Активни састојци: Доцетаксел
ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл концентрат и растварач за раствор за инфузију
Улошци за пакет Такотере доступни су за паковања:- ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл концентрат и растварач за раствор за инфузију
- ТАКСОТЕРЕ 80 мг / 2 мл концентрат и растварач за раствор за инфузију
- ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 1 мл концентрат за раствор за инфузију
- ТАКСОТЕРЕ 80 мг / 4 мл концентрат за раствор за инфузију
- ТАКСОТЕРЕ 160 мг / 8 мл концентрат за раствор за инфузију
Зашто се користи Такотере? За шта је то?
Назив овог лека је ТАКСОТЕРЕ. Назив активног састојка је доцетаксел.
Доцетаксел је супстанца изведена из игличастих листова биљке тисе и припада групи лекова против рака који се зову таксани.
Ваш лекар је преписао ТАКСОТЕРЕ за лечење рака дојке, одређених облика рака плућа (недробноћелијски карцином плућа), рака простате, рака желуца или рака главе и врата:
- За лечење узнапредовалог рака дојке, ТАКСОТЕРЕ се може примењивати сам или у комбинацији са доксорубицином, трастузумабом или капецитабином.
- За лечење раног карцинома дојке са или без захваћености лимфних чворова, ТАКСОТЕРЕ се може примењивати у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом.
- За лечење рака плућа, ТАКСОТЕРЕ се може примењивати сам или у комбинацији са цисплатином.
- за лечење рака простате, ТАКСОТЕРЕ се даје у комбинацији са преднизоном или преднизолоном.
- за лечење метастатског карцинома желуца, ТАКСОТЕРЕ се примењује у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом.
- за лечење рака главе и врата, ТАКСОТЕРЕ се даје у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом.
Контраиндикације Када се Такотере не сме користити
Не смете узимати ТАКСОТЕРЕ
- ако сте алергични (преосетљиви) на доцетаксел или било који други састојак лека Такотере;
- ако је ваш број белих крвних зрнаца пренизак;
- ако имате озбиљне проблеме са јетром;
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Такотере
Пре сваког третмана леком ТАКСОТЕРЕ потребно је извршити потребне крвне претраге да би се утврдило да ли има довољно крвних зрнаца и да ли је јетра довољно активна.У случају промена у белим крвним зрнцима, може доћи и до повишене телесне температуре или инфекција.
Реците свом лекару, болничком фармацеуту или медицинској сестри ако имате проблема са видом.
Ако развијете акутне плућне проблеме или ако се постојећи симптоми погоршају (грозница, отежано дисање или кашаљ), одмах обавестите свог лекара, болничког фармацеута или медицинску сестру. Ваш лекар може одмах прекинути лечење.
Од вас ће се тражити да предузмете превентивни третман оралним кортикостероидима, као што је дексаметазон, један дан пре примене лека ТАКСОТЕРЕ и да наставите један или два дана након тога како бисте смањили неке нежељене ефекте који могу настати након инфузије лека ТАКСОТЕРЕ, посебно алергијске реакције и задржавање течности (отицање шака, стопала, ногу или повећање телесне тежине).
Током лечења можда ће вам бити потребни лекови за одржавање крвних зрнаца.
Интеракције Који лекови или храна могу да промене ефекат таксотера
Реците свом лекару или болничком фармацеуту ако узимате или сте недавно узимали било које друге лекове, укључујући и лекове који се издају без рецепта. То је зато што ТАКСОТЕРЕ или други лекови можда неће деловати како се очекује и можда сте склонији нуспојавама.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и плодност
Питајте лекара за савет пре него што узмете било који лек.
ТАКСОТЕРЕ се НЕ сме примењивати ако сте трудни, осим ако Вам лекар није јасно рекао.
Не смете затруднети док се лечите овим леком и морате користити одговарајуће мере контрацепције током терапије јер ТАКСОТЕРЕ може бити опасан за бебу. Ако затрудните током лечења, одмах обавестите свог лекара. Не бисте требали дојити док узимате ТАКСОТЕРЕ.
Ако сте мушкарац који се лечи леком ТАКСОТЕРЕ, саветује се да се не размножава током и до 6 месеци након третмана и да се пре третмана распита о складиштењу сперме јер доцетаксел може нарушити плодност мушкараца.
Управљање возилима и машинама:
Нису спроведена испитивања утицаја на способност управљања возилима и рада са машинама.
Дозирање и начин употребе Како користити Такотере: Дозирање
ТАКСОТЕРЕ ће вам дати здравствени радник.
Уобичајена доза:
Дозирање ће зависити од ваше тежине и општег здравственог стања. Ваш лекар ће израчунати површину вашег тела у квадратним метрима (м2) и одредити дозу коју ћете морати да примите.
Начин и пут примене:
ТАКСОТЕРЕ ће вам се дати интравенозном инфузијом (интравенозна примена). Инфузија ће трајати приближно 1 сат и одвијаће се у болници.
Учесталост примене:
Инфузија ће вам се обично давати једном у 3 недеље.
Ваш лекар може да промени дозу и учесталост давања у односу на ваше крвне тестове, ваше опште стање и ваш одговор на ТАКСОТЕРЕ. Посебно реците свом лекару ако имате пролив, бол у устима, утрнулост, трнце, грозницу и покажите резултате крвних тестова. Ове информације ће му омогућити да одлучи да ли је потребно смањење дозе. Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или болничком фармацеуту.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти таксотера
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Ваш лекар ће о томе разговарати са вама и објаснити потенцијалне ризике и користи лечења.
Најчешће пријављене нежељене реакције самог ТАКСОТЕРЕ -а су: смањен број црвених или белих крвних зрнаца, губитак косе, мучнина, повраћање, упала у устима, дијареја и умор
Ако вам се ТАКСОТЕРЕ даје у комбинацији са другим хемотерапеутским агенсима, озбиљност нежељених ефеката може се повећати.
Следеће алергијске реакције могу се јавити током инфузије у болници (могу се јавити код више од 1 на 10 особа):
- испирање, реакције на кожи, свраб
- стезање у грудима, отежано дисање
- грозница или зимица
- бол у леђима
- низак притисак
Могу се јавити озбиљније реакције.
Болничко особље ће пажљиво пратити ваше стање током лечења. Одмах обавестите болничко особље ако приметите било који од ових ефеката.
Доле наведени нежељени ефекти могу се појавити у периоду између две инфузије ТАКСОТЕРЕ -а, а учесталост може варирати у зависности од комбинованих лекова које узимате:
Врло често (могу се јавити у више од 1 на 10 особа):
- инфекције, смањен број црвених крвних зрнаца (анемија) или белих крвних зрнаца (последња су важна у борби против инфекција) и тромбоцита
- грозница: у овом случају морате одмах обавестити лекара
- горе описане алергијске реакције
- губитак апетита (анорексија)
- несаница
- осећај утрнулости или пецкања или болова у зглобовима или мишићима
- главобоља
- промењен осећај укуса
- упала ока или повећано сузење ока
- оток узрокован недовољном лимфном дренажом
- отежано дисање
- губитак слузи из носа; запаљење грла и носа; кашаљ
- крварење из носа
- запаљење у устима
- стомачни поремећај укључујући мучнину, повраћање и пролив, затвор
- бол у стомаку
- лоше варење
- губитак косе (раст косе се у већини случајева враћа у нормалу)
- црвенило и отицање дланова или табана, што може изазвати љуштење коже (ово се такође може догодити на рукама, лицу или телу)
- промена боје ноктију, која се може одлепити
- болови у мишићима; болови у леђима или у костима
- промене или одсуство менструације
- отицање шака, стопала, ногу
- умор или симптоми грипа
- повећање или губитак тежине
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа):
- орална кандидијаза
- дехидратација
- вртоглавица
- оштећен слух
- смањење крвног притиска; неправилан или убрзан рад срца
- отказивање срца
- езофагитис
- Сува уста
- тешкоће или бол при гутању
- крварење
- повећани јетрени ензими (стога је потребна редовна анализа крви)
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 људи):
- несвестица
- кожне реакције на месту убризгавања, флебитис (упала вена) или отицање
- упала дебелог црева, танког црева; цревна перфорација.
- стварање крвних угрушака
Учесталост није позната:
- интерстицијална болест плућа (упала плућа која може изазвати кашаљ и отежано дисање. Упала плућа се такође може развити када се лечење доцетакселом даје истовремено са радиотерапијом)
- пнеумонија (инфекције плућа)
- плућна фиброза (ожиљци и задебљање у плућима узрокују недостатак даха)
- замагљен вид због отицања мрежњаче унутар ока (цистоидни макуларни едем)
- смањење натријума у крви.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако добијете било које нежељено дејство, разговарајте са својим лекаром, болничким фармацеутом или медицинском сестром.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нуспојаве директно путем националног система пријављивања наведених у Додатку В *. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока употребе назначеног на кутији, блистеру и бочици.
Не складиштити на температури изнад 25 ° Ц или испод 2 ° Ц.
Чувајте лек у оригиналном паковању ради заштите од директне светлости
Претходно разблажен раствор мора се користити одмах након припреме, чак и ако је хемијско-физичка стабилност наведеног раствора доказана током 8 сати ако се чува на температури од + 2 ° Ц до + 8 ° Ц или на собној температури (испод 25 ° Ц) .
Раствор треба употребити у року од 4 сата ако се чува на собној температури (испод 25 ° Ц).
Шта садржи бочица концентрата ТАКСОТЕРЕ:
Активни састојак је доцетаксел (као трихидрат). Сваки мл раствора доцетаксела садржи 40 мг доцетаксела (безводног). Једна бочица садржи 20 мг / 0,5 мл доцетаксела. Помоћни састојци су полисорбат 80 и лимунска киселина.
Шта садржи бочица са растварачем:
13% (в / в) 95% етанола у води за ињекције.
Опис изгледа ТАКСОТЕРЕ и садржај паковања:
ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл концентрат за раствор за инфузију је бистри, вискозни, жути до жуто-браон раствор.
Свако паковање садржи
- бочица са једном дозом концентрата и,
- бочица растварача са једном дозом
Следеће информације су намењене само здравственим радницима.
ВОДИЧ ЗА ПРИПРЕМУ ТАКСОТЕРА 20 мг / 0,5 мл КОНЦЕНТРАТ ЗА РАСТВОР ЗА ИНФУЗИЈУ И ПОВЕЗАНО РАСТВАРАЧ ЗА ТАКСОТЕРЕ
Важно је да прочитате целокупан садржај овог водича пре него што припремите ТАКСОТЕРЕ раствор разблажен и раствор ТАКСОТЕРЕ за инфузију.
1. ФОРМУЛАЦИЈА
ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл концентрат за раствор за инфузију је бистри, вискозни жути до жуто-браон раствор који садржи 40 мг / мл доцетаксела (безводног) у полисорбату 80 и лимунској киселини. Растварач ТАКСОТЕРЕ је 13% (в / в) раствор 95% етанола у води за ињекције.
2. ПРЕЗЕНТАЦИЈА
ТАКСОТЕРЕ се испоручује у бочицама са једном дозом.
Свако паковање садржи једну бочицу ТАКСОТЕРЕ -а (20 мг / 0,5 мл) и једну бочицу одговарајућег растварача за ТАКСОТЕРЕ у блистер паковањима.
Бочице ТАКСОТЕРЕ -а морају се чувати на температури од + 2 ° Ц до + 25 ° Ц, заштићене од светлости.
ТАКСОТЕРЕ се не смије употријебити након истека рока ваљаности наведеног на кутији, блистеру и бочици.
2.1 Бочице ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл:
- Бочица ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл, капацитета 7 мл, направљена је од прозирног стакла са уклоњивим зеленим поклопцем.
- Бочица ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл садржи раствор доцетаксела у полисорбату 80 у концентрацији од 40 мг / мл.
- Свака бочица ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл садржи 0,5 мл 40 мг / мл раствора доцетаксела у полисорбату 80 (запремина пуњења: 24,4 мг / 0,61 мл). Ово предозирање је установљено током развоја ТАКСОТЕРЕ -а како би се надокнадио губитак течности током припреме претходно разблаженог раствора (видети одељак 4) услед пене, лепљења на зидове бочице и „мртвог простора“. Ово предозирање осигурава да након разблаживања са Цео садржај бочице са растварачем који је затворен ТАКСОТЕРЕ -ом, минимална запремина екстрахованог раствора је 2 мл која садржи 10 мг / мл доцетаксела, што одговара садржају наведеном на етикети од 20 мг / 0,5 мл по бочици.
2.2 Растварач за бочице ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл:
- Растварач за ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл налази се у прозирној стакленој бочици од 7 мл са прозирним поклопцем.
- Растварач за ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл састоји се од 13% (в / в) раствора 95% етанола у води за ињекције.
- Свака бочица растварача за ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл садржи 1,98 мл раствора. Ова запремина је израчуната на основу стварне запремине бочица ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл. Додавањем целокупног садржаја бочице са растварачем садржају ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл обезбеђује се добијање претходно разблаженог раствора од 10 мг / мл доцетаксела.
3. ПРЕПОРУКЕ ЗА СИГУРНО РУКОВАЊЕ
ТАКСОТЕРЕ је антинеопластични лек и, као и код других потенцијално токсичних производа, треба бити опрезан при руковању и припремању раствора. Препоручује се употреба рукавица.
Ако ТАКСОТЕРЕ у концентрованом, претходно разблаженом облику или раствору за инфузију дође у контакт са кожом, одмах и темељито оперите сапуном и водом. Ако ТАКСОТЕРЕ у концентрованом, претходно разблаженом облику или у раствору за инфузију дође у контакт са слузницом, одмах и темељито исперите водом.
4. ПРИПРЕМА ЗА ИНТРАВЕНСКУ УПРАВУ
4.1 Припрема претходно разблаженог раствора ТАКСОТЕРЕ (10 мг доцетаксела / мл)
4.1.1 Ако се бочице чувају у фрижидеру, оставите потребан број кутија ТАКСОТЕРЕ -а на собној температури (испод 25 ° Ц) 5 минута.
4.1.2 Користећи градуирани шприц са иглом, асептично извуците цео садржај бочице са растварачем за ТАКСОТЕРЕ делимичним преокретањем бочице.
4.1.3 Убризгати цео садржај шприца у одговарајућу бочицу лека ТАКСОТЕРЕ
4.1.4 Уклоните шприц и иглу и ручно мешајте раствор окретањем у трајању од 45 секунди.
4.1.5 Оставите бочицу са претходно разблаженим раствором да одстоји 5 минута на собној температури (испод 25 ° Ц), а затим проверите да ли је раствор бистар и хомоген (пењење је нормално чак и након 5 минута због садржаја полисорбата 80 у тексту) .
Претходно разблажени раствор садржи 10 мг / мл доцетаксела и мора се користити одмах након припреме, чак и ако је хемијско-физичка стабилност овог раствора доказана током 8 сати ако се чува на температури од + 2 ° Ц до + 8 ° Ц или у окружењу. температура (испод 25 Ц).
4.2 Припрема раствора за инфузију
4.2.1 За добијање потребне дозе за пацијенте може бити потребно више бочица са претходно разблаженим раствором. На основу потребне дозе за пацијента у мг, асептично извуците одговарајућу запремину претходно разблаженог раствора који садржи 10 мг / мл доцетаксела из одговарајућег броја бочица користећи градуисани шприц са иглом. На пример, за дозу од 140 мг доцетаксела, потребно је повући 14 мл раствора разблаженог доцетакселом.
4.2.2 Убризгати потребну запремину претходно разблаженог раствора у врећицу или бочицу од 250 мл која садржи 5% раствора глукозе или 9 мг / мл раствора натријум хлорида (0,9%) за инфузију. Ако је потребна доза доцетаксела већа од 200 мг, користите већу запремину раствора за инфузију тако да концентрација доцетаксела не прелази 0,74 мг / мл.
4.2.3 Ручно мешајте кесу или бочицу уврнућим покретом.
4.2.4 ТАКСОТЕРЕ раствор за инфузију треба употребити у року од 4 сата и применити га као 1 -сатну инфузију, асептично, на собној температури (испод 25 Ц) и при нормалним светлосним условима. Документ је АИФА ставила на располагање 27. 05. 2015. 243
4.2.5 Као и код свих производа за парентералну употребу, претходно разблажени раствор и раствор за инфузију ТАКСОТЕРЕ -а морају се визуелно испитати пре употребе, раствори који садрже талоге морају се одбацити.
5. МЕТОДУ УКИДАЊА
Све уређаје који су коришћени за разблаживање или примену ТАКСОТЕРЕ -а треба третирати у складу са стандардним процедурама. Не бацајте никакве лекове у канализацију. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи у заштити животне средине.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака бочица са једном дозом концентрата ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл која садржи доцетаксел у облику трихидрата, што одговара 20 мг доцетаксела (безводног). Вискозни раствор садржи 40 мг / мл доцетаксела (безводни).
Помоћна супстанца: Свака бочица растварача са једном дозом садржи 13% (в / в) 95% етанола у води за ињекције.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Концентрат и растварач за раствор за инфузију.
Концентрат је бистар, вискозан раствор, жуте до жуто-смеђе боје.
Растварач је безбојни раствор.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Карцином дојке:
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом је индикован за адјувантно лечење пацијената са:
- оперативни лимфни чвор позитиван на рак дојке;
- оперативни чвор негативан рак дојке.
Код пацијената са оперативним чвором негативним карциномом дојке, адјувантно лечење треба ограничити на пацијенткиње које су кандидати за хемотерапију према међународним критеријумима за примарно лечење рака дојке у раној фази. (видети одељак 5.1).
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са доксорубицином је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке који нису претходно примили цитотоксичну терапију за ову болест.
ТАКСОТЕРЕ као монотерапија је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха цитотоксичне терапије. Претходна хемотерапија је морала да садржи антрациклин или средство за алкиловање.
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са трастузумабом је индикован за лечење пацијената са метастатским раком дојке са прекомерном експресијом ХЕР2 и који раније нису примали хемотерапију за метастатску болест.
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са капецитабином је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха цитотоксичне хемотерапије.
Претходна хемотерапија је морала да садржи антрациклин. Рак плућа малих ћелија ТАКСОТЕРЕ је индикован за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским карциномом плућа без малих ћелија након неуспеха претходне хемотерапије.
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са цисплатином је индикован за лечење пацијената са нересектабилним, локално узнапредовалим или метастатским карциномом малих ћелија који нису претходно били подвргнути хемотерапији за ово стање.
Карцином простате:
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са преднизоном или преднизолоном је индикован за лечење пацијената са хормонски рефракторним метастатским раком простате.
Аденокарцином желуца:
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом је индикован за лечење пацијената са метастатским аденокарциномом желуца, укључујући аденокарцином гастроезофагеалног споја, који претходно нису примали хемотерапију због своје метастатске болести.
Рак главе и врата:
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом је индикован за индукционо лечење пацијената са локално узнапредовалим карциномом плочастих ћелија главе и врата.
04.2 Дозирање и начин примене
Употреба доцетаксела треба да буде ограничена на одељења специјализована за примену цитотоксичних терапија, а његова примена треба да буде под надзором лекара специјализованог за примену хемотерапије против рака (видети одељак 6.6).
Препоручена доза:
За рак дојке, недробноћелијски карцином плућа, аденокарцином желуца и рак главе и врата, премедикацију оралним кортикостероидом, попут дексаметазона 16 мг / дан (нпр. 8 мг два пута дневно) током 3 дана, почевши 1 дан пре примене доцетаксела (видети одељак 4.4) Профилакса Г-ЦСФ може се користити за смањење ризика од хематолошке токсичности.
За рак простате, с обзиром на истовремену примену преднизона или преднизолона, препоручена премедикација је орални дексаметазон 8 мг 12 сати, 3 сата и 1 сат пре инфузије доцетаксела (видети одељак 4.4).
Доцетаксел се даје у облику једночасовне инфузије сваке три недеље.
Карцином дојке:
За адјувантну терапију оперативних чворова позитивних и чворова негативних карцинома дојке, препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 која се примењује 1 сат након доксорубицина 50 мг / м2 и циклофосфамида 500 мг / м2 сваке 3 недеље током 6 циклуса. (ТАЦ режим ) (види такође Прилагођавање дозе током лечења).
За лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке, препоручена доза монотерапије доцетакселом је 100 мг / м2. У првој линији лечења, доцетаксел 75 мг / м2 се примењује у комбинацији са доксорубицином (50 мг / м2).
У комбинацији са трастузумабом, препоручена доза доцетаксела је 100 мг / м2 сваке 3 недеље, при чему се трастузумаб примењује недељно.У кључној студији, почетна инфузија доцетаксела започета је дан након прве примене трастузумаба, а накнадне дозе доцетаксела примењене су непосредно након инфузије трастузумаба ако се претходна доза трастузумаба добро подносила. За дозу и примену трастузумаба погледајте сажетак карактеристика производа за трастузумаб.
У комбинацији са капецитабином препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 сваке три недеље, у комбинацији са капецитабином у дози од 1250 мг / м2 два пута дневно (у року од 30 минута након оброка) током 2 недеље, након чега следи интервал од 1 недеље . За израчунавање дозе капецитабина према површини тела, погледајте резиме карактеристика производа капецитабина.
Рак плућа без малих ћелија:
Код пацијената који никада нису примали хемотерапију за карцином плућа без малих ћелија, препоручена доза је доцетаксел 75 мг / м2, након чега одмах следи цисплатин 75 мг / м2 током 30-60 минута. За лечење након неуспеха претходне хемотерапије која садржи платину, препоручена доза је 75 мг / м2 као монотерапија.
Карцином простате:
Препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2. Преднизон или преднизолон 5 мг орално два пута дневно се примењују током трајања лечења (видети одељак 5.1).
Аденокарцином желуца:
Препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 у облику једносатне инфузије, након чега следи 75 мг цисплатина у облику инфузије у трајању од 1 до 3 сата (оба само првог дана), након чега следи 750-флуороурацил 750 мг / м2 по дан који се даје као континуирана 24-часовна инфузија током 5 дана, почевши од завршетка инфузије цисплатина.Лечење се понавља сваке три недеље.Пацијенти треба да добију премедикацију са антиеметиком и одговарајућу хидратацију за примену.цисплатина.
За ублажавање ризика од хематолошке токсичности треба користити профилаксу Г-ЦСФ (видети такође Прилагођавање дозе током лечења).
Рак главе и врата:
Пацијенти треба да добију антиеметике премедикације и одговарајућу хидратацију (пре и после примене цисплатина). Профилакса Г-ЦСФ-а може се обавити на такав начин да се умањи ризик од хематолошке токсичности. Сви пацијенти који су лечени доцетакселом у студијама ТАКС 323 и ТАКС 324 примили су профилакса антибиотика.
Индукциона хемотерапија праћена радиотерапијом (ТАКС 323):
За индукциони третман пацијената са локално узнапредовалим нересектабилним карциномом плочастих ћелија главе и врата (СЦЦХН), препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 у облику једносатне инфузије, а затим 75 мг / м2 цисплатина током више од 1 сата, на дан 1, након чега следи 5-флуороурацил 750 мг / м2 дневно који се даје као континуирана 24-часовна инфузија током 5 дана. Овај распоред дозирања се примењује сваке 3 недеље током 4 циклуса. Након хемотерапије, пацијенти морају добити радиотерапију.
Индукциона хемотерапија праћена хеморадиотерапијом (ТАКС 324):
За индукционо лечење пацијената са локално узнапредовалим карциномом плочастих ћелија главе и врата (СЦЦХН) (технички неоперабилан, са малом вероватноћом хируршког успеха и у циљу очувања органа) препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 као 1 -часовна инфузија првог дана, након чега следи 100 мг цисплатина у инфузији у трајању од 30 минута до три сата, након чега следи 5 -флуороурацил 1000 мг / м2 дневно, даван у континуираној инфузији од 1 - 4 дана. Овај распоред дозирања даје се сваке три недеље током три циклуса. Након хемотерапије, пацијенти би требали добити хемо-радиотерапију.
За измене дозе 5-флуороурацила и цисплатина, погледајте посебан Сажетак карактеристика производа. Прилагођавање дозе током лечења:
Генерал
Доцетаксел треба применити када је број неутрофила 3 1500 ћелија / мм3.
Код пацијената који су доживели фебрилну неутропенију, тешку периферну неуропатију неутрофила током терапије доцетакселом, дозу доцетаксела треба смањити са 100 мг / м2 на 75 мг / м2 и / или са 75 на 60 мг / м2. Ако, при 60 мг / м2, пацијент настави да осећа ове реакције, лечење треба прекинути.
Помоћна терапија за рак дојке:
Примарну профилаксу Г-ЦСФ-а треба размотрити код пацијената који примају адјувантну терапију доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ) за рак дојке. Код пацијената са фебрилном неутропенијом и / или неутропеничном инфекцијом, дозу доцетаксела треба смањити на 60 мг / м2 у свим наредним курсевима (видети одељке 4.4 и 4.8). Код пацијената са стоматитисом 3 или 4 степена, дозу треба смањити на 60 мг / м2
У сарадњи са цисплатином:
За пацијенте који су у почетку лечени доцетакселом 75 мг / м2 у комбинацији са цисплатином и чији је број тромбоцита био нижи у претходном току терапије
У комбинацији са капецитабином:
За прилагођавање дозе капецитабина погледајте Сажетак карактеристика производа за капецитабин.
Код пацијената код којих се појави прва појава токсичности 2. степена која траје у време накнадне примене доцетаксела / капецитабина, лечење треба одложити до повлачења на степен 0-1, а затим наставити са 100% почетне дозе.
Код пацијената који развију другу појаву токсичности 2. степена или прву појаву токсичности 3. степена у било ком тренутку током терапије, лечење треба одложити до повлачења на степен 0-1, а затим наставити са доцетакселом 55 мг / м2 .
За сваку накнадну појаву токсичности или за било коју токсичност степена 4, прекините терапију доцетакселом.
За измене дозе трастузумаба погледајте Сажетак карактеристика производа за трастузумаб.
У комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом:
Ако се упркос употреби Г-ЦСФ-а јави епизода фебрилне неутропеније, продужене неутропеније или инфекционе неутропеније, дозу доцетаксела треба смањити са 75 на 60 мг / м2. Ако се јаве даље епизоде компликоване неутропеније, треба смањити дозу доцетаксела са 60 до 45 мг / м2. За тромбоцитопенију 4. степена дозу доцетаксела треба смањити са 75 на 60 мг / м2. Пацијенте не треба поново лечити даљим курсом доцетаксела док се неутрофили не врате на ниво> 1.500 ћелија / мм3 и док се тромбоцити не врате до нивоа> 100.000 ћелија / мм3. Прекините лечење ако ове токсичности потрају (видети одељак 4.4). Препоручене промене дозе због токсичности код пацијената лечених доцетакселом у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом (5-ФУ):
За измене дозе цисплатина и 5-флуороурацила, погледајте посебан Сажетак карактеристика производа.
У кључној СЦЦХН студији код пацијената који су доживели компликовану неутропенију (укључујући продужену неутропенију, фебрилну неутропенију или инфекцију), предложено је да се употреба ГЦСФ-а обезбеди за профилаксу (нпр., 6-15. Дан) у свим наредним циклусима.
Посебне популације:
Пацијенти са инсуфицијенцијом јетре:
На основу фармакокинетичких података са доцетакселом у дози од 100 мг / м2 који се даје као једнократна терапија, код пацијената са порастом трансаминаза (АЛТ и / или АСТ) већим од 1,5 пута горње границе нормалне и алкалне фосфатазе веће од 2,5 пута горње границе нормале , препоручена доза доцетаксела је 75 мг / м2 (видети одељке 4.4 и 5.2). За пацијенте са билирубином у серуму изнад горње границе нормале и / или АЛТ и АСТ> 3,5 пута горњом границом нормале повезане са алкалном фосфатазом већом од 6 пута горњом границом нормале, не може се препоручити смањење дозе, а доцетаксел неће морају се примењивати осим у случајевима када је то строго назначено.
У комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом за лечење пацијената са аденокарциномом желуца, кључна клиничка студија искључила је пацијенте са АЛТ и / или АСТ> 1,5 пута горњом границом нормале повезане са вредношћу алкалне фосфатазе.> 2,5 пута горња граница нормалне вредности и вредности билирубина> 1 пута горње границе нормале; за ове пацијенте се не може препоручити смањење дозе и не треба користити доцетаксел осим ако је стриктно индиковано. Нема података о пацијентима са оштећењем јетре који су лечени доцетакселом у комбинацији са другим индикацијама.
Педијатријска популација:
Безбедност и ефикасност лека ТАКСОТЕРЕ код рака назофаринкса код деце старости од 1 месеца до мање од 18 година нису утврђене.
Нема података о употреби ТАКСОТЕРЕ-а у педијатријској популацији за индикације рака дојке, рака малих ћелија плућа, рака простате, рака желуца и рака главе и врата, искључујући мање диференциран рак типа ИИ и ИИИ назофаринкса.
Старији грађани.
На основу популацијске фармакокинетике, не постоје посебна упутства за употребу код старијих особа.
У комбинацији са капецитабином за пацијенте старије од 60 година и старије, препоручује се смањење почетне дозе на 75% (видети Резиме карактеристика лека за капецитабин).
04.3 Контраиндикације
Преосјетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу.
Доцетаксел се не сме користити код пацијената са почетним бројем неутрофила
Доцетаксел се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем јетре због недостатка доступних података (видети одељке 4.2 и 4.4).
Контраиндикације за друге лекове важе и када се користе у комбинацији са доцетакселом.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Осим ако није контраиндикована, премедикација оралним кортикостероидима, као што је дексаметазон 16 мг дневно (нпр. 8 мг два пута дневно) током 3 дана, почевши дан пре примене доцетаксела, током 3 дана, почевши од дана пре примене доцетаксела за карцином дојке и недробноћелијске карциноме плућа, може смањити „учесталост и тежину задржавања течности, као и тежину реакција преосетљивости. За рак простате, премедикација је орални дексаметазон 8 мг, 12 сати, 3 сата и 1 сат пре инфузије доцетаксела (видети одељак 4.2).
Хематологи:
Неутропенија је најчешћа нежељена реакција примећена са доцетакселом. Надири неутрофила су се појавили након 7 дана (средња вредност), али се код пацијената који су били на претходном третману овај интервал могао скратити. Код свих пацијената који примају доцетаксел треба често вршити комплетну контролу крвне слике.Пацијенте не треба поново лечити доцетакселом док се вредност неутрофила не врати на 3 1.500 ћелија / мм3 (видети одељак 4.2).
У случају тешке неутропеније (
Код пацијената лечених доцетакселом у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом (ТЦФ), фебрилна неутропенија и неутропенична инфекција јављале су се са мањом учесталошћу када су пацијенти примали профилактички Г-ЦСФ. Пацијенти лечени ТЦФ-ом треба да добију Г-ЦСФ као профилаксу како би се умањио ризик од компликоване неутропеније (фебрилна неутропенија, продужена неутропенија или неутропенична инфекција). Пацијенте који примају ТЦФ треба пажљиво пратити (видети одељке 4.2 и 4.8).
Код пацијената лечених доцетакселом у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ режим), фебрилна неутропенија и / или неутропенична инфекција догодила се са „мањом учесталошћу када су пацијенти примали примарну профилаксу Г-ЦСФ. Примарну профилаксу Г-ЦСФ-а. примање адјувантне ЦТ терапије за рак дојке ради ублажавања ризика од компликоване неутропеније (фебрилна неутропенија, продужена неутропенија или неутропенична инфекција). Пацијенте који се подвргавају ЦТ скенирању треба пажљиво пратити (видети одељке 4.2 и 4.8).
Реакције преосетљивости:
Пацијенте треба пажљиво пратити ради могуће појаве реакција преосетљивости, посебно током прве и друге инфузије. Реакције преосетљивости могу се јавити у року од неколико минута од почетка инфузије доцетаксела, стога би требало бити на располагању средства за лечење хипотензије и бронхоспазма. Ако се јаве реакције преосетљивости са мањим симптомима као што су црвенило или локализоване кожне реакције, није потребно прекинути терапију. Међутим, тешке реакције, попут тешке хипотензије, бронхоспазма или генерализованог осипа / еритема, захтевају хитан прекид инфузије доцетаксела и одговарајући третман. Пацијенти са тешким реакцијама преосетљивости не смеју више узимати доцетаксел.
Реакције на кожи:
Уочени су локализовани еритеми коже у екстремитетима (длан и табан) са едемом праћеним десквамацијом. Пријављени су тешки симптоми попут осипа праћеног љуштењем који доводи до привременог или трајног прекида терапије доцетакселом (видети одељак 4.2).
Задржавање течности:
Пацијенте са тешким задржавањем течности, попут плеуралног, перикардног и асцитесног излива, треба пажљиво пратити.
Пацијенти са дисфункцијом јетре:
Код пацијената који су лечени доцетакселом у дози од 100 мг / м2, примењени сами, а чији је ниво серумских трансаминаза (АЛТ и / или АСТ) већи од 1,5 пута изнад горње границе нормале, истовремено са нивоима алкалне фосфатазе у серуму већим од 2,5 пута изнад горње границе нормале, ц "представља већи ризик од развоја озбиљних нежељених реакција, као што је токсична смрт, укључујући гастроинтестиналну сепсу и крварење које може бити фатално, фебрилна неутропенија, инфекције, тромбоцитопенија, стоматитис и астенија. Стога је за пацијенте са високим тестовима функције јетре препоручена доза доцетаксела Пре почетка лечења и пре сваког циклуса треба урадити тестове од 75 мг / м2 и функцију јетре (видети одељак 4.2).
Код пацијената код којих су вредности билирубина у серуму веће од горње границе нормалних и / или АЛТ и АСТ вредности веће од 3,5 пута горње границе нормале са алкалном фосфатазом већом од 6 пута горње границе нормале, смањење дозе не може се препоручити и доцетаксел се не сме користити осим ако је стриктно назначено.
У комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом за лечење пацијената са аденокарциномом желуца, кључна клиничка студија искључила је пацијенте са АЛТ и / или АСТ> 1,5 пута горњом границом нормале повезане са вредношћу алкалне фосфатазе.> 2,5 пута горња граница нормалне вредности и вредности билирубина> 1 пута горње границе нормале; за ове пацијенте се не може препоручити смањење дозе и доцетаксел се не сме користити осим ако је стриктно индиковано Нема података о пацијентима са оштећењем јетре који се лече доцетакселом у комбинацији у другим индикацијама.
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега:
Нема доступних података о пацијентима са тешким оштећењем бубрега који примају терапију доцетакселом.
Нервни систем:
Појава тешке периферне неуротоксичности захтева смањење дозе (видети одељак 4.2).
Срчана токсичност:
Срчана инсуфицијенција је примећена код пацијената лечених доцетакселом у комбинацији са трастузумабом, нарочито након хемотерапије која садржи антрациклине (доксорубицин или епирубицин).
Утврђено је да је ово умерено до тешко и повезано је са смрћу (видети одељак 4.8).
Када су пацијенти кандидати за доцетаксел у комбинацији контрастузумаба, они би требали проћи основну срчану процену. Срчану функцију треба даље пратити током лечења (нпр. Свака три месеца) како би се идентификовали пацијенти који могу развити срчане абнормалности. За више детаља погледајте резиме карактеристика производа за трастузумаб.
Друго:
Мере контрацепције треба примењивати током лечења и за мушкарце и за жене и за мушкарце најмање шест месеци након његовог прекида (видети одељак 4.6).
Додатне мере предострожности за адјувантно лечење рака дојке
Компликована неутропенија:
Код пацијената са компликованом неутропенијом (продужена неутропенија, фебрилна неутропенија или инфекција), треба размотрити терапију Г-ЦСФ-ом и смањење дозе (видети одељак 4.2).
Гастроинтестинални нежељени догађаји:
Симптоми као што су абдоминални бол и малаксалост, грозница, дијареја са или без неутропеније, могу бити ране манифестације тешке гастроинтестиналне токсичности и треба их одмах проценити и лечити.
Конгестивна срчана инсуфицијенција:
Пацијенте треба пратити због симптома који могу довести до конгестивне срчане инсуфицијенције током терапије и периода праћења.
Леукемија:
Код пацијената лечених доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (ТАЦ), ризик од одложене мијелодисплазије или мијелоичне леукемије захтева хематолошко праћење.
Пацијенти са 4 или више позитивних лимфних чворова:
Равнотежа користи и ризика ЦТ терапије код пацијената са 4 или више позитивних лимфних чворова није у потпуности утврђена привременом анализом (видети одељак 5.1).
Старији грађани:
Ограничени подаци су доступни за пацијенте старије од 70 година који су лечени доцетакселом у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом.
У студији о раку простате која је обухватила 333 пацијената лечених доцетакселом сваке три недеље, 209 је било старих 65 или више година, а 68 пацијената старијих од 75 година. код пацијената старијих од 65 година били су више од 10% већи него код млађих пацијената. Инциденција грознице, дијареје, анорексије и периферних едема повезаних са лековима код пацијената старијих од 75 година била је више од 10% већа него код пацијената млађих од 65 година.
Међу 300 пацијената (221 у студији фазе ИИИ и 79 у студији фазе ИИ) лечених доцетакселом у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом у студији карцинома желуца, 74 су имала 65 или више година, а 4 75 или више година. Учесталост озбиљних нежељених догађаја била је већа код старијих у односу на млађе пацијенте.Учесталост нежељених догађаја била је већа код старијих него код младих пацијената. Учесталост следећих нежељених догађаја (свих степена): летаргија, стоматитис и неутропенична инфекција јавила се са учесталошћу> 10% код пацијената старијих од 65 година у поређењу са млађим пацијентима. Старије пацијенте лечене ТЦФ -ом треба пажљиво пратити.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Ин витро студије су показале да се метаболизам доцетаксела може модификовати истовременом применом једињења која индукују или инхибирају цитокром П450-3А или се она метаболишу (и стога могу конкурентно инхибирати ензим), као што су циклоспорин, терфенадин, кетоконазол , еритромицин и тролеандомицин Због тога је потребан опрез при истовременој терапији пацијената са таквим лековима због потенцијалног ризика од важних интеракција.
Доцетаксел је високо везан за протеине (> 95%). Иако могућа ин виво интеракција између доцетаксела и истовремених терапија није посебно истражена, ин витро интеракције између лекова блиско везаних за протеине, као што су еритромицин, дифенхидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилати, сулфаметоксазол и натријум валпроат, нису утицали на везивање доцетаксела у протеине. Штавише, дексаметазон не мења везивање доцетаксела за протеине. Доцетаксел не утиче на везивање дигитоксина.Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида није утицала на њихову истовремену примену. Чини се да ограничени подаци из једне неконтролисане студије указују на интеракцију између доцетаксела и карбоплатина.Када се користи у комбинацији са доцетакселом, клиренс карбоплатина је био приближно 50% већи од претходно наведених вредности само за употребу.
Фармакокинетика доцетаксела у присуству преднизона проучавана је код пацијената са метастатским раком простате. Доцетаксел се метаболише помоћу ЦИП3А4, а преднизон изазива индукцију ЦИП3А4. Није забележен статистички значајан утицај преднизона на фармакокинетику доцетаксела.
Доцетаксел треба давати са опрезом пацијентима који истовремено узимају снажан инхибитор ЦИП3А4 (нпр. Инхибиторе протеазе, попут ритонавира, азолних антимикотика, попут кетоконазола или итраконазола). Студија интеракције лекова спроведена код пацијената који су узимали кетоконазол и доцетаксел показала је да је клиренс доцетаксела смањен за половину због кетоконазола, вероватно зато што метаболизам доцетаксела укључује ЦИП3А4 као доминантни метаболички пут.Може доћи до нарушене толеранције на доцетаксел, чак и при малим дозама.
04.6 Трудноћа и дојење
Нема података о употреби доцетаксела код трудница. У студијама на пацовима и зечевима доцетаксел је ембриотоксичан и фетотоксичан и смањује плодност код пацова. Као и други цитотоксични лекови, доцетаксел може нанети штету фетусу када се даје трудницама. разлог зашто се доцетаксел не сме давати трудницама осим ако је јасно назначено.
Жене у репродуктивном добу / контрацепција:
Жене у репродуктивном периоду које се лече доцетакселом треба саветовати да избегну ризик од трудноће и да одмах обавесте свог лекара ако се то догоди.
Током лечења треба користити ефикасну методу контрацепције.
У неклиничким студијама, доцетаксел има генотоксичне ефекте и може утицати на плодност мушкараца (видети одељак 5.3). Стога се мушкарцима који се лече доцетакселом препоручује да се не размножавају током и до 6 месеци након третмана и да се распитају о складиштењу сперме пре третмана.
Време храњења:
Доцетаксел је липофилна супстанца, али није познато да ли се излучује у мајчино млеко. Сходно томе, с обзиром на потенцијал нежељених реакција код одојчета, дојење треба прекинути током терапије доцетакселом.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Нису спроведена испитивања утицаја на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Нежељене реакције за које се сматра да су вероватно или су вероватно повезане са применом доцетаксела добијене су код:
1312 и 121 пацијент који су примали доцетаксел 100 мг / м2 и 75 мг / м2 као монотерапију.
258 пацијената који су примали доцетаксел у комбинацији са доксорубицином.
406 пацијената који су примали доцетаксел у комбинацији са цисплатином.
92 пацијента лечена доцетакселом у комбинацији са трастузумабом.
255 пацијената који су примали доцетаксел у комбинацији са капецитабином.
332 пацијента који су примали доцетаксел у комбинацији са преднизоном или преднизолоном (приказани су клинички релевантни нежељени ефекти повезани са лечењем).
1276 пацијената (744 и 532 у ТАКС 316 и ГЕИЦАМ 9805 респективно) који су примали доцетаксел у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом (приказани су клинички релевантни нежељени ефекти повезани са лечењем).
300 пацијената са аденокарциномом желуца (221 у студији фазе ИИИ и 79 у студији фазе ИИ) лечених доцетакселом у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом (појавили су се клинички важни нежељени ефекти повезани са лечењем).
174 пацијената са раком главе и врата лечених доцетакселом у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом (јавили су се клинички важни нежељени ефекти повезани са лечењем).
Ове реакције су описане са НЦИ заједничким критеријумима токсичности (степен 3 = Г3; степен 3- -4 = Г3 / 4; степен 4 = Г4) и са терминима ЦОСТАРТ и МедДРА. Учесталости су дефинисане као:
врло често (≥ 1/10); честе (≥ 1/100 до
Унутар сваке класе учесталости, нежељени ефекти се пријављују према опадајућем степену озбиљности.
Најчешће пријављене нежељене реакције током примене само доцетаксела су: неутропенија (реверзибилна и не-кумулативна; просечан дан до надира био је 7. дан и средње трајање тешке неутропеније (анемија, алопеција, мучнина, повраћање, стоматитис, дијареја и астенија) Тежина нежељених догађаја доцетаксела може се повећати када се доцетаксел примењује у комбинацији са другим хемотерапеутским агенсима.
За комбинацију са трастузумабом, нежељени догађаји (свих степена) пријављени су у процентима од 10%. Повећана је учесталост озбиљних нежељених догађаја (40% вс 31%) и нуспојаве 4. степена (34% вс 23%) у комбинованој групи са трастузумабом у односу на монотерапију доцетакселом. За комбинацију са капецитабином, пријављени су најчешћи нежељени ефекти повезани са лечењем (≥ 5%) који су уочени у клиничкој студији фазе ИИИ на пацијентима са раком дојке након неуспеха терапије антрациклинима (видети сажетак карактеристика производа. Капецитабина).
Следеће нежељене реакције су често примећене са доцетакселом:
Поремећаји имунолошког система:
Реакције преосетљивости обично су се јављале у року од неколико минута од почетка инфузије доцетаксела и биле су генерално благе до умерене тежине. Најчешће пријављени симптоми били су валунзи, осип са или без свраба, стезање у грудима, бол у леђима, диспнеја и грозница или зимица. Тешке реакције карактерише хипотензија и / или бронхоспазам или генерализовани осип / еритем (видети одељак 4.4)
Поремећаји нервног система:
За развој тешке периферне неуротоксичности потребно је смањење дозе (видети одељке 4.2 и 4.4).
Благи до умерени сензоринеурални знаци карактеришу парестезија, дисестезија или бол укључујући печење. Неуромоторне догађаје карактерише углавном слабост.
Поремећаји коже и поткожног ткива:
Запажене су реверзибилне кожне реакције и генерално се сматрају да су благе до умерене тежине. Реакције су окарактерисане осипом, укључујући локализоване ерупције углавном на стопалима и шакама (укључујући тешки синдром шака-стопало), али и на рукама, лицу или грудима, често повезане са пруритусом. До ерупција је углавном дошло у року од једне недеље од инфузије доцетаксела. Мање често су пријављивани тешки симптоми попут ерупција праћених десквамацијом који су ретко захтевали привремени или трајни прекид лечења (видети одељке 4.2 и 4.4). Пријављени су озбиљни симптоми. хипопигментацијом или хиперпигментацијом, понекад болом и онихолизом.
Општи поремећаји и услови на месту примене:
Реакције на месту инфузије биле су углавном благе и карактерисале су их хиперпигментација, упала, црвенило и сувоћа коже, флебитис или екстравазација, „повећана пропустљивост“ вене.
Задржавање течности које укључује случајеве периферног едема и ређе случајеве плеуралног, перикардног излива, асцитеса и дебљања. Периферни едем обично се јавља почевши од доњих екстремитета и може постати генерализован са повећањем телесне тежине од 3 кг или више Задржавање течности је кумулативно по учесталости и интензитету (видети одељак 4.4).
ТАКСОТЕРЕ 100 мг / м2 као монотерапија
Поремећаји крви и лимфног система
Ретко: епизоде крварења повезане са тромбоцитопенијом степена 3/4.
Поремећаји нервног система
Подаци о реверзибилности доступни су код 35,3% пацијената који су развили неуротоксичност након терапије монотерапијом доцетакселом 100 мг / м2. Догађаји су се спонтано реверзибилни у року од 3 месеца.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Веома ретко: један случај нереверзибилне алопеције на крају студије. 73% кожних реакција било је реверзибилно у року од 21 дана.
Општи поремећаји и стања на месту примене
Средња кумулативна доза по престанку лечења била је већа од 1.000 мг / м2, а средње време до реверзибилности задржавања течности било је 16,4 недеље (распон од 0 до 42 недеље). Почетак умерене до тешке ретенције (средња кумулативна доза: 818,9 мг / м2) одлаже се код пацијената који су примили премедикацију у поређењу са пацијентима без премедикације (средња кумулативна доза: 489,7 мг / м2); међутим, код неких пацијената је пријављено током првих курсева терапије.
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 као монотерапија
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са доксорубицином
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са цисплатином
ТАКСОТЕРЕ 100 мг / м2 у комбинацији са трастузумабом
Срчане патологије
Симптоматска срчана инсуфицијенција пријављена је код 2,2% пацијената који су примали доцетаксел у комбинацији са трастузумабом, у поређењу са 0% пацијената који су примали само доцетаксел. У групи доцетаксела и трастузумаба, 64% пацијената је претходно примало антрациклине као адјувантну терапију у поређењу са 55% пацијената који су лечени само доцетакселом.
Поремећаји крви и лимфног система
Веома често: Хематолошка токсичност је повећана код пацијената лечених трастузумабом и доцетакселом у поређењу са онима који су лечени само доцетакселом (неутропенија степена 3/4 32% наспрам 22% према НЦИ-ЦТЦ критеријумима). Имајте на уму да је ово вероватно потцењивање јер је познато да само доцетаксел у дози од 100 мг / м2 доводи до неутропеније код 97% пацијената, степена 4 у 76%, на основу најниже вредности неутрофила. Учесталост фебрилне неутропеније / неутропеничне сепсе такође је повећана код пацијената лечених Херцептином и доцетакселом (23% наспрам 17% пацијената лечених само доцетакселом).
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са капецитабином
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са преднизоном или преднизолоном
Адјувантна терапија са ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом код пацијената са чвором позитивним (ТАКС 316) и чвором негативним (ГЕИЦАМ 9805), раком дојке - кумулативни подаци:
Поремећаји нервног система
Током праћења, 12 од 83 пацијