кутијама које садрже:
- 14, 28, 30 и 84 таблете у алуминијумским / алуминијумским блистерима
- 30к1, 50к1, 90к1 и 100к1 таблета у једнократним перфорираним алуминијумским / алуминијумским блистерима.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ДУОПЛАВИН 75 МГ / 75 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака филмом обложена таблета садржи 75 мг клопидогрела (у облику хидроген сулфата) и 75 мг ацетилсалицилне киселине (АСА).
Помоћне супстанце са познатим ефектима:
Свака филмом обложена таблета садржи 7 мг лактозе и 3,3 мг хидрогенираног рицинусовог уља.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета (таблета).
Жута, овална, благо биконвексна, са угравираним "Ц75" на једној страни и "А75" на другој страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
ДуоПлавин је индикован за превенцију атеротромботичних догађаја код одраслих пацијената који се већ лече клопидогрелом и ацетилсалицилном киселином (АСА).
ДуоПлавин је лек састављен од комбинације фиксних доза назначених за наставак терапије у:
• акутни коронарни синдром без елевације СТ сегмента (нестабилна ангина или инфаркт миокарда без К таласа), укључујући пацијенте који се подвргавају постављању стента након перкутане коронарне интервенције
• акутни коронарни синдром са повишењем сегмента СТ код пацијената на терапији лековима који су кандидати за тромболитичку терапију.
За даље информације погледајте одељак 5.1.
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Одрасли и старији
ДуоПлавин се даје као појединачна дневна доза од 75 мг / 75 мг.
ДуоПлавин се узима након почетка лечења клопидогрелом и АСА који се дају одвојено.
- Код пацијената са акутним коронарним синдромом без елевације СТ сегмента (нестабилна ангина или инфаркт миокарда без К таласа): Оптимално трајање лечења није формално утврђено. Подаци из клиничких испитивања подржавају употребу до 12 месеци, а максимална корист је примећена након 3 месеца (видети одељак 5.1) .Уколико се прекине примена ДуоПлавина, пацијенти би могли имати користи од наставка лечења једним антиагрегацијским леком.
- Код пацијената са акутним инфарктом миокарда са елевацијом СТ сегмента: Терапију треба започети што је пре могуће након појаве симптома и наставити је најмање 4 недеље. Предности комбиновања клопидогрела са АСА дуже од четири недеље нису проучаване у овом окружењу (видети одељак 5.1) .Уколико се прекине примена ДуоПлавина, пацијенти би могли имати користи од наставка лечења једним антиагрегацијским леком.
Ако пропустите дозу:
• у року од 12 сати од редовног заказаног времена: пацијенти би требали узети дозу одмах, а сљедећу узети у уобичајено заказано вријеме.
• дуже од 12 сати: пацијенти треба да узимају своју дозу у редовно заказано време и да не узимају две дозе истовремено.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека ДуоПлавин код деце и адолесцената млађих од 18 година још увек нису утврђени. ДуоПлавин се не препоручује у овој популацији.
Инсуфицијенција бубрега
ДуоПлавин се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем бубрега (видети одељак 4.3).
Терапијско искуство код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега је ограничено (видети одељак 4.4). Због тога се препоручује опрез при употреби лека ДуоПлавин код ових пацијената.
Хепатична инсуфицијенција
ДуоПлавин се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем јетре (видети одељак 4.3).
Терапијско искуство код пацијената са умереном дисфункцијом јетре који могу имати хеморагичну дијатезу је ограничено (видети одељак 4.4). Због тога се препоручује опрез при употреби лека ДуоПлавин код ових пацијената.
Начин примене
За оралну употребу.
Може се давати са или без оброка.
04.3 Контраиндикације
Због присуства обе компоненте у леку, ДуоПлавин је контраиндикован у случајевима:
• Преосетљивост на активне супстанце или неку од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
• Тешка инсуфицијенција јетре.
• У току је патолошко крварење, нпр. у присуству пептичког улкуса или крварења
интракранијални.
Надаље, због присуства АСА, његова употреба је такође контраиндикована у случајевима:
• Преосетљивост на нестероидне антиинфламаторне лекове (НСАИД) и астматични синдром, ринитис и назалне полипе. Пацијенти са већ постојећом мастоцитозом, код којих употреба ацетилсалицилне киселине може изазвати озбиљне реакције преосетљивости (укључујући циркулаторни шок са црвенилом, хипотензију, тахикардију и повраћање).
• Тешка бубрежна инсуфицијенција (клиренс креатинина
• Треће тромесечје трудноће (видети одељак 4.6).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Крварење и хематолошки поремећаји
Због ризика од крварења и хематолошких нежељених реакција, треба узети у обзир комплетну крвну слику и / или друге одговарајуће тестове кад год се током лечења јаве клинички симптоми који указују на крварење (видети одељак 4.8). Као комбинација два тромбоцитна лека, ДуоПлавин треба треба користити опрезно код пацијената који могу бити у ризику од повећаног крварења након трауме, операције или других патолошких стања и код пацијената који се лече другим НСАИД-има, укључујући инхибиторе ЦОКС-2. хепарин, инхибитори гликопротеина ИИб / ИИИа, селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ ), или тромболитике. Пацијенте треба пажљиво пратити због било каквих знакова крварења, укључујући окултно крварење, посебно током првих недеља лечења и / или након инвазивних срчаних захвата или операција. Не препоручује се истовремена примена ДуоПлавина и оралних антикоагуланса јер може довести до повећаног интензитета крварења (видети одељак 4.5).
Пре било какве операције и пре узимања новог лека, пацијенти треба да кажу свом лекару и стоматологу да се лече ДуоПлавином. Ако пацијент треба да се подвргне изборној операцији, потребно је преиспитати потребу за терапијом са два антиагрегацијска средства и размотрити могућност употребе само једног антиагрегацијског средства. пре операције.
ДуоПлавин продужава време крварења и треба га користити опрезно код пацијената са лезијама склоним крварењу (нарочито гастроинтестиналним и интраокуларним).
Пацијенте такође треба упозорити да би употреба лека ДуоПлавин могла да продужи свако крварење и да о томе обавесте свог лекара у случају абнормалног крварења (према локацији или трајању).
