Активни састојци: Ерлотиниб
Тарцева 25 мг филмом обложене таблете
Тарцева 100 мг филмом обложене таблете
Тарцева 150 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Тарцева? За шта је то?
Тарцева садржи активну супстанцу ерлотиниб. Тарцева је лек који се користи за лечење рака и делује тако што блокира активност протеина званог рецептор епидермалног фактора раста (ЕГФР), који је укључен у раст и ширење ћелија рака.
Тарцева је индицирана за одрасле. Овај лек вам се може прописати ако имате узнапредовали карцином плућа без малих ћелија. Може вам се прописати као почетна терапија или као терапија ако болест остане углавном непромењена након почетне хемотерапије, све док ћелије рака имају специфичне мутације ЕГФР -а. Такође се може прописати ако претходна хемотерапија није успела да заустави рак болест.
Овај лек вам се такође може прописати у комбинацији са другим третманом који се назива гемцитабин ако имате метастатски рак панкреаса.
Контраиндикације Када се Тарцева не сме користити
Немојте узимати Тарцеву
- ако сте алергични на ерлотиниб или било који други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Тарцева
Упозорења и мере предострожности:
- ако узимате друге лекове који могу повећати или смањити количину ерлотиниба у крви или утицати на његову ефикасност (нпр. ранитидин, кантарион или инхибитори протеасома), питајте свог лекара. У неким случајевима, ови лекови могу смањити ефикасност или повећати нежељене ефекте лека Тарцева, а ако је тако, можда ће ваш лекар морати да прилагоди вашу терапију. Ваш лекар може прописати да не узимате ове лекове док се лечите леком Тарцева.
- ако узимате антикоагуланте (лекове који спречавају тромбозу или згрушавање крви, на пример варфарин), Тарцева може повећати склоност крварењу. Разговарајте са својим лекаром, који ће морати да вас прати тако што ће вам повремено прописати неке крвне претраге.
- ако узимате статине (лекове за снижавање холестерола у крви), Тарцева може повећати ризик од мишићних проблема повезаних са статинима, што у ретким случајевима може довести до озбиљног слома мишића (рабдомиолиза) што доводи до оштећења бубрега. Разговарајте са својим лекаром.
- ако користите контактна сочива и / или сте икада имали проблеме са очима, попут јаких сувих очију, упале предњег дела ока (рожњаче) или чирева захваћених предњег дела ока, разговарајте са својим лекаром. Види такође у „Остали лекови и Тарцева“.
Морате обавестити свог лекара:
- ако имате „изненадне потешкоће са дисањем повезане са кашљем или грозницом, јер ће ваш лекар можда морати да вам препише друге лекове и престане да узимате Тарцеву;
- ако имате дијареју, ваш лекар ће можда морати да вам препише лекове против дијареје (на пример лоперамид);
- одмах ако имате озбиљну или упорну дијареју, мучнину, губитак апетита или повраћање, јер ће ваш лекар можда морати да прекине терапију леком Тарцева и биће вам потребно лечење у болници.
- ако имате јаке болове у трбуху, тешке кожне реакције попут стварања пликова или љуштења. Ваш лекар ће можда сматрати неопходним да прекине или прекине лечење.
- ако развијете акутно црвенило или погоршање црвенила очију праћено болом, повећањем сузења, замућеним видом и / или осетљивошћу на светлост, одмах се обратите свом лекару или медицинској сестри јер ће вам можда бити потребно хитно лечење (погледајте Могући нежељени ефекти).
- ако узимате и статине и осетите необјашњив бол у мишићима, осетљивост, слабост или грчеве. Лекар ће можда сматрати неопходним да прекине или обустави лечење.
Такође погледајте одељак 4 "Могући нежељени ефекти".
Болести јетре и бубрега
Није познато да ли се ефекти Тарцеве мењају ако јетра или бубрези не функционишу нормално. Ако имате тешку болест јетре или бубрега, не препоручује се лечење овим леком.
Поремећај глукуронације, попут Гилбертовог синдрома
Ако имате поремећај глукуронидације, попут Гилбертовог синдрома, лекар би требало да вас третира са опрезом.
Смоке
Ако узимате Тарцеву, требало би да престанете да пушите, јер пушење може смањити количину лека у крви.
Деца и адолесценти
Тарцева није испитивана код пацијената млађих од 18 година. Лечење овим леком се не препоручује код деце и адолесцената.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Тарцеве
Други лекови и Тарцева
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Тарцева уз храну и пиће
Немојте узимати Тарцеву са храном. Такође погледајте одељак 3 "Како узимати Тарцеву"
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Избегавајте трудноћу док сте на терапији Тарцевом. Ако мислите да сте трудни, користите одговарајућу контрацепцију током терапије и најмање 2 недеље након узимања последње таблете. Ако затрудните док узимате Тарцеву, одмах обавестите свог лекара који ће одлучити да ли ћете наставити лечење. Ако сте трудни, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, или ако дојите, питајте лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.
Вожња и управљање машинама
Нису спроведена испитивања о могућим ефектима лека Тарцева на способност управљања возилима и рада са машинама, али је мало вероватно да ће лечење променити ову способност.
Преосетљивост
Тарцева садржи шећер који се назива лактоза монохидрат. Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете лек Тарцева.
Доза, начин и време примене Како се користи Тарцева: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Таблету треба узети најмање један сат пре или два сата након оброка.
Уобичајена доза је једна таблета Тарцева од 150 мг дневно ако имате недробноћелијски рак плућа. Уобичајена доза је једна таблета Тарцева од 100 мг дневно ако имате метастатски рак панкреаса. Тарцева се даје у комбинацији са гемцитабином.
Ваш лекар може одједном променити дозу за 50 мг. За различите режиме дозирања, Тарцева је доступна у јачинама од 25 мг, 100 мг или 150 мг.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише Тарцеве
Ако сте узели више лека Тарцева него што је требало
Одмах се обратите свом лекару или фармацеуту. Могуће је да се нежељени ефекти погоршају и лекар ће вас натерати да престанете са узимањем.
Ако сте заборавили да узмете Тарцеву
Ако пропустите једну или више доза Тарцеве, обратите се свом лекару или фармацеуту што је пре могуће. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Тарцеву
Важно је да наставите са узимањем Тарцеве сваки дан, све док вам је то прописао лекар.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Тарцеве
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Ако осетите било који од доле наведених нежељених ефеката, обратите се свом лекару што је пре могуће. У неким случајевима лекар ће можда морати да смањи дозу Тарцеве или да прекине терапију.
- Пролив и повраћање (врло често, могу се јавити у више од 1 на 10 пацијената). Упорна и тешка дијареја може довести до смањења калијума у крви и отказивања бубрега, посебно ако се истовремено лечите другим лековима за хемотерапију. У случају теже или упорне дијареје, одмах се обратите лекару који може одлучити да вас лечи у болници.
- Иритација ока услед коњунктивитиса / кератокоњунктивитиса (врло често, може се јавити у више од 1 на 10 пацијената) и кератитис (уобичајено, може се јавити у до 1 на 10 пацијената).
- Облик упале плућа који се назива интерстицијска болест плућа (неуобичајен код европских пацијената, уобичајен код јапанских пацијената: може се јавити код до 1 на 100 пацијената у Европи и до 1 на 10 у Јапану). Ова болест се такође може повезати са природним напредовањем вашег здравственог стања и у неким случајевима може бити фатална. Ако осетите симптоме као што су „изненадне потешкоће у дисању повезане са кашљем или грозницом, одмах се обратите лекару јер можда имате ову болест. Ваш лекар може одлучити да трајно прекине терапију леком Тарцева“.
- Запажени су случајеви перфорације гастроинтестиналног тракта (ретко, могу се јавити у до 1 на 100 пацијената). Реците свом лекару ако осетите јаке болове у стомаку. Такође, реците свом лекару ако сте икада имали пептички улкус или дивертикуларну болест, јер то може повећати ризик од перфорације.
- У ретким случајевима примећена је инсуфицијенција јетре (ретко, може се јавити у до 1 на 1000 пацијената) .Ако ваши тестови крви указују на озбиљне промене функције јетре, ваш лекар може одлучити да прекине терапију.
Веома чести нежељени ефекти (могу се јавити код више од 1 на 10 пацијената):
- Осип на кожи који се може развити или погоршати на подручјима изложеним сунцу. Ако сте изложени сунцу, можда би било препоручљиво користити заштитну одећу и / или креме за сунчање (нпр. На бази минералних материја)
- Инфекција
- Губитак апетита, губитак тежине
- Депресија
- Главобоља, промене у осећају коже или утрнулост у екстремитетима
- Отежано дисање, кашаљ
- Мучнина
- Иритације уста
- Бол у стомаку, пробавне сметње и надутост
- Промене у крвним тестовима у вези са функцијом јетре
- Свраб, сува кожа и губитак косе
- Умор, грозница, зимица
Чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 пацијената):
- Крварење из носа
- Крварење из желуца или црева
- Упалне реакције око ноктију
- Инфекција фоликула длаке
- Бубуљице
- Расцепљена кожа (пукотине на кожи)
- Смањена функција бубрега (када се даје изван одобрених индикација у комбинацији са хемотерапијом)
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи)
- промене трепавица
- прекомерна длака на лицу и телу са мушким распоредом шара
- промене обрва
- ломљиви и ољуштени нокти
Ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 1000 пацијената):
- црвенило или бол у длановима или стопалима (синдром палмарно-плантарне еритродисестезије)
Веома ретки нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 000 пацијената)
- Случајеви улцерације или перфорације рожњаче
- Тешке кожне реакције, попут стварања пликова или љуштења (индикативно за Стевенс-Јохнсонов синдром)
- Упала обојеног дела ока
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на блистеру и кутији иза ЕКСП / ЕКСП. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Састав и фармацеутски облик
Шта Тарцева садржи:
- Активна супстанца у Тарцеви је ерлотиниб. Свака филмом обложена таблета садржи 25 мг, 100 мг или 150 мг ерлотиниба (у облику ерлотиниб хидрохлорида), у зависности од јачине.
- Помоћни састојци су: Језгро таблете: лактоза монохидрат, микрокристална целулоза, натријум скроб гликолат типа А, натријум лаурилсулфат, магнезијум стеарат (видети одељак 2 за лактозу монохидрат). Облога таблете: хипромелоза, хидроксипропилцелулоза, титанијум диоксид, макрогол.
Како Тарцева изгледа и садржај паковања:
Тарцева 25 мг се испоручује као бела до жућкаста, округла филмом обложена таблета са угравираним "Т 25" на једној страни и доступна је у паковањима од 30 таблета.
Тарцева 100 мг се испоручује као бела до жућкаста, округла филмом обложена таблета са угравираним "Т 100" на једној страни и доступна је у паковањима од 30 таблета.
Тарцева 150 мг се испоручује као бела до жућкаста, округла филмом обложена таблета са угравираним "Т 150" на једној страни и доступна је у паковањима од 30 таблета.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ТАРЦЕВА 150 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филмом обложена таблета садржи 150 мг ерлотиниба (у облику ерлотиниб хидрохлорида).
Помоћне супстанце са познатим дејством: свака филмом обложена таблета садржи 103,82 мг лактозе монохидрата.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета.
Беле до жућкасте, округле, биконвексне таблете са угравираним натписом "Т 150" на једној страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Не-ћелијски карцином плућа ( Рак плућа без малих ћелија , НСЦЛЦ):
Тарцева је индикована за прву линију лечења пацијената са локално узнапредовалим или метастатским карциномом малих ћелија плућа (НСЦЛЦ) са активирањем ЕГФР мутација.
Тарцева је такође назначена као прекидач за одржавање код пацијената са локално узнапредовалим или метастатским НСЦЛЦ са активирањем ЕГФР мутација и стабилном болешћу након хемотерапије прве линије.
Тарцева је такође индикована за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским НСЦЛЦ након неуспеха најмање једног претходног режима хемотерапије.
Приликом прописивања Тарцеве треба узети у обзир факторе повезане са повећањем преживљавања.
Лечење није показало користи од преживљавања нити друге клинички значајне ефекте код пацијената са епидермалним фактором раста (ЕГФР) -ИХЦ негативним туморима (видети одељак 5.1).
Канцер панкреаса:
Тарцева у комбинацији са гемцитабином је индикована за лечење пацијената са метастатским раком панкреаса.
Приликом прописивања Тарцеве, треба узети у обзир факторе повезане са повећањем преживљавања (видети одељке 4.2 и 5.1).
Није показана никаква корист од преживљавања код пацијената са локално узнапредовалом болешћу.
04.2 Дозирање и начин примене
Лечење леком Тарцева треба да надгледа лекар са искуством у употреби антинеопластичних терапија.
Пацијенти са карциномом плућа немалих ћелија:
Испитивање мутације ЕГФР-а требало би извршити пре започињања терапије Тарцевом код пацијената који нису били лечени хемотерапијом са узнапредовалим или метастатским НСЦЛЦ.
Препоручена дневна доза Тарцеве је 150 мг узета најмање један сат пре или два сата након оброка.
Пацијенти са раком панкреаса:
Препоручена дневна доза Тарцеве је 100 мг коју треба узети најмање један сат пре или два сата након оброка, у комбинацији са гемцитабином (погледајте Сажетак карактеристика производа за гемцитабин у индикацији рака панкреаса).
Код пацијената код којих се не појави кожни осип у првих 4-8 недеља терапије, потребно је поново проценити да ли треба наставити лечење леком Тарцева (видети одељак 5.1).
Ако је потребно променити дозу, треба је смањити сваки пут за 50 мг (видети одељак 4.4).
Тарцева је доступна у јачинама од 25 мг, 100 мг и 150 мг.
Истовремена употреба супстрата и модулатора ЦИП3А4 може захтевати измену дозирања (видети одељак 4.5).
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре: До елиминације ерлотиниба долази путем метаболизма у јетри и излучивањем путем жучи. Иако је изложеност ерлотинибу била слична код пацијената са умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх скор 7-9) и код пацијената са одговарајућом функцијом јетре, потребан је опрез при примени лека Тарцева код пацијената са оштећењем јетре. треба размотрити смањење или прекид терапије леком Тарцева. Безбедност и ефикасност ерлотиниба нису проучавани код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (АСТ / СГОТ и АЛТ / СГПТ> 5 к ГГН). Тарцева се не препоручује за употребу код пацијената са тешком дисфункцијом јетре (видети одељак 5.2.).
Пацијенти са бубрежном инсуфицијенцијом: Безбедност и ефикасност ерлотиниба нису проучавани код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом (серумски креатинин> 1,5 пута већа од горње границе нормале). На основу фармакокинетичких података, код пацијената са благом или умереном бубрежном инсуфицијенцијом није потребно мењати дозирање ( видети одељак 5.2) Не препоручује се употреба лека Тарцева код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом.
Педијатријска популација: Сигурност и ефикасност ерлотиниба код пацијената млађих од 18 година нису утврђени.Не препоручује се употреба Тарцеве код педијатријских пацијената.
Пушачи: Доказано је да пушење смањује изложеност ерлотинибу за 50-60%. Максимално толерисана доза Тарцеве код пацијената са НСЦЛЦ који пуше цигарете била је 300 мг. Дуготрајна ефикасност и безбедност већа од почетне препоручене дозе нису утврђене код пацијената који настављају да пуше (видети одељке 4.5 и 5.2). Због тога се пушачима треба саветовати да престану са пушењем јер су концентрације ерлотиниба у плазми код пушача ниже него код непушача.
04.3 Контраиндикације
Преосетљивост на ерлотиниб или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Процена статуса мутације ЕГФР -а:
За процену статуса ЕГФР мутације пацијента важно је да се изабере добро потврђена и робусна методологија како би се избегла лажно негативна или лажно позитивна одређивања.
Пушачи
Пушачима треба саветовати да престану са пушењем јер су концентрације ерлотиниба у плазми ниже код пушача него код непушача. Степен смањења може бити клинички значајан (видети одељак 4.5).
Плућна интерстицијска болест (ИЛД))
Ретко су пријављивани случајеви догађаја сличних ИЛД-у, понекад фатални, код пацијената који су узимали Тарцеву за лечење рака малих ћелија плућа (НСЦЛЦ), рака панкреаса или других узнапредовалих солидних тумора. У кључној студији БР.21 у НСЦЛЦ-у, учесталост ИЛД-а (0,8%) била је идентична у групи која је примала плацебо иу групи са Тарцевом. % у групи Тарцева и гемцитабин у поређењу са 0,4% у групи која је примала плацебо и гемцитабин. Укупна инциденца код пацијената који су лечени Тарцевом у свим студијама (укључујући неконтролисане и оне са истовременом хемотерапијом) је приближно 0,6%, у поређењу са 0,2% код пацијената који су примали плацебо. пнеумонија, пнеумонија зрачења, пнеумонитис преосетљивости, интерстицијална пнеумонија, плућна интерстицијска болест, облитерацијски бронхиолитис, плућна фиброза, синдром акутног респираторног дистреса, алвеолитис и „плућна инфилтрација. Симптоми су се појавили у року од неколико дана до неколико месеци након почетка терапије Тарцевом. Збуњујући или истовремени фактори као што су истовремена или претходна хемотерапија, претходна радиотерапија, већ постојећа паренхимска болест плућа, метастазе или плућне инфекције Већа учесталост ИЛД (око 5% са стопа морталитета од 1,5%) забележена је међу становништвом јапанског порекла.
Код пацијената са акутним новим и / или прогресивним необјашњивим плућним симптомима као што су диспнеја, кашаљ и грозница, Тарцеву треба прекинути до дијагностичке процене. Пацијенте који се истовремено лече са ерлотинибом и гемцитабином треба пажљиво пратити ради развоја токсичности сличне ИЛД. Ако се дијагностикује ИЛД, терапију Тарцевом треба прекинути и према потреби започети одговарајуће лечење (видети одељак 4.8).
Пролив, дехидрација, дисбаланс електролита и отказивање бубрега
Отприлике 50% пацијената лечених леком Тарцева доживело је пролив (укључујући врло ретке случајеве са фаталним исходом); умерену или тешку дијареју треба лечити, на пример лоперамидом. У неким случајевима може бити потребно смањити дозу. У клиничким студијама, дозе су смањене за 50 мг одједном. Смањење дозе од 25 мг одједном није проучавано. У случају тешке или упорне дијареје, мучнине, анорексије или повраћања повезаних са дехидрацијом, примену лека Тарцева треба прекинути и предузети одговарајуће мере за лечење дехидрације (видети одељак 4.8). Пријављени су ретки случајеви хипокалијемије и бубрежне инсуфицијенције (укључујући фаталне случајеве). Неки су случајеви били посљедица тешке дехидрације узроковане прољевом, повраћањем и / или анорексијом, док су други били посљедица истовремене хемотерапије. У случајевима теже или упорне дијареје или која доводи до дехидрације, посебно у групама пацијената са отежавајућим факторима ризика (посебно у комбинацији са хемотерапијом и другим лековима, симптомима или болестима или другим предиспонирајућим стањима, укључујући старосну доб), примену лека Тарцева треба треба прекинути и предузети одговарајуће мере за интензивну интравенозну рехидратацију пацијента. Осим тога, бубрежну функцију и серумске електролите, укључујући калијум, треба пратити код пацијената са ризиком од дехидрације.
Хепатитис, отказивање јетре
Током лечења леком Тарцева забележени су ретки случајеви затајења јетре (укључујући и фаталне случајеве).Већ постојећа болест јетре или истовремена примена хепатотоксичних лекова сматрани су збуњујућим факторима. Стога би код таквих пацијената требало размотрити периодично испитивање функције јетре. Примјену Тарцеве треба прекинути ако су абнормалности функције јетре озбиљне (видјети дио 4.8). Употреба Тарцеве се не препоручује код пацијената са тешком дисфункцијом јетре.
Гастроинтестинална перфорација
Пацијенти који узимају Тарцеву имају повећан ризик од развоја гастроинтестиналне перфорације, што се ретко примећује (укључујући и неке смртоносне случајеве). Ризик је већи код пацијената који узимају истовремене антиангиогене лекове, кортикостероиде, НСАИЛ и / или хемотерапију на бази таксана, или са историјом пептичког улкуса или дивертикуларне болести. Лечење Тарцевом треба трајно прекинути код пацијената код којих се развије гастроинтестинална перфорација (видети одељак 4.8).
Булозни, ексфолијативни поремећаји коже
Пријављени су булозни, везикуларни и ексфолијативни кожни поремећаји, укључујући врло ретке случајеве који указују на Стевенс-Јохнсонов синдром / токсичну епидермалну некролизу, који су у неким случајевима били фатални (видети одељак 4.8). Лечење Тарцевом треба прекинути или прекинути ако се код пацијента развију тешки булозни, везикуларни или ексфолијативни поремећаји. Пацијенте са булозним и ексфолијативним кожним променама треба проценити на кожне инфекције и лечити према локалним смерницама.
Очне патологије
Пацијенте са знацима или симптомима који указују на кератитис, као што су акутна упала ока или погоршање ока, сузење, фотофобија, замагљен вид, бол у очима и / или црвенило очију, треба хитно упутити специјалисти офталмологу. Ако се потврди дијагноза улцерозног кератитиса, лечење Тарцевом треба прекинути или прекинути. Ако се дијагностикује кератитис, треба пажљиво размотрити користи и ризике наставка лечења. Тарцеву треба опрезно користити код пацијената са историјом кератитиса, улцерозног кератитиса или јаког сувог ока. Употреба контактних сочива је такође фактор ризика за кератитис и улцерације. Током употребе Тарцеве забележени су веома ретки случајеви перфорације или улцерације рожњаче (видети одељак 4.8).
Интеракције са другим лековима
Моћни индуктори ЦИП3А4 могу смањити ефикасност ерлотиниба, док снажни инхибитори ЦИП3А4 могу довести до повећане токсичности. Треба избегавати истовремену терапију овом врстом супстанце (видети одељак 4.5).
Други облици интеракције
Ерлотиниб карактерише смањење растворљивости при пХ вредностима већим од 5. Лекови који мењају пХ горњег гастроинтестиналног тракта (ГИ), попут инхибитора протонске пумпе, Х2 антагониста и антацида, могу утицати на растворљивост ерлотиниба и стога његова биорасположивост. Повећање дозе Тарцеве, када се даје истовремено са овим лековима, можда неће надокнадити смањење изложености. Треба избегавати комбинацију ерлотиниба са инхибиторима протонске пумпе. Ефекти истовремене примене ерлотиниба са антагонистима Х2 и антацидима нису познати, међутим, вероватно је да је смањена биорасположивост. Стога треба избегавати истовремену примену ових комбинација (видети одељак 4.5) .Антациди се сматрају неопходним током терапије леком Тарцева, треба их узети најмање 4 сата пре или 2 сата након дневне дозе Тарцеве.
Таблете садрже лактозу и не смеју се давати пацијентима са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
Ерлотиниб и други ЦИП супстрати
Ерлотиниб је снажан инхибитор ЦИП1А1 и умерен инхибитор ЦИП3А4 и ЦИП2Ц8, као и снажан инхибитор глукуронидације ин витро би УГТ1А1.
Због веома смањене експресије ЦИП1А1 у људским ткивима, физиолошки значај снажне инхибиције ЦИП1А1 није познат.
Када се ерлотиниб примењивао истовремено са ципрофлоксацином, умереним инхибитором ЦИП1А2, изложеност ерлотинибу [АУЦ] је значајно повећана за 39%, док није примећена статистички значајна промена Цмак. Изложеност активном метаболиту повећала се за приближно 60% и 48% за АУЦ и Цмак, респективно. Клинички значај овог повећања није утврђен. Потребан је опрез при примени ципрофлоксацина или снажних инхибитора ЦИП1А2 (нпр. Нпр. Флувоксамина) у комбинацији са ерлотинибом Ако се примете нежељене реакције повезане са ерлотинибом, доза ерлотиниба може се смањити.
Претходни третман или истовремена примена Тарцеве нису променили клиренс прототипних супстрата ЦИП3А4, као што су мидазолам и еритромицин, али се чини да смањују оралну биорасположивост мидазолама за до 24%. У другој клиничкој студији, ерлотиниб није променио фармакокинетику паралелно примењеног супстрата паклитаксела ЦИП3А4 / 2Ц8. Због тога су мале интеракције са клиренсом других супстрата ЦИП3А4 мало вероватне.
Инхибиција глукуронидације може изазвати интеракције са лековима који су супстрати УГТ1А1 и који се уклањају искључиво овим путем. Пацијенти са смањеним нивоом експресије УГТ1А1 или са генетским променама глукуронидације (нпр. Гилбертова болест) могу имати повећане концентрације билирубина у серуму и треба их третирати опрезно.
Код људи, ерлотиниб се метаболише у јетри помоћу јетрених цитокрома, углавном помоћу ЦИП3А4 и у мањој мери помоћу ЦИП1А2. Екстрахепатични метаболизам, посредован ЦИП3А4 у цревима, ЦИП1А1 у плућима и ЦИП1Б1 у туморском ткиву, такође потенцијално доприноси метаболички клиренс ерлотиниба. Могуће су интеракције са активним састојцима које метаболишу ови ензими или који на њих делују као инхибитори или индуктори.
Снажни инхибитори активности ЦИП3А4 смањују метаболизам ерлотиниба и повећавају концентрацију ерлотиниба у плазми.У клиничкој студији, истовремена употреба ерлотиниба и кетоконазола (200 мг орално два пута дневно током 5 дана), моћног инхибитора ЦИП3А4, довела је до повећања изложеност ерлотинибу (86% АУЦ и 69% Цмак). Због тога је потребан опрез при примени ерлотиниба у комбинацији са моћним инхибитором ЦИП3А4, као што су азолни антимикотици (нпр. Кетоконазол, итраконазол, вориконазол), инхибитори протеазе, еритромицин или кларитромицин, дозе ерлотиниба, посебно у присуству токсичности.
Снажни индуктори активности ЦИП3А4 повећавају метаболизам ерлотиниба и значајно смањују концентрацију ерлотиниба у плазми.У клиничкој студији истовремена употреба ерлотиниба и рифампицина (600 мг / дан орално током 7 дана), снажног индуктора ЦИП3А4, резултирала је смањење медијане АУЦ ерлотиниба за 69%. Истовремена примена рифампицина и појединачне дозе Тарцеве од 450 мг резултирала је средњом изложеношћу ерлотинибу (АУЦ) од 57,5% у поређењу са оном која је постигнута након примене појединачне дозе Тарцеве од 150 мг, у одсуство лечења рифампицином. Због тога треба избегавати истовремену примену Тарцеве са индукторима ЦИП3А4. За пацијенте којима је потребан истовремени третман са Тарцевом и моћним индуктором ЦИП3А4, као што је рифампицин, треба размотрити повећање дозе на 300 мг, док се њихова безбедност (укључујући бубрежну и јетрену функцију и серумске електролите) пажљиво прати и, ако се добро подносе, дуже након 2 недеље, може се размотрити даље повећање дозе на 450 мг уз пажљиво праћење безбедности. До смањења изложености може доћи и код других индуктора, попут фенитоина, карбамазепина, барбитурата или кантариона (Хиперицум перфоратум). Треба бити опрезан када се ове активне супстанце комбинују са ерлотинибом. Кад год је то могуће, треба размотрити алтернативне третмане без снажне индуктивне активности ЦИП3А4.
Ерлотиниб и антикоагуланти изведени из кумарина
Случајеви интеракција са антикоагулансима изведеним од кумарина, укључујући варфарин, који су резултирали повећањем ИНР-а (Међународни нормализовани однос) и догађајима крварења, који су у неким случајевима били фатални, забележени су код пацијената који су примали Тарцеву. Узимање антикоагуланса из кумарина треба редовно пратити било какве промене у протромбинском времену или ИНР -у.
Ерлотиниб и статини
Комбинација Тарцеве и статина може повећати ризик од миопатије изазване статинима, укључујући рабдомиолизу, која је ретко примећена.
Ерлотиниб и пушачи
Резултати студије фармакокинетичке интеракције показали су значајно смањење од 2,8 након примене Тарцеве; 1,5 и 9 пута већа од АУЦинф, Цмак и 24-часовне концентрације у плазми код пушача у поређењу са непушачима (видети одељак 5.2). Због тога треба охрабрити пацијенте који и даље пуше да престану пушити што је пре могуће, пре почетак терапије Тарцевом, у супротном се смањује концентрација ерлотиниба у плазми. Клинички ефекат смањене изложености није дефинитивно утврђен, али може бити клинички значајан.
Инхибитори ерлотиниба и П-гликопротеина
Ерлотиниб је супстрат П-гликопротеина, носача активног састојка. Истовремена примена инхибитора П-гликопротеина, на пример циклоспорина и верапамила, могла би довести до измењене дистрибуције и / или елиминације ерлотиниба. Последице ове интеракције за, на пример, токсичност по ЦНС нису утврђене. У таквим ситуацијама треба поступити опрезно.
Ерлотиниб и лекови који мењају пХ
Ерлотиниб се карактерише смањењем растворљивости при пХ вредностима већим од 5. Лекови који мењају пХ горњег гастроинтестиналног тракта (ГИ) могу да промене растворљивост ерлотиниба, а тиме и његову биорасположивост. Истовремена примена ерлотиниба са омепразолом, инхибитором протонске пумпе (ППИ), смањила је изложеност ерлотинибу [АУЦ] и максималну концентрацију [Цмак] за 46% и 61%. Нису откривене промене Тмак или полувреме елиминације. Истовремена примена Тарцеве са 300 мг ранитидина, антагониста Х2 рецептора, смањила је изложеност ерлотинибу [АУЦ] и највеће концентрације [Цмак] за 33% и 54%. Повећање дозе Тарцеве када се примењује истовремено са овим лековима, можда неће надокнадити за смањење изложености. Међутим, када се Тарцева примењивала постепено, 2 сата пре или 10 сати након 150 мг ранитидина два пута, изложеност ерлотинибу [АУЦ] и вршне концентрације [Цмак] пале су за само 15% и 17%, респективно . Учинак антацида на апсорпцију ерлотиниба није истражен, али апсорпција може бити нарушена, што доводи до нижих нивоа у плазми. Укратко, комбинацију ерлотиниба са инхибиторима протонске пумпе треба избегавати. Ако се сматра да су антациди неопходни током терапије леком Тарцева, треба их узети најмање 4 сата пре или 2 сата након дневне дозе лека Тарцева. најмање 2 сата пре или 10 сати након примене ранитидина.
Ерлотиниб и Гемцитабин
У студији фазе Иб нису примећени значајни ефекти гемцитабина на фармакокинетику ерлотиниба, нити било какви значајнији ефекти ерлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.
Ерлотиниб и карбоплатин / паклитаксел
Ерлотиниб повећава концентрацију платине. У клиничкој студији, истовремена употреба ерлотиниба са карбоплатином и паклитакселом довела је до повећања укупне АУЦ0-48 платине за 10,6%. Иако је ово повећање статистички значајно, величина ове разлике се не сматра клинички релевантном. У клиничкој пракси могу постојати други ко-фактори који доводе до повећане изложености карбоплатину, попут затајења бубрега. Нису уочени ефекти. Карбоплатина или паклитаксел о фармакокинетици ерлотиниба.
Ерлотиниб и капецитабин
Капецитабин може повећати концентрацију ерлотиниба. Приликом истовремене примене ерлотиниба са капецитабином дошло је до статистички значајног повећања АУЦ ерлотиниба и незнатног повећања Цмак у поређењу са вредностима забележеним у другој студији у којој се ерлотиниб примењивао сам. Нема значајних ефеката ерлотиниба на фармакокинетику капецитабина.
Ерлотиниб и инхибитори протеасома
У односу на механизам деловања, инхибитори протеасома, укључујући бортезомиб, могу утицати на активност инхибитора ЕГФР -а, укључујући ерлотиниб. Овај утицај је подржан ограниченом доступношћу клиничких и претклиничких података који истичу деградацију ЕГФР -а путем протеасома.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Нема одговарајућих података о употреби ерлотиниба код трудница. Студије на животињама нису показале тератогеност или абнормалне порођаје. Међутим, негативан утицај на трудноћу не може се искључити јер су студије на пацовима и зечевима показале повећан ембрионални / фетални морталитет (види одељак 5.3) Потенцијални ризик за људе је непознат.
Жене у репродуктивном добу
Женама у репродуктивном периоду треба саветовати да избегавају трудноћу док се лече леком Тарцева. Одговарајуће методе контрацепције треба користити током лечења и најмање 2 недеље након завршетка лечења. Код трудница, лечење треба наставити само у случајевима када је потенцијална корист за мајку већа од ризика за фетус.
Време храњења
Није познато да ли се ерлотиниб излучује у мајчино млеко. Због потенцијалне штете по новорођенче, мајкама треба саветовати да не доје током лечења Тарцевом.
Плодност
Студије на животињама нису показале нарушену плодност. Међутим, негативан утицај на плодност не може се искључити јер су студије на животињама показале ефекте на репродуктивне параметре (видети одељак 5.3). Потенцијални ризик за људе је непознат.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама, међутим ерлотиниб није повезан са оштећеним менталним способностима.
04.8 Нежељени ефекти
Рак плућа малих ћелија (Тарцева се даје сама):
У рандомизираној двоструко слепој студији (БР.21; Тарцева као друга линија терапије), најчешће пријављене нежељене реакције на лек биле су осип (75%) и дијареја (54%), у већини случајева интензитета једнаког степену 1 /2 и њима се може управљати без икакве интервенције. Осип и дијареја степена 3/4 јавили су се код 9%, односно 6% пацијената лечених Тарцевом, и оба су резултирали прекидом студије за 1% пацијената, дозирање код 6% односно 1% пацијената. У студији БР.21, средње време до појаве осипа било је 8 дана, а средње време до почетка дијареје 12 дана.
Генерално, осип се манифестује као "блага до умерена еритематозна и папуларно-пустуларна ерупција, која може настати или се погоршати на подручјима изложеним сунцу. За пацијенте који се излажу сунцу, можда би било препоручљиво користити заштитну одећу" и / или креме за сунчање (нпр. на бази минералних материја).
Табела 1 резимира, према оцени НЦИ-ЦТЦ (Заједнички критеријуми токсичности Националног института за рак), нежељене реакције које су се јавиле чешће (≥3%) код пацијената лечених леком Тарцева у поређењу са плацебо групом у кључној студији БР.21 и у најмање 10% пацијената у групи Тарчева.
Следећи термини се користе за класификацију нежељених ефеката према учесталости: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су представљене према падајућој озбиљности.
Табела 1: Веома честе нежељене реакције у студији БР.21
* Тешке инфекције, са или без неутропеније, укључујући упалу плућа, сепсу и целулитис.
** Може довести до дехидрације, хипокалијемије и бубрежне инсуфицијенције.
*** Осип је укључивао случајеве акнеиформног дерматитиса.
У 2 друге рандомизоване, двоструко слепе, плацебо контролисане студије фазе ИИИ БО18192, (САТУРН) и БО25460 (ИУНО); Тарцева је дата као терапија одржавања након хемотерапије прве линије. Ове студије су спроведене на укупно 1532 пацијената са узнапредовалим, рецидивом или метастатским НСЦЛЦ-ом након стандардне прве линије хемотерапије на бази платине, нису идентификовани нови извештаји о безбедности.
Најчешће примећене нежељене реакције код пацијената лечених Тарцевом у студијама БО18192 и БО25460 били су осип и дијареја (видети Табелу 2). Ни у једној студији није примећен осип или дијареја 4. степена. Осип и дијареја су узроковали прекид терапије Тарцевом у 1%, односно 1%
Табела 2: Најчешће нежељене реакције у студијама БО18192 (САТУРН) и БО25460 (ИУНО)
* Група за процену безбедности
У отвореној студији фазе ИИИ, МЛ 20650 код 154 пацијента, безбедност Тарцеве за прву линију лечења пацијената са мутацијама које активирају НСЦЛЦ и ЕГФР процењена је код 75 пацијената; нису идентификовани нови повезани извештаји. Безбедност код ових пацијената.
Најчешће примећене нежељене реакције код пацијената лечених Тарцевом у МЛ 20650 били су осип и дијареја (било које степене, 80% и 57% респективно), углавном интензитета 1/2 степена и излечиви. Осип и дијареја 3 степена јавили су се у 9% и 4% % пацијената, респективно. Није забележен ниједан случај осипа или дијареје степена 4. Осип и дијареја су проузроковали прекид терапије Тарцевом у 1 % пацијената. Модификације дозе (прекиди или смањења) због осипа и дијареје били су неопходни код 11%, односно 7% пацијената.
Рак панкреаса (Тарцева се даје истовремено са гемцитабином):
Најчешће нежељене реакције у кључној студији ПА.3 код пацијената са раком панкреаса лечених Тарцевом 100 мг и гемцитабином били су умор, осип и дијареја. У групи Тарцева плус гемцитабин, осип и дијареја 3/4 су пријављени код 5% пацијената. Средње време до појаве осипа и дијареје било је 10 дана, односно 15 дана. Осип и пролив су резултирали смањењем дозе код 2% пацијената и прекидом студије код до 1% пацијената који су примали Тарцеву плус гемцитабин.
У кључној студији ПА.3, нежељене реакције које су се јављале чешће (≥3%) код пацијената лечених Тарцевом 100 мг плус гемцитабином него у групи која је примала плацебо и гемцитабин и код најмање 10% пацијената у групи Тарцева 100 мг плус гемцитабин су сумирани у Табели 3 на основу заједничких критеријума токсичности Националног института за рак (НЦИ-ЦТЦ).
Следећи термини се користе за класификацију нежељених ефеката према учесталости: врло често (≥1 / 10); честе (≥1 / 100,
Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су представљене према падајућој озбиљности.
Табела 3: Веома честе нежељене реакције у студији ПА.3 (кохорта од 100 мг)
* Тешке инфекције, са или без неутропеније, укључујући упалу плућа, сепсу и целулитис.
** Може довести до дехидрације, хипокалијемије и бубрежне инсуфицијенције.
*** Осип је укључивао случајеве акнеиформног дерматитиса.
Остале примедбе:
Процена безбедности Тарцеве заснована је на подацима више од 1500 пацијената лечених са најмање једном дозом од 150 мг само Тарцеве и више од 300 пацијената лечених Тарцевом 100 или 150 мг у комбинацији са гемцитабином.
Следеће нежељене реакције су примећене код пацијената лечених монотерапијом Тарцевом и код пацијената који су лечени Тарцевом истовремено са хемотерапијом.
Врло честе нежељене реакције из студија БР 21 и ПА 3 забележене су у Табелама 1 и 3, а остале нежељене реакције, укључујући и оне из других студија, сажете су у Табели 4.
Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су представљене према падајућој озбиљности.
Табела 4: Нежељене реакције према категорији учесталости
1 У студији ПА.3.
2 Укључујући трепавице које расту изнутра, прекомерни раст и задебљање трепавица.
3 Укључујући фаталне случајеве, код пацијената који су узимали Тарцеву за лечење НСЦЛЦ или других узнапредовалих солидних тумора (видети одељак 4.4). Већа инциденција је примећена код пацијената јапанског порекла.
4 У клиничким студијама, неки случајеви су били повезани са истовременом применом варфарина (видети одељак 4.5), а понекад и са истовременом применом НСАИЛ.
5 Укључујући повећање аланин аминотрансферазе (АЛТ), аспартат аминотрансферазе (АСТ) и билирубина). Најчешће су биле благе или умерене природе, пролазне природе или повезане са метастазама у јетри.
6 Укључујући фаталне случајеве. Већ постојећа болест јетре или истовремена примена хепатотоксичних лекова сматрани су збуњујућим факторима (видети одељак 4.4).
7 Укључујући смртне случајеве (видети одељак 4.4).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттпс: //ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе.
04.9 Предозирање
Симптоми
Толериране су појединачне оралне дозе Тарцеве до 1000 мг ерлотиниба код здравих особа и до 1600 мг код пацијената са раком. Поновљене дозе од 200 мг два пута дневно код здравих испитаника лоше су се подносиле након неколико дана примене. На основу података из ових студија, могуће је да се могу јавити озбиљне нежељене реакције, попут дијареје, осипа и могуће повећане активности аминотрансферазе јетре, са дозама већим од препоручених.
Менаџмент
Ако се сумња на предозирање, примену Тарцеве треба прекинути и започети симптоматско лечење.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: инхибитор протеинске киназе антинеопластични лек.
АТЦ ознака: Л01КСЕ03.
Механизам дејства
Ерлотиниб је рецептор епидермалног фактора раста / рецептор хуманог епидермалног фактора раста типа И (ЕГФР, такође познат као ХЕР1), инхибитор тирозин киназе. Ерлотиниб је снажан инхибитор унутарћелијске фосфорилације ЕГФР -а. ЕГФР се изражава на ћелијској површини нормалних и туморских ћелија.У неклиничким моделима, инхибиција ЕГФР-овог фосфотирозина изазива застој и / или смрт ћелија.
ЕГФР мутације могу резултирати "конститутивном активацијом анти-апоптотичних и пролиферативних сигналних путева. Моћна ефикасност ерлотиниба у блокирању ЕГФР посредоване трансдукције сигнала у овим туморима позитивним на ЕГФР приписује се блиској вези између ерлотиниба на месту везивања АТП. у домену мутиране киназе ЕГФР -а. Због блокаде доњег трансдукционог сигнала, ћелијска пролиферација је заустављена и ћелијска смрт индукована путем интринзичног апоптотског пута.Уочена је регресија тумора у моделима миша са израженом експресијом ових активирајућих ЕГФР мутација.
Клиничка ефикасност
• Прва линија терапије недробноћелијског карцинома плућа (НСЦЛЦ) код пацијената са активирањем ЕГФР мутација (Тарцева се примењује сама):
Ефикасност Тарцеве код пацијената прве линије са активирањем ЕГФР мутација у НСЦЛЦ показана је у рандомизованој, отвореној студији фазе ИИИ (МЛ20650, ЕУРТАЦ). Ово истраживање је спроведено на белцима са метастатским или локално узнапредовалим НСЦЛЦ (стадијум ИИИБ и ИВ) који претходно нису примали хемотерапију или било какву системску антинеопластичну терапију за своју болест и који су имали мутације у домену тирозин киназе ЕГФР -а (брисање егзона). 19 или мутација егзона 21) Пацијенти су рандомизирани 1: 1 да примају Тарцеву 150 мг дневно или до 4 циклуса хемотерапије на бази платине.
Примарни крајњи циљ био је ПФС који је проценио истраживач.
Резултати ефикасности сажети су у Табели 5.
Табела 5: Резултати ефикасности Тарцеве у односу на хемотерапију у студији МЛ20650 (ЕУРТАЦ)
ЦР = потпун одговор; РП = делимичан одговор.
* Запажено је смањење ризика од прогресије болести или смрти за 58%.
** Укупна стопа сагласности између процене истраживача и ИРЦ -а о ПФС -у била је 70%.
*** "Висока стопа укрштања" примећена је код 82% пацијената у групи за хемотерапију који су примали накнадну терапију са инхибитором тирозин киназе повезане са ЕГФР, а сви пацијенти осим 2 лечени су Тарцевом.
- Терапија одржавања НСЦЛЦ након прве линије хемотерапије (Тарцева се даје као монотерапија):
Ефикасност и безбедност Тарцеве као терапије одржавања после прве линије хемотерапије за НСЦЛЦ испитивана је у рандомизованој, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији (БО18192, САТУРН) .Ова студија је обухватила 889 пацијената са локално узнапредовалим НСЦЛЦ који нису напредовали након 4 циклуса хемотерапије на бази платине са два агенса. Пацијенти су рандомизирани 1: 1 на лечење са Тарцевом 150 мг или плацебом орално једном дневно до прогресије. Л "Главни крајњи циљ студије укључивао је преживљавање без прогресије болести (ПФС) у свим пацијената. Демографске и карактеристике болести на уласку биле су добро избалансиране између две групе лечења. Пацијенти са ЕЦОГ ПС> 1, значајни коморбидитети јетре или бубрега нису били укључени у студију.
У овој студији, цела популација је показала корист за примарну крајњу тачку ПФС (ХР = 0,71п
67% пацијената који су примали плацебо у подгрупи позитивној на мутацију ЕГФР примало је инхибиторе ЕГФР-ТКИ у другој или наредним линијама лечења.
Студија БО25460 (ИУНО) спроведена је код 643 пацијента са узнапредовалим НСЦЛЦ без активирања ЕГФР мутација (делеција егзона 19 или мутација ексона 21 Л858Р) и који нису показали прогресију болести након четири курса хемотерапије на бази платине.
Циљ студије је био да се упореди укупни опстанак ерлотиниба који је дат као прва линија одржавања са ерлотинибом датим у време прогресије болести. Студија није достигла примарну крајњу тачку. ОС Тарцеве у одржавању није био супериорнији од Тарцеве која се даје као третман друге линије код пацијената чији тумор није имао активирајућу мутацију ЕГФР (ХР = 1,02, 95% ЦИ, 0,85-1, 22, п = 0,82). секундарна крајња тачка преживљавања без прогресије (ПФС) није се разликовала између Тарцеве и плацеба на одржавању (ХР = 0,94, 95% ЦИ, 0,80-1,11; п = 0,48).
На основу података из студије БО25460 (ИУНО), употреба Тарцеве се не препоручује као прва линија одржавања код пацијената без активиране мутације ЕГФР-а.
- Лечење НСЦЛЦ -а након неуспеха најмање једне претходне линије хемотерапије (Тарцева се примењује сама):
Ефикасност и безбедност Тарцеве као терапије друге / треће линије доказана је у рандомизованој, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији (БР.21) код 731 пацијената са локално узнапредовалим или метастатским НСЦЛЦ након неуспеха најмање хемотерапијског режима. рандомизирани су 2: 1 на лечење са Тарцевом 150 мг или плацебом орално једном дневно. Крајње тачке студије укључивале су укупно преживљавање, преживљавање без прогресије (ПФС), одговор, трајање одговора, време до погоршања симптома повезаних са раком плућа (кашаљ, диспнеја и бол) и безбедност. Примарна крајња тачка је било преживљавање.
Демографске карактеристике су биле добро избалансиране између две групе лечења. Око две трећине пацијената били су мушкарци, отприлике једна трећина је имала статус ЕЦОГ учинка (ПС) при пријему од 2, а 9% ЕЦОГ ПС при пријему од 3. 93% и 92% свих пацијената, респективно. Група Тарцева и плацебо група су претходно лечене режимом на бази платине, а 36% и 37% свих пацијената је претходно лечено таксанима.
Исправљени однос опасности (ХР) за смрт у групи Тарцева у односу на плацебо групу је 0,73 (95% ЦИ: 0,60-0,87) (п = 0,001). 31,2% и 21,5% пацијената у групама Тарцева и плацебо, било је живо након 12 месеци. Просечно укупно преживљавање било је 6,7 месеци у групи са Тарцевом (95% ЦИ: 5,5-7,8 месеци) у поређењу са 4,7 месеци у плацебо групи (95% ЦИ: 4,1-6, 3 месеца).
Ефекат на укупно преживљавање испитиван је у различитим подгрупама пацијената.Утицај Тарцеве на укупно преживљавање био је сличан код пацијената са почетним статусом перформанси (ЕЦОГ) од 2-3 (ХР = 0,77, ЦИ 95 % 0,6-1,0) или 0- 1 (ХР = 0,73, 95% ЦИ 0,6-0,9), код пацијената мушког пола (ХР = 0,76, 95% ЦИ 0, 6-0,9) или жена (ХР = 0,80, 95% ЦИ 0,6-1,1), код пацијената мање од 65 година (ХР = 0,75, 95% ЦИ 0,6-0,9) или код старијих пацијената (ХР = 0,79, 95% ЦИ 0,6-1,0), код пацијената лечених претходним режимом (ХР = 0,76, 95% ЦИ% 0,6 -1.0) или са више од једног претходног режима (ХР = 0.75, 95% ЦИ 0.6-1.0), код белаца (ХР = 0.79, 95% ЦИ 0.6-1.0) или Азијата (ХР = 0.61, 95% ЦИ 0.4- 1.0), код пацијената са аденокарциномом (ХР = 0.71, 95% ЦИ 0.6-0, 9) или карциномом плочастих ћелија (ХР = 0.67, 95% ЦИ 0.5-0.9), али не и код пацијената са другом хистологијом (ХР 1.04, 95 % ЦИ 0,7-1,5), код пацијената са стадијумом ИВ стадијума при дијагнози (ХР = 0,92, 95% ЦИ 0,7-1,2) или стадијуму
У 45% пацијената са познатим статусом експресије ЕГФР-а, однос ризика био је 0,68 (95% ЦИ 0,49-0,94) за пацијенте са ЕГФР-позитивним туморима и 0,93 (95% ЦИ 0,63-1,36) за пацијенте са ЕГФР-негативним туморима (дефинисано ИХЦ -ом, коришћењем ЕГФР пхармДк комплета, као ЕГФР негативно за оне са мање од 10% означавања туморских ћелија). У преосталих 55% пацијената са непознатим статусом експресије ЕГФР-а, однос ризика био је 0,77 (95% ЦИ 0,61-0,98).
Средњи ПФС износио је 9,7 недеља у групи са Тарцевом (95% ЦИ, 8,4-12,4 недеље) у поређењу са 8,0 недеља у плацебо групи (95% ЦИ, 7,9-8,1 недеља).).
У групи Тарцева, објективна стопа одговора РЕЦИСТ-а била је 8,9% (95% ЦИ, 6,4-12,0). Првих 330 пацијената је централно процењено (стопа одговора 6, 2%); 401 пацијент је процењен од стране истраживача (стопа одговора 11,2% ).
Средње трајање одговора било је 34,3 недеље, са минимално 9,7 и максимално 57,6+ недеља.44,0% пацијената постигло је потпуни, делимичан одговор или стабилизацију болести у групи Тарцева, у поређењу са 27,5% пацијената у плацебо групи (п = 0,004).
Предност преживљавања са Тарцевом је такође примећена код пацијената који нису постигли објективни одговор на тумор (критеријуми РЕЦИСТ). Ово је доказано омјером опасности за смрт од 0,82 (95% ЦИ, 0,68-0,99) међу пацијентима који су постигли стабилизацију или прогресију болести као најбољи одговор.
Тарцева је изазвала симптоматску корист тако што је значајно продужила време до погоршања кашља, диспнеје и бола у поређењу са плацебом.
- Рак панкреаса (Тарцева се истовремено примењује са гемцитабином у студији ПА.3):
Ефикасност и безбедност Тарцеве у комбинацији са гемцитабином као терапијом прве линије процењени су у рандомизованој, двоструко слепој, плацебом контролисаној студији код пацијената са локално узнапредовалим, нересектабилним или метастатским раком панкреаса. дневно непрекидно и ив гемцитабин (1000 мг / м2, циклус 1 - дани 1, 8, 15, 22, 29, 36 и 43 осмонедељног циклуса; 2 и следећи циклуси - 1., 8. и 15. дан четворонедељног циклуса [одобрена доза и распоред за рак панкреаса, видети СмПЦ гемцитабина]). Тарцева или плацебо су узимани орално једном дневно до прогресије болести или неприхватљиве токсичности. Примарна крајња тачка је укупно преживљавање.
Демографске карактеристике и карактеристике пацијената на уласку биле су сличне за две групе лечења, Тарцева 100 мг плус гемцитабин или плацебо плус гемцитабин, осим нешто већег процента жена у групи која је примала ерлотиниб / гемцитабин у поређењу са групом која је примала плацебо / гемцитабин.:
Преживљавање је процењено у популацији која се намерава лечити на основу накнадних података о преживљавању. Резултати су описани у следећој табели (резултати за групе пацијената са метастатском и локално узнапредовалом болешћу изведени су из експлоративне анализе подгрупе).
Пацијенти са повољним клиничким статусом на почетку (низак интензитет бола, добар КоЛ и добар ПС) могли би имати више користи од Тарцеве, што је показало "пост-хоц анализа". Корист се углавном изводи из присуства ниског нивоа интензитета бола .
У пост-хоц анализи, пацијенти лечени Тарцевом код којих се развио осип имали су дуже укупно преживљавање у поређењу са пацијентима који нису развили осип (средња вредност ОС 7,2 месеца у односу на 5 месеци, ХР: 0,61).
90% пацијената који су узимали Тарцеву развило се осип у прва 44 дана. Просечно време до појаве осипа било је 10 дана.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Тарцевом у свим подскупинама педијатријске популације ради индикација на недробноћелијски рак плућа и рак панкреаса (видети одељак 4.2 за информације о „педијатријској употреби“).
05.2 "Фармакокинетичка својства
АпсорпцијаМаксималне концентрације ерлотиниба у плазми постижу се приближно 4 сата након оралне примјене.Студија на нормалним здравим добровољцима дала је процијењену апсолутну биорасположивост од 59%. Храна може повећати изложеност након оралне дозе.
Дистрибуција: ерлотиниб има просечан привидни волумен дистрибуције од 232 л и дистрибуира се у ткиву тумора човека. У студији спроведеној на 4 пацијента (3 са недробноћелијским карциномом плућа (НСЦЛЦ) и 1 са раком ларинкса), лечених са 150 мг Тарцеве дневно орално, узорци су добијени хируршком ексцизијом тумора 9. дана третмана показале су концентрације ерлотиниба у тумору у просеку од 1,185 нг / г ткива, што одговара просеку од 63% (распон: 5-161%) од највеће концентрације у плазми у равнотежном стању. Присутне су биле главне супстанце метаболита у тумору у концентрацијама у просеку од 160 нг / г ткива, што одговара просеку од 113%(распон: 88-130%) од највеће концентрације у плазми која је забележена у стању равнотеже. Везивање за протеине плазме је око 95%. Ерлотиниб се везује за серумски албумин и алфа-1 кисели гликопротеин (ААГ).
Биотрансформација: Код људи, ерлотиниб се метаболише у јетри помоћу јетрених цитокрома, углавном помоћу ЦИП3А4 и у мањој мери помоћу ЦИП1А2. Екстрахепатични метаболизам посредован са ЦИП3А4 у цревима, ЦИП1А1 у плућима и 1Б1 у ткиву тумора пружа потенцијални допринос метаболизму клиренса стопа ерлотиниба.
Идентификована су три главна метаболичка пута: 1) О-деметилација једног или оба бочна ланца, праћена оксидацијом у карбоксилне киселине; 2) оксидација ацетиленске фракције праћена хидролизом до арилкарбоксилне киселине; и 3) ароматична хидроксилација фенилацетилена разломак. Главни метаболити ерлотиниба ОСИ-420 и ОСИ-413, произведени О-деметилацијом једног од бочних ланаца, показали су сличну моћ као ерлотиниб у неклиничким анализама. ин витро и у моделима тумора ин виво. Присутни су у плазми на нивоима мањим од 10% од нивоа ерлотиниба и показују фармакокинетику сличну ерлотинибу.
Елиминација: ерлотиниб се углавном излучује путем метаболизма (> 90%), док бубрежна елиминација чини само мали део (приближно 9%) количине која се примењује орално. Мање од 2%орално дозе се излучује непромењено. Једна фармакокинетичка анализа популације од 591 пацијената лечених монотерапијом Тарцевом показује средњи привидни клиренс од 4,47 л / х са средњим полувременом елиминације од 36,2 сата, па се може очекивати да ће концентрација у равнотежном стању бити достигнута за око 7 или 8 дана.
Фармакокинетика у посебним популацијама:
На основу популационе фармакокинетичке анализе, нису примећене клинички значајне корелације између очигледног очекиваног клиренса и старости пацијента, телесне тежине, пола или етничке припадности. Фактори повезани са пацијентом који показују корелацију са фармакокинетиком ерлотиниба били су укупни билирубин, ААГ и пушач.Смањени клиренс ерлотиниба био је повезан са повећањем укупног серумског билирубина и концентрација ААГ.Клинички значај ових разлика није јасна, међутим стопа клиренса ерлотиниба је повећана код пушача.
Ово је потврђено фармакокинетичком студијом на здравим непушачима и пушачима цигарета који су примили једну оралну дозу ерлотинба од 150 мг. Геометријска средина Цмак била је 1056 нг / мл код непушача и 689 нг / мл код пушача са просечним односом пушача према непушачима од 65,2% (95% ЦИ: 44,3-95,9; п = 0,031). Геометријска средина АУЦ0 -инф износила је 18726 нг • х / мл код непушача и 6718 нг • х / мл код пушача са просечним односом од 35,9% (95% ЦИ: 23,7 - 54, 3; п
У кључној НСЦЛЦ студији фазе ИИИ, пушачи су постигли равнотежну концентрацију ерлотиниба у плазми од 0,65 μг / мЛ (н = 16), отприлике 2 пута нижу од бивших пушача или пацијената који никада нису пушили (1,28 мцг / мл, н = 108). Овај ефекат је праћен повећањем очитог клиренса ерлотиниба у плазми за 24%. У студији о повећању дозе фазе И код пацијената пушених НСЦЛЦ-ом, фармакокинетичке анализе у стационарном стању показале су дозно пропорционално повећање изложености ерлотинибу повећањем дозе Тарцеве са 150 мг на максимално толерисану дозу од 300. У овој студији, стабилна државна концентрација у плазми при дози од 300 мг код пушача износила је 1,22 μг / мЛ (н = 17).
На основу резултата фармакокинетичких студија, тренутним пушачима треба саветовати да престану да пуше док узимају Тарцеву, јер се у супротном може смањити концентрација у плазми.
На основу популационе фармакокинетичке анализе, чини се да присуство опиоида повећава изложеност за приближно 11%.
Спроведена је друга популацијска фармакокинетичка анализа, укључујући податке о ерлотинибу од 204 пацијената оболелих од рака панкреаса лечених ерлотинибом и гемцитабином. Ова анализа је показала да су коваријанте које утичу на клиренс ерлотиниба код испитиваних пацијената на раку панкреаса биле врло сличне онима уоченим у претходној фармакокинетичкој анализи монотерапије. Нису идентификовани нови коваријантни ефекти. Истовремена примена гемцитабина није утицала на клиренс ерлотиниба у плазми.
Педијатријска популација: Нису спроведена посебна истраживања на педијатријским пацијентима
Старији пацијенти: Нису спроведене посебне студије код старијих пацијената.
Хепатична инсуфицијенција: клиренс ерлотиниба је претежно хепатички. Код пацијената са солидним туморима и умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх скор 7-9), геометријска средња вредност АУЦ0-т и Цмак ерлотиниба биле су 27.000 нг • х / мл и 805 нг / мл, док су биле 29300 нг • х / мл и 1090 нг / мл код пацијената са одговарајућом функцијом јетре, укључујући оне са примарним раком јетре или метастазама у јетри. Иако је Цмак статистички значајно нижи код пацијената са инсуфицијенцијом умерене функције јетре, ова разлика се не сматра клинички значајном. Нема података о ефекат тешке дисфункције јетре на фармакокинетику ерлотиниба. У популационој фармакокинетичкој анализи повећање концентрације укупног билирубина у серуму повезано је са успоравањем клиренса ерлотиниба.
Инсуфицијенција бубрега: Бубрежно излучивање ерлотиниба и његових метаболита није значајно, јер се мање од 9% појединачне дозе излучује урином.Клинички значајне корелације између клиренса ерлотиниба и клиренса креатинина, али нема података о пацијентима са клиренсом креатинина
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Међу ефектима који су примећени након хроничне примене у најмање једној животињској врсти или студији, постоје они на рожњачи (атрофија, улцерација), на кожи (фоликуларна дегенерација и упала, црвенило и алопеција), на јајнику (атрофија), на јетри (некроза јетре), на бубрезима (бубрежна папиларна некроза и тубуларна дилатација) и на гастроинтестиналном тракту (одложено пражњење желуца и дијареја). Дошло је до смањења параметара црвених крвних зрнаца и повећања белих крвних зрнаца, посебно неутрофили.повезано је повећање АЛТ, АСТ и билирубина и ти подаци су се појавили за изложености знатно испод оних клинички релевантних.
На основу механизма деловања, ерлотиниб је потенцијално тератоген. Подаци из студија репродуктивне токсичности на пацовима и зечевима у дозама блиским максимално толерисаној дози и / или дозама токсичним за мајку указују на репродуктивну токсичност (ембриотоксичност код пацова)., Ембрионалну ресорпцију и фетотоксичност. код кунића) и развој (смањен раст и преживљавање младунаца код пацова), али нису показали тератогеност или оштећење плодности. Ови резултати су примећени за клинички значајне изложености.
Конвенционалне студије генотоксичности ерлотиниба нису успеле. Двогодишње студије карциногености спроведене на пацовима и мишевима са ерлотинибом до концентрација које су прелазиле терапијске концентрације које су се користиле код људи (до 2 пута и 10 пута, на основу Цмак и / или АУЦ) биле су негативне.
Код пацова је примећена блага фототоксична кожна реакција након УВ зрачења.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета:
Лактоза монохидрат
Микрокристална целулоза (Е460)
Натријум скроб гликолат типа А
Натријум лаурил сулфат
Магнезијум стеарат (Е470 б)
Облога таблета:
Хидроксипропилцелулоза (Е463)
Титанијум диоксид (Е171)
Мацрогол
Хипромелоза (Е464)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
4 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
ПВЦ блистер запечаћен алуминијумском фолијом који садржи 30 таблета.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава за одлагање.
Неискоришћени лекови и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Роцхе Регистратион Лимитед
6 Фалцон Ваи
Схире Парк
Велвин Гарден Цити
АЛ7 1ТВ
УК
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/05/311/003
036871034
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 19. септембар 2005
Датум последњег обнављања: 19. септембар 2010
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануара 2016
.jpg)
-a-cosa-serve.jpg)