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ПТТ)
Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) врло ретко је пријављена након употребе клопидогрела, понекад и након кратког излагања. То карактерише тромбоцитопенија и микроангиопатска хемолитичка анемија повезана са или са неуролошким проблемима, бубрежном дисфункцијом или грозницом.
ТТП је потенцијално фатално стање које захтева хитно лечење укључујући плазмаферезу.
Стечена хемофилија
Пријављена је стечена хемофилија након употребе клопидогрела. У случају продуженог активираног продуженог делимичног тромбопластинског времена (аПТТ) са или без текућег крварења, треба размотрити стечену хемофилију. Пацијенте са потврђеном дијагнозом стечене хемофилије треба лечити и лечити лекари специјалисти. Лечење клопидогрелом треба прекинути.
Недавни пролазни исхемијски напад или мождани удар
Комбинација АСА са клопидогрелом показала је повећано велико крварење код пацијената са недавним пролазним исхемијским нападом или можданим ударом који имају висок ризик од понављања исхемијских догађаја, па ову комбинацију треба примењивати са опрезом изван клиничких ситуација где је повезаност показала користи.
Цитокром П450 2Ц19 (ЦИП2Ц19)
Фармакогенетика: Када се клопидогрел примењује у препорученој дози код пацијената са слабим метаболизаторима ЦИП2Ц19, формирање активног метаболита клопидогрела је смањено, а ефекат на функцију тромбоцита је мали. Доступни су тестови за идентификацију пацијентовог генотипа ЦИП2Ц19.
Будући да се клопидогрел делимично претвара у свој активни метаболит помоћу ЦИП2Ц19, очекује се да ће употреба лекова који инхибирају активност овог ензима довести до смањења фармаколошких нивоа активног метаболита клопидогрела. Клинички значај ове интеракције је неизвестан. Из предострожности, истовремену употребу јаких или умерених инхибитора ЦИП2Ц19 треба обесхрабрити (видети одељак 4.5 за листу инхибитора ЦИП2Ц19; видети такође одељак 5.2).
Укрштене реакције између тиенопиридина
Пацијенте треба испитати у клиничкој историји преосетљивости на тиенопиридине (као што су клопидогрел, тиклопидин, прасугрел) јер је међу тиенопиридинима пријављена унакрсна реактивност (видети одељак 4.8). Тиенопиридини могу изазвати умерене до тешке алергијске реакције као што су осип, ангиоедем или хематолошке унакрсне реакције као што су тромбоцитопенија и неутропенија. Пацијенти који су претходно имали алергијску и / или хематолошку реакцију на један тиенопиридин могу имати повећан ризик од развоја исте или "друге реакције на" други тиенопиридин. Саветује се праћење знакова преосетљивости код пацијената са познатом алергијом на тиенопиридине.
Опрез се препоручује због присуства АСА
• код пацијената са историјом астме или алергијским поремећајима, због повећаног ризика од реакција преосетљивости
• код пацијената са гихтом, јер ниске дозе АСА повећавају концентрације урата
• код деце и младих испод 18 година, јер постоји могућа повезаност између АСА и Реиевог синдрома. Реиеов синдром је врло ретка болест која може бити фатална.
• Овај лек треба примењивати под пажљивим медицинским надзором код пацијената са недостатком глукозе 6 фосфат дехидрогеназе (Г6ПД), због ризика од хемолизе (видети одељак 4.8).
Гастроинтестинални (ГИ) систем
ДуоПлавин треба опрезно користити код пацијената са пептичким улкусом или гастродуоденалним крварењем у анамнези или са мањим поремећајима у горњем делу гастроинтестиналног тракта, јер они могу бити узроковани улкусом желуца који може довести до желучаног крварења. Пријављени су нежељени ефекти на гастроинтестинални тракт (ГИ), укључујући бол у стомаку, пецкање, мучнину, повраћање и гастроинтестинално крварење. Мањи поремећаји гастроинтестиналног тракта, попут диспепсије, су чести и могу се појавити у било које време током терапије. Надгледајте знакове гастроинтестиналног улкуса и крварење, чак и у одсуству претходних гастроинтестиналних сметњи Пацијенте треба обавестити о знацима и симптомима гастроинтестиналних нуспојава и које мере треба предузети ако се појаве (видети одељак 4.8).
Помоћне твари
ДуоПлавин садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп-лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају лек. Овај лек садржи хидрогенирано рицинусово уље које може изазвати стомачне тегобе и дијареју.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Орални антикоагуланси
Не препоручује се истовремена примена ДуоПлавина и оралних антикоагуланса јер може довести до повећаног интензитета крварења (видети одељак 4.4). Мада, примена клопидогрела 75 мг / дан није променила фармакокинетику С-варфарина или Међународни нормализовани однос (ИНР) код пацијената на дуготрајном лечењу варфарином, истовремена примена клопидогрела и варфарина повећава ризик од крварења услед ефеката независни од хемостазе.
Инхибитори гликопротеина ИИб / ИИИа
ДуоПлавин треба опрезно користити код пацијената који истовремено узимају инхибиторе гликопротеина ИИб / ИИИа (видети одељак 4.4).
Хепарин
У клиничкој студији спроведеној на здравим субјектима, након примене клопидогрела није била потребна промена дозе хепарина нити је ефекат хепарина на коагулацију промењен. Истовремена примена хепарина није имала ефекта на инхибицију агрегације тромбоцита индуковану клопидогрелом. Могућа је фармакодинамичка интеракција између ДуоПлавина и хепарина, са повећаним ризиком од крварења, па истовремену примену треба вршити са опрезом (видети одељак 4.4).
Тромболитици
Безбедност истовремене примене клопидогрела, фибрина или нефибрин специфичних тромболитичких лекова и хепарина проучавана је код пацијената са акутним инфарктом миокарда. Учесталост клинички значајног крварења била је слична оној која је примећена када су се тромболитички лекови и хепарин давали заједно са АСА (видети одељак 4.8). Безбедност истовремене примене ДуоПлавина и других тромболитичких лекова није формално утврђена и треба је спроводити са опрезом ( видети одељак 4.4).
НСАИДс
У клиничкој студији спроведеној на здравим добровољцима, истовремена примена клопидогрела и напроксена довела је до повећаног окултног гастроинтестиналног крварења. Због тога се не препоручује истовремена употреба НСАИД-а, укључујући инхибиторе ЦОКС-2 (видети одељак 4.4).
Експериментални подаци указују на то да ибупрофен може инхибирати ефекат малих доза аспирина на агрегацију тромбоцита када се примењује истовремено. Међутим, ограничења ових података и неизвесности око екстраполације података ек виво из клиничке ситуације имплицира да се не могу извести чврсти закључци о редовној употреби ибупрофена и да се не сматрају клинички значајни ефекти вјероватним за повремену употребу ибупрофена (видјети дио 5.1).
Метамизоле
Метамизол може смањити ефекат АСА на агрегацију тромбоцита ако се узима истовремено. Због тога ову комбинацију треба користити опрезно код пацијената који узимају мале дозе АСА за кардиопротекцију.
Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (ССРИ)
Будући да ССРИ утичу на активацију тромбоцита и повећавају ризик од крварења, истовремену примену ССРИ са клопидогрелом треба радити опрезно.
Друга истовремена терапија клопидогрелом
Пошто се клопидогрел делимично претвара у свој активни метаболит помоћу ЦИП2Ц19, очекује се да ће употреба лекова који инхибирају активност овог ензима довести до смањења фармаколошких нивоа активног метаболита клопидогрела. Клиничка важност ове интеракције је није сигурно. Из предострожности, истовремену употребу јаких или умерених инхибитора ЦИП2Ц19 треба обесхрабрити (видети одељке 4.4 и 5.2).
Лекови који инхибирају ЦИП2Ц19 укључују омепразол и есомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.
Инхибитори протонске пумпе (ППИ):
Примена омепразола, појединачне дозе од 80 мг / дан, и клопидогрела истовремено и у размаку од 12 сати, смањила је изложеност активном метаболиту за 45% (оптерећујућа доза) и за 40% (доза одржавања). Смањење је било повезано са смањењем у инхибицији агрегације тромбоцита за 39% (оптерећујућа доза) и 21% (доза одржавања) .слична интеракција. У клиничким и опсервационим студијама забележени су контрадикторни подаци о клиничким импликацијама ове фармакокинетичке (ПК) / фармакодинамичке (ПД) интеракције у смислу великих кардиоваскуларних догађаја. Из предострожности, истовремену примену омепразола или есомепразола треба обесхрабрити (видети одељак 4.4).
Мање изражено смањење изложености метаболитима примећено је код пантопразола и лансопразола.
Концентрације активног метаболита у плазми смањене су за 20% (оптерећујућа доза) и 14% (доза одржавања) током истовременог третмана са 80 мг пантопразола једном дневно. Ово је било повезано са смањењем средње инхибиције агрегације тромбоцита за 15% и 11%, респективно. Ови резултати указују на то да се клопидогрел може примењивати са пантопразолом.
Нема доказа да други лекови за снижавање желудачне киселине, попут блокатора Х2 (осим циметидина који је инхибитор ЦИП2Ц19) или антациди ометају антиагрегацијску активност клопидогрела.
Други лекови
Спроведене су многе друге клиничке студије са клопидогрелом и другим истовременим терапијама ради испитивања потенцијалних фармакодинамичких и фармакокинетичких интеракција. Нису примећене релевантне фармакодинамичке интеракције када се клопидогрел примењивао са атенололом или нифедипином сам или у комбинацији. Надаље, истовремена примена фенобарбитала или естрогена није значајно утицала на фармакодинамичку активност клопидогрела.
Истовремена примена са клопидогрелом није утицала на фармакокинетику дигоксина и теофилина. Антациди нису променили апсорпцију клопидогрела.
Подаци из студије ЦАПРИЕ указују на то да се фенитоин и толбутамид, који се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9, могу безбедно примењивати истовремено са клопидогрелом.
Друге истовремене терапије са АСК
Забележене су интеракције са следећим лековима са АСА:
Урикозурици (бензбромарон, пробенецид, сулфинпиразон)
Саветује се опрез јер АСА може инхибирати дејство урикозуричних лекова компетитивном елиминацијом мокраћне киселине.
Метотрексат
Због присуства АСА, метотрексат који се користи у дозама већим од 20 мг / недељно треба давати са опрезом истовремено са ДуоПлавином, јер овај може инхибирати бубрежну елиминацију метотрексата, што може довести до токсичности за коштану срж.
Друге интеракције са АСА
Такође су забележене интеракције између следећих лекова и већих (антиинфламаторних) доза АСА: инхибитори ангиотензин конвертујућег ензима (АЦЕ), ацетазоламид, антиепилептици (фенитоин и валпроинска киселина), бета блокатори, диуретици и орални хипогликемичари.
Друге интеракције са клопидогрелом и АСА
Више од 30.000 пацијената укључено је у клиничке студије са клопидогрелом + АСА у дозама одржавања мањим или једнаким 325 мг и примало је различите истовремене лекове укључујући диуретике, бета блокаторе, АЦЕ инхибиторе, блокаторе калцијумових канала, лекове за снижавање холестерола, коронарне вазодилататоре, антидијабетике (укључујући инсулин), антиепилептике и антагонисте гликопротеина ИИб / ИИИа без доказа о клинички значајним негативним интеракцијама.
Поред горе описаних информација о интеракцијама са специфичним лековима, нису спроведене студије интеракција са ДуоПлавином и неким лековима који се обично дају пацијентима са атеротромботичном болешћу.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема доступних клиничких података о изложености ДуоПлавину током трудноће. ДуоПлавин се не сме користити током прва два триместра трудноће, осим ако клиничко стање жене захтева лечење клопидогрелом / АСА.
Због присуства АСА, ДуоПлавин је контраиндикован током трећег тромесечја трудноће.
Клопидогрел:
Како нема доступних клиничких података о изложености клопидогрелу током трудноће, пожељно је избегавати употребу диклопидогрела током трудноће као меру предострожности.
Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте на трудноћу, ембрионални / фетални развој, пород или постнатални развој (видети одељак 5.3).
КАО:
Мале дозе (до 100 мг / дан):
Клиничке студије показују да се дозе до 100 мг дневно, ограничене на акушерску употребу, које захтевају специјалистички надзор, чине сигурним.
Дозе од 100-500 мг / дан:
Нема довољно клиничког искуства о употреби доза изнад 100 мг / дан и до 500 мг / дан.
Стога доле наведене препоруке за дозе од 500 мг / дан и више важе и за овај распон доза.
Дозе од 500 мг / дан и више:
Инхибиција синтезе простагландина може негативно утицати на трудноћу и / или развој ембриофетона. Подаци епидемиолошких студија указују на то да постоји повећан ризик од побачаја, срчаних малформација и гастрошизе након употребе инхибитора синтезе. Простагландини у раној трудноћи. Апсолутни ризик за срце малформације се повећавају са мање од 1% на приближно 1,5%. Верује се да се ризик повећава са дозом и трајањем терапије.
Код животиња се показало да примена инхибитора синтезе простагландина изазива репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). До 24. недеље аменореје (5. месец трудноће) не треба давати ацетилсалицилну киселину осим ако је то крајње неопходно.У случају примене ацетилсалицилне киселине жени која покушава да затрудни, или до 24. недеље аменореје (5. месец трудноће) ), доза треба да буде што је могуће нижа, а трајање лечења што је могуће краће.
Од почетка шестог месеца трудноће сви инхибитори синтезе простагландина могу изложити плод:
• кардиопулмонална токсичност (са превременим затварањем артеријског канала и плућном хипертензијом);
• бубрежна дисфункција, која се може развити у бубрежну инсуфицијенцију са олиго-хидроамнионом;
мајку и новорођенче, на крају трудноће, да:
• могуће продужење времена крварења, антитромбоцитни ефекат који се може јавити чак и при веома малим дозама;
• инхибиција контракција материце са последичним одлагањем или продужавањем порођаја.
Трудноћа
Није познато да ли се клопидогрел излучује у мајчино млеко. Студије на животињама су показале да се клопидогрел излучује у млеко. Познато је да се АСА излучује у ограниченим количинама у мајчино млеко.
Дојење треба прекинути током лечења ДуоПлавином.
Плодност
Нису познати подаци о плодности са ДуоПлавином. У студијама на животињама није показано да клопидогрел мења плодност. Није познато да ли доза АСА у ДуоПлавину мења плодност.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
ДуоПлавин нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Безбедност клопидогрела је процењена код више од 42 000 пацијената који су учествовали у клиничким студијама, укључујући преко 30 000 пацијената лечених клопидогрелом + АСА, и преко 9 000 пацијената лечених 1 годину или више. У наставку се разматрају клинички релевантне нежељене реакције уочене у четири главне студије, ЦАПРИЕ студија (упоредна студија између клопидогрела и АСА) и студије ЦУРЕ, ЦЛАРИТИ и ЦОММИТ (студије које упоређују клопидогрел у комбинацији само са АСА наспрам АСА). У студији ЦАПРИЕ, клопидогрел 75 мг / дан био је, генерално, упоредив са АСА 325 мг / дан без обзира на старост, пол и расу пацијената. Осим искуства у клиничким испитивањима, спонтано су пријављене и друге нежељене реакције.
Крварење је најчешће пријављена реакција и у клиничким испитивањима и у постмаркетиншком искуству, где се углавном јављало током првог месеца лечења. У ЦАПРИЕ студији и код пацијената који су примали клопидогрел и АСА, „укупна инциденција било које врсте крварење је било 9,3%. Учесталост тешких случајева била је слична за клопидогрел и АСА.
У студији ЦУРЕ није било обилног великог крварења са клопидогрелом + АСА у 7 дана након премошћавања коронарне артерије код пацијената који су прекинули терапију више од 5 дана пре операције. Дана пре операције премоснице, инциденција је била 9,6% за клопидогрел + АСА и 6,3% само за АСА.
У студији ЦЛАРИТИ, дошло је до укупног повећања крварења у групи која је примала клопидогрел + АСА у поређењу са групом која је примала само АСА. Учесталост великог крварења била је слична међу групама. Овај налаз је доследан у свим подгрупама пацијената дефинисан основним карактеристикама и према врсти терапије фибринолитиком или хепарином. У студији ЦОММИТ, укупна стопа не-церебралног или не-церебралног великог крварења мозга Крварење је било слабо и слично у две групе.
Табела нежељених реакција
У доњој табели наведене су клинички значајне нежељене реакције уочене у клиничким студијама или које су спонтано пријављене само са клопидогрелом, само са АСА или са клопидогрелом у комбинацији са АСА. Њихова учесталост је дефинисана помоћу следећих конвенција: уобичајене (≥1 / 100,
* Подаци објављени у литератури за АСА са фреквенцијом "непознати".
** Подаци у вези са клопипдогрелом са учесталошћу "непознато".
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након одобрења лека важно је. Омогућава стално праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.
04.9 Предозирање
Цлопидогрел
Предозирање клопидогрелом може довести до продуженог времена крварења и посљедичних компликација крварења. Ако се примети крварење, потребно је размотрити одговарајућу терапију.
Није познат противотров за фармаколошку активност клопидогрела.Ако је потребна брза корекција продуженог времена крварења, трансфузијом тромбоцита може се преокренути ефекат клопидогрела.
КАО
Следећи симптоми повезани су са умереном интоксикацијом: вртоглавица, главобоља, тинитус, конфузија и гастроинтестинални симптоми (мучнина, повраћање и бол у стомаку).
У случају тешке интоксикације долази до озбиљних поремећаја ацидо-базне равнотеже.Иницијална хипервентилација изазива респираторну алкалозу.Респираторна ацидоза тада настаје због депресивног дејства на респираторни центар. Метаболичка ацидоза је такође узрокована присуством салицилата.Како се деца и одојчад често виде само у узнапредовалој фази интоксикације, обично су већ достигли фазу ацидозе.
Могу се јавити и следећи симптоми: хипертермија и знојење, што доводи до дехидрације, немира, нападаја, халуцинација и хипогликемије. Депресија нервног система може довести до коме, кардиоваскуларног колапса и застоја дисања. Смртоносна доза ацетилсалицилне киселине је 25-30 г. Концентрације салицилата у плазми изнад 300 мг / л (1,67 ммол / л) указују на интоксикацију.
Предозирање комбинацијом фиксне дозе клопидогрела / АСА може бити повезано са повећаним крварењем и последичним компликацијама крварења због фармаколошке активности клопидогрела и АСА.
Некардиогени плућни едем може се јавити код акутног и хроничног предозирања ацетилсалицилном киселином (видети одељак 4.8).
Ако је прогутана токсична доза, потребна је хоспитализација. У случају умерене интоксикације, може се покушати изазвати повраћање; у случају неуспеха, индицирано је испирање желуца. Затим се даје активни угаљ (адсорбент) и натријум сулфат (лаксатив). Индикована је алкализација урина (250 ммол натријум бикарбоната током 3 сата) уз праћење пХ урина. У случају тешке интоксикације, пожељно је лечење хемодијализом. Остале знаке интоксикације треба лечити на основу симптома.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: антитромботици, лекови против тромбоцита, искључујући хепарин, АТЦ ознака: Б01АЦ30.
Механизам дејства
Клопидогрел је пролек, један од његових метаболита је инхибитор агрегације тромбоцита.Клопидогрел се мора метаболизовати помоћу ензима ЦИП450 да би се произвео активни метаболит који инхибира агрегацију тромбоцита. Активни метаболит клопидогрела селективно инхибира везивање аденозин дифосфата (АДП) за његов рецептор тромбоцита П2И12, и последично инхибира АДП-посредовану активацију комплекса гликопротеина ГПИИб-ИИИа, па се агрегација тромбоцита инхибира. Због иреверзибилног везивања, тромбоцити изложени клопидогрелу су под утицајем до краја живота (отприлике 7-10 дана), а опоравак нормалне функције тромбоцита се јавља током који зависи од промета тромбоцита. Агрегација тромбоцита индукована другим агонистима осим АДП -ом такође је инхибирана блокирањем амплификације активације тромбоцита због ослобођеног АДП -а.
Пошто се активни метаболит производи активношћу ензима ЦИП450, од којих су неки полиморфни или подложни инхибицији других лекова, неће сви пацијенти имати одговарајућу инхибицију тромбоцита.
Фармакодинамичка својства
Поновљене дозе од 75 мг клопидогрела дневно произвеле су изразиту инхибицију агрегације тромбоцита изазване АДП-ом од првог дана; инхибиција се прогресивно повећавала да би се стабилизовала између трећег и седмог дана. У овом стању равнотеже, средњи ниво инхибиције примећен при дози од 75 мг дневно кретао се од 40 до 60%. Агрегација тромбоцита и време крварења постепено су се враћали на почетну вредност обично у року од 5 дана од престанка лечења.
Ацетилсалицилна киселина инхибира агрегацију тромбоцита неповратном блокадом простагландин циклооксигеназе и тако инхибира синтезу тромбоксана А2, индуктора агрегације тромбоцита и вазоконстрикције.Овај ефекат траје током читавог животног циклуса тромбоцита.
Експериментални подаци указују на то да ибупрофен може инхибирати ефекат малих доза аспирина на агрегацију тромбоцита када се примењује истовремено. Студија је открила да је, када је једна доза од 400 мг ибупрофена узета у року од 8 сати пре или 30 минута након аспирина са тренутним ослобађањем (81 мг), дошло до смањења ефекта АСА на стварање тромбоксана или агрегацију тромбоцита. ограничења ових података и неизвесности у вези са екстраполацијом података ек виво клиничка ситуација имплицира да се не могу извести чврсти закључци о редовној употреби ибупрофена и да се не сматрају ефекти од клиничке важности за повремену употребу ибупрофена.
Клиничка ефикасност и безбедност
Безбедност и ефикасност клопидогрела + АСА процењени су у три двоструко слепе студије које су обухватиле више од 61.900 пацијената: студија ЦУРЕ, ЦЛАРИТИ и ЦОММИТ, упоређујући само клопидогрел + АСА и АСА, обе дате у комбинацији са другим стандардним терапијама. студија је спроведена на 12.562 пацијента са акутним коронарним синдромом без повишења СТ сегмента (нестабилна ангина или инфаркт миокарда који није К талас), који су доживели почетак последње епизоде бола у грудима или симптоме у складу са исхемијом у претходна 24 сата. Пацијенти су морали да промене ЕКГ у складу са новом исхемијом или повишењем срчаних ензима или тропонина И или Т најмање 2 пута од горње границе нормале. Пацијенти су рандомизирани на клопидогрел (300 мг учитавајуће дозе праћене са 75 мг / дан, Н = 6,259) + АСА (75-325 мг једном дневно) или само АСА (Н = 6,303) (75- 325 мг једном дневно) и друге стандардне терапије. Пацијенти су лечени до годину дана. У студији ЦУРЕ, 823 пацијената (6,6%) је примало истовремену терапију са антагонистима ГПИИб / ИИИа рецептора. Хепарин је даван више од 90% пацијената, а истовремена терапија хепарином није значајно утицала на релативну стопу крварења клопидогрела + АСА и само АСА.
Број пацијената који су доживели примарну крајњу тачку [кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда (МИ) или мождани удар] био је 582 (9,3%) у групи која је примала клопидогрел + АСА и 719 (11,4%) у групи која је примала само АСА, са 20 % смањење релативног ризика (РРР) (95% ЦИ 10% до 28%; п = 0,00009) за групу са клопидогрелом + АСА (17% релативно смањење ризика када су пацијенти лечени конзервативно, 29% када су били на перкутаној транслуминалној коронарној ангиопластици (ПТЦА) са или без стента, и 10% приликом подвргавања премоснице коронарне артерије (ЦАБГ). Спречени су нови догађаји. кардиоваскуларни (примарна крајња тачка) са релативним смањењем ризика за 22% (ЦИ: 8,6 до 33,4), 32% (ЦИ: 12,8 до 46,4), 4% (ЦИ: -26, 9 до 26,7), 6% (ЦИ: -33,5 до 34,3) и 14% (ЦИ: -31,6 до 44,2), у интервалима испитивања 0-1, 1 -3, 3-6, 6-9 и 9-12 месеци, стога, поред 3 месеца од током терапије, примећена корист у групи која је примала клопидогрел + АСА није додатно повећана док је ризик од крварења опстао (видети одељак 4.4).
Употреба клопидогрела у ЦУРЕ била је повезана са смањењем потребе за тромболитичким третманом (РРР = 43,3%; ЦИ: 24,3%до 57,5%) и инхибиторима ГПИИб / ИИИа (РРР = 18, 2%; ЦИ: 6,5%, 28,3 %).
Број пацијената који су доживели ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или рефракторна исхемија) био је 1.035 (16,5%) у групи која је примала клопидогрел + АСА и 1.187 (18,8%)) у групи која је примала само АСА, са релативно смањење ризика од 14% (95% ЦИ 6% до 21%, п = 0,0005) за групу лечену клопидогрелом + АСА. Ова корист је углавном утврђена статистички значајним смањењем инциденце инфаркта миокарда [287 (4,6 %) у групи која је лечена клопидогрелом + АСА и 363 (5.8%) у групи која је примала само АСА]. Није примећен никакав ефекат на стопу поновне хоспитализације због нестабилне ангине.
Утврђено је да су резултати добијени у популацијама са различитим карактеристикама (нпр. Нестабилна ангина или инфаркт миокарда без К таласа, ниски или високи нивои ризика, дијабетес, потреба за реваскуларизацијом, старост, пол итд.) У складу са резултатима Конкретно, у пост-хоц анализи код 2.172 пацијената (17 % укупне популације студије ЦУРЕ) који су били подвргнути постављању стента (Стент-ЦУРЕ), подаци су показали значајан РРР од 26.2 % у корист клопидогрела за ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар) и значајан РРР од 23,9% за другу ко-примарну крајњу тачку (кардиоваскуларна смрт, инфаркт миокарда, мождани удар или рефракторна исхемија). Надаље, сигурносни профил клопидогрела у ова подгрупа пацијената није открила никакве посебне проблеме и стога су резултати добијени овом подгрупом у складу са укупним резултатима студије.
Код пацијената са акутном ИМ елевације СТ-сегмента, безбедност и ефикасност клопидогрела процењивани су у 2 рандомизоване, двоструко слепе, плацебом контролисане студије, ЦЛАРИТИ и ЦОММИТ.
Студија ЦЛАРИТИ обухватила је 3.491 пацијента који су се јавили у року од 12 сати од почетка ИМ са повишењем СТ сегмента и били су кандидати за тромболитичку терапију. Пацијенти су примали клопидогрел (300 мг учитавајуће дозе, након чега следи 75 мг / дан)., Н = 1.752) + АСА или само АСА (н = 1.739) (150 до 325 мг учитавајућа доза, након чега следи 75-162 мг / дан), фибринолитички лек и, по потреби, хепарин. Посматрани су 30 дана. Примарна крајња тачка била је од сљедећих догађаја: зачепљење артерија повезано с инфарктом, пронађено на ангиографији прије отпуста, или смрт, или рецидив ИМ прије коронарне ангиографије.за пацијенте који нису били подвргнути коронарној ангиографији, примарна крајња тачка била је смрт или рецидив МИ до 8. дана Популацију пацијената чинило је 19,7% жена и 29,2% пацијената старијих од 65 година . Укупно је 99,7% пацијената добило фибринолитике (специфични фибрин: 68,7%, неспецифични фибрин: 31,1%), 89,5% хепарина, 78,7% бета блокатора, 54,7% АЦЕ инхибитора и 63% статина. Учесталост примарне крајње тачке била је 15,0% код пацијената у групи клопидогрел + АСА и 21,7% код пацијената само у групи са АСА, са апсолутним смањењем од 6,7% и смањењем ризика за 36% у корист клопидогрела (95% ЦИ: 24, 47%; партерије повезане са срчаним ударом. корист је била доследна за све унапред дефинисане подгрупе, укључујући подгрупе везане за узраст, пол, локацију срчаног удара и врсту фибринолитичког или хепарина који се користи.
Студија ЦОММИТ са 2к2 факторским дизајном обухватила је 45.852 пацијената који су се јавили у року од 24 сата од појаве сумњивих симптома МИ, уз подршку за абнормалности ЕКГ -а (нпр.елевација СТ сегмента, спуштање СТ сегмента или блока леве гране). Пацијенти су примали клопидогрел (75 мг / дан, н = 22.961) у комбинацији са АСА (162 мг / дан), или само са АСА (162 мг / дан) (н = 22.891) током 28 дана или до отпуста из болнице. примарне крајње тачке биле су смрт из било ког узрока и прва појава реинфаркта, можданог удара или смрти. Популација је укључивала 27,8% жена, 58,4% пацијената ≥ 60 година (26% ≥ 70 година) и 54,5% пацијената који су примали фибринолитике.
Клопидогрел + АСА значајно су смањили релативни ризик смрти од било ког узрока за 7% (п = 0,029), а релативни ризик од комбинације поновног инфаркта, можданог удара или смрти за 9% (п = 0,002), уз апсолутно смањење од 0,5% односно 0,9%. Ова корист је била у складу са узрастом, полом и употребом или на други начин фибринолитика и примећена је већ у прва 24 сата.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са ДуоПлавином у свим подскупинама педијатријске популације у лечењу коронарне атеросклерозе (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 Фармакокинетичка својства
Клопидогрел:
Апсорпција
Након једнократних и поновљених оралних доза од 75 мг / дан, клопидогрел се брзо апсорбује. Највиши средњи ниво непромењеног клопидогрела у плазми (приближно 2,2-2,5 нг / мл након једнократне оралне дозе од 75 мг) се јавља отприлике 45 минута након дозирања. Апсорпција је најмање 50% на основу излучивања метаболита клопидогрела урином.
Дистрибуција:
Ин витрили, клопидогрел и његов главни (неактивни) метаболит се реверзибилно везују за протеине хумане плазме (98% и 94%, респективно). Обвезница није засићена ин витро у широком распону концентрација.
Биотрансформација
Клопидогрел се углавном метаболише у јетри. Ин витро И ин виво, клопидогрел се метаболише путем два главна метаболичка пута: једним посредованим естеразом која доводи до хидролизе у његов неактивни дериват карбоксилне киселине (85% циркулишућих метаболита), и једним посредованим са више цитокрома П450. -клопидогрел Накнадна трансформација 2-оксо-клопидогрел интермедијарног метаболита доводи до стварања активног метаболита, тиол деривата клопидогрела. Ин витро овај метаболички пут посредују ЦИП3А4, ЦИП2Ц19, ЦИП1А2, ЦИП2Б6. Изоловани активни метаболит тиола ин витрили се брзо и иреверзибилно везује за рецепторе тромбоцита, са последичном инхибицијом агрегације тромбоцита.
Након примене појединачне 300 мг учитавајуће дозе клопидогрела, Цмак активног метаболита била је два пута већа него након примене дозе одржавања од 75 мг током 4 дана. Цмак се примећује приближно 30 до 60 минута након примене.
Елиминација
Код људи, након оралне дозе клопидогрела означеног са 14Ц, приближно 50% се излучује урином и приближно 46% фецесом у року од 120 сати од дозирања. Након једне дозе од 75 мг, клопидогрел има полувреме елиминације од приближно 6 Полувреме елиминације главног циркулишућег (неактивног) метаболита је 8 сати након примене појединачне и поновљене дозе.
Фармакогенетика
ЦИП2Ц19 учествује у стварању активног метаболита и 2-оксо-клопидогрел интермедијарног метаболита. Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела и антитромбоцитни ефекти, мерени методама агрегације тромбоцита ек виво, варирају у зависности од генотипа ЦИП2Ц19.
Алел ЦИП2Ц19 * 1 одговоран је за потпуно функционалан метаболизам, док алели ЦИП2Ц19 * 2 и ЦИП2Ц19 * 3 одговарају нефункционалном метаболизму. Алели ЦИП2Ц19 * 2 и ЦИП2Ц19 * 3 чине већину оштећених алела у метаболизаторима белаца (85%) и Азијци (99%). Други алели повезани са одсутним или смањеним метаболизмом су ређи и укључују ЦИП2Ц19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Лош метаболизатор ће имати два нефункционална алела као што је горе наведено. Објављене учесталости за генотипове ЦИП2Ц19 који припадају слабим метаболизаторима је приближно 2% за белце, 4% за црнце и 14% за кинеске. Доступни су тестови за идентификацију генотипа ЦИП2Ц19 код пацијената.
Укрштена студија на 40 здравих испитаника, 10 испитаника за сваку од 4 групе метаболизма ЦИП2Ц19 (ултрабрза, опсежна, средња и спора), проценила је фармакокинетички и антитромбоцитни одговор применом клопидогрела 300 мг, затим 75 мг дневно и 600 мг, након чега следи 150 мг / дан у трајању од 5 дана (равнотежно стање) за сваку групу. Није било значајне разлике у изложености активном метаболиту и средњој инхибицији агрегације тромбоцита (ПАХ) између ултрабрзих, екстензивних и средњих метаболизатора. Код слабих метаболизатора изложеност активном метаболиту смањена је за 63%. 71% у поређењу са екстензивним метаболизаторима. Одговор тромбоцита након режима дозирања 300 мг / 75 мг клопидогрела смањен је код слабих метаболизатора са просечним ПАХ (5 мцМ АДП) за 24% (24 сата) и 37% (5. дан) у поређењу са "ПАХ који је пронађен код екстензивних метаболизатора за 39% (24 сата) и 58% (5. дан) и оно што је примећено у средњим метаболизаторима за 37% (24 сата) и 60% (5. дан). Доза од 600 мг / 150 мг, изложеност активном метаболиту је била већа од изложености пронађено у групи са клопидогрелом од 300 мг / 75 мг. Осим тога, ПАХ је био 32% (24 сата) и 61% (5. дан), што је вредност већа од оне која је примећена у групи сиромашних метаболизатора лечених режимом дозе 300 мг / 75 мг и био је сличан оном код других метаболизатора ЦИП2Ц19 који су лечени режимом дозирања 300 мг / 75 мг. Резултати клиничких испитивања нису утврдили одговарајућу дозу за ову популацију пацијената.
У складу са горе наведеним резултатима, мета-анализа која је обухватила 6 студија са укупно 335 испитаника лечених клопидогрелом у стању равнотеже, показала је смањење изложености активном метаболиту за 28% за средње метаболизаторе и 72% за средње метаболизаторе. док је инхибиција агрегације тромбоцита (5 μМ АДП) смањена са разликама у ПАХ од 5,9% и 21,4% респективно у поређењу са екстензивним метаболизаторима.
Утицај генотипа ЦИП2Ц19 на клиничке исходе код пацијената лечених клопидогрелом није процењен у проспективним, рандомизованим, контролисаним клиничким испитивањима. Међутим, постоји низ ретроспективних анализа за процену овог ефекта код пацијената лечених клопидогрелом за које постоје резултати генотипа : ЦУРЕ (н = 2721), ЦХАРИСМА (н = 2428), ЦЛАРИТИ-ТИМИ 28 (Н = 227), ТРИТОН-ТИМИ 38 (Н = 1477) и АЦТИВЕ-А (н = 601) и велики број објављених кохорти студије.
У студији ТРИТОН-ТИМИ 38 и у 3 кохортне студије (Цоллет, Сиббинг, Гиусти) комбинована група пацијената са средњим и спорим метаболизаторима пријавила је већу учесталост кардиоваскуларних догађаја (смрт, инфаркт миокарда и мождани удар) или тромбозу стента. до великих метаболизатора.
У студији ЦХАРИСМА и у кохортној студији (Симон), повећана инциденца догађаја је примећена само код сиромашних метаболизатора у поређењу са екстензивним метаболизаторима.
У студијама ЦУРЕ, ЦЛАРИТИ, АЦТИВЕ-А иу једној од кохортних студија (Тренк) није примећено повећање инциденце догађаја на основу статуса метаболизатора.
Ниједна од ових анализа није била одговарајуће величине да открије разлике у резултатима код лоших метаболизатора.
Посебне популације
Фармакокинетика активног метаболита клопидогрела није позната у овим посебним популацијама.
Инсуфицијенција бубрега
Након поновљених дневних доза од 75 мг / дан клопидогрела код испитаника са тешком бубрежном дисфункцијом (клиренс креатинина 5 до 15 мл / мин), инхибиција агрегације тромбоцита изазвана АДП-ом била је нижа (25%) од оне која је примећена код здравих испитаника, међутим, продужење времена крварења било је слично оном код здравих испитаника који су примали 75 мг клопидогрела дневно. Осим тога, клиничка подношљивост је била добра код свих пацијената.
Хепатична инсуфицијенција
Након поновљених доза клопидогрела 75 мг / дан током 10 дана код пацијената са тешким оштећењем јетре, инхибиција агрегације тромбоцита изазвана АДП-ом била је слична оној која је примећена код здравих испитаника.
Средње продужење времена крварења такође је било слично између две групе.
Трка
Преваленца алела ЦИП2Ц19 која доводи до смањене и посредне метаболичке активности ЦИП2Ц19 варира у зависности од расе / етничке припадности (видети Фармакогенетика). Из литературе су доступни ограничени подаци за популацију Азије за процјену клиничке импликације генотипизације овог ЦИП -а на клиничке догађаје.
Ацетилсалицилна киселина (АСА):
Апсорпција
Након апсорпције, АСА садржана у ДуоПлавину се хидролизује у салицилну киселину са врхом салицилне киселине у плазми који се јавља у року од 1 сата од примене; ови нивои АСА у плазми се више не могу детектовати 1,5-3 сата након примене.
Дистрибуција:
Везивање АСА за протеине плазме је ниско, а привидни волумен дистрибуције мали (10 л). Његов метаболит, салицилна киселина, снажно је везан за протеине плазме, али његово везивање зависи од концентрације (нелинеарно). При ниским концентрацијама (албумин. Салицилна киселина је широко распрострањена у свим ткивима и течностима организма, укључујући централни нервни систем, мајчино млеко и фетална ткива.
Биотрансформација и елиминација
АСА садржана у ДуоПлавину брзо се хидролизује у плазми до салицилне киселине, са полувременом елиминације од 0,3-0,4 сата при дозама АСА између 75 и 100 мг. Салицилна киселина се коњугује углавном у јетри и формира салицилну киселину, фенолни глукуронид, ацил глукуронид и друге мање метаболите. Салицилна киселина садржана у ДуоПлавину има полуживот у плазми од приближно 2 сата. Метаболизам салицилата је засићен и укупан телесни клиренс се смањује при већим концентрацијама у серуму због ограничене способности јетре да ствара и салицилну киселину и фенолни глукуронид. Након токсичних доза (10-20 г), полуживот у плазми може да се повећа након 20 сати. При високим дозама АСА, елиминација салицилне киселине прати кинетику нултог реда (тј. Стопа елиминације је константна у односу на концентрацију у плазми) , са очигледним полуживотом од 6 сати или више. Излучивање непромењене активне супстанце путем бубрега зависи од пХ урина. киселина, 75% као салицилна киселина, 10% као фенолни глукуронид и 5% као ацил глукуронид салицилне киселине. На основу фармакокинетичких и метаболичких карактеристика оба једињења, мало је вероватно да ће доћи до клинички значајних фармакокинетичких интеракција.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Цлопидогрел
У неклиничким студијама на пацовима и павијанима, најчешће се примећивао ефекат јетрених параметара који се јављао за дозе најмање 25 пута веће од одговарајуће клиничке дозе од 75 мг / дан, даване људима, а резултат је утицаја на хепатички метаболички ензими. Није примећен ефекат клопидогрела на хепатичке метаболичке ензиме код људи у терапијским дозама.
У врло високим дозама, пријављена је лоша подношљивост желуца (гастритис, желучане ерозије и / или повраћање) код пацова и павијана.
Није примећен канцерогени ефекат након примене клопидогрела код мишева 78 недеља и код пацова 104 недеље до дозе од 77 мг / кг / дан (што представља најмање 25 пута већу изложеност која се јавља при клиничкој дози од 75 мг / дан). код људи). Клопидогрел тестиран у низу студија генотоксичности у витро а у вивили није показао никакву генотоксичну активност.
Клопидогрел није показао никакав утицај на плодност код мужјака и женки пацова и није показао никакве тератогене ефекте ни код пацова ни код зеца. Када се давао пацовима у лактацији, клопидогрел је изазвао благо кашњење у развоју потомака. Специфичне фармакокинетичке студије спроведене са обележеним клопидогрелом показале су да се главно једињење и његови метаболити излучују у млеко. Сходно томе, директан (блага токсичност) или индиректан (лош укус) ефекат се не може искључити.
Ацетилсалицилна киселина
Студије појединачних доза показале су да је орална токсичност АСА ниска. Студије токсичности при поновљеним дозама показале су да се дозе до 200 мг / кг / дан добро подносе код пацова; чини се да је пас осетљивији, вероватно због велике осетљивости паса на улцерогене ефекте НСАИЛ. Нису истакнута значајна питања о генотоксичности или кластогености АСА. Иако формалне студије канцерогености са АСА нису спроведене, није се показало да је он промотер рака.
Подаци о репродуктивној токсичности показали су да је АСА тератогена код неколико лабораторијских животиња.
Код животиња је показано да примена инхибитора синтезе простагландина повећава губитак пре и после имплантације и ембрионално-феталну смртност. Штавише, повећана учесталост различитих малформација, укључујући кардиоваскуларне, такође је пронађена код животиња којима је током органогенетског периода даван инхибитор синтезе простагландина.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро
Манитол (Е421)
Мацрогол 6000
Микрокристална целулоза
Ниско супституциона хидроксипропилцелулоза
Кукурузни скроб
Хидрогенизовано рицинусово уље
Стеаринска киселина
Безводни колоидни силицијум диоксид
Премазивање
Лактоза монохидрат
Хипромелоза (Е464)
Титанијум диоксид (Е171)
Триацетин (Е1518)
Жути оксид гвожђа (Е172)
Средство за полирање
Царнауба восак
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
2 године
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувати на температури испод 25 ° Ц.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Алуминијумски блистер у картонској кутији са 14, 28, 30 и 84 филмом обложених таблета.
Перфорирани алуминијумски једнократни блистери у картонској кутији са 30к1, 50к1, 90к1 и 100к1 филмом обложеном таблетом.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Санофи Цлир СНЦ
54, руе Ла Боетие
Ф-75008 Париз
Француска
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/10/619/001 - Картон са 14 филм таблета у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/002 - Картон са 28 филмом обложених таблета у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/003 - Кутија од 30к1 филмом обложених таблета у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/004 - Картон од 50к1 филмом обложених таблета у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/005 - Картон са 84 филмом обложене таблете у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/006 - Картон са 90к1 филмом обложеним таблетама у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/007 - Картон од 100к1 филмом обложених таблета у алуминијумским блистерима
ЕУ/1/10/619/015 - Картонска кутија са 30 филм таблета у алуминијумским блистерима
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 15. март 2010
Датум последњег обнављања:
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Д.ЦЦЕ Новембар 2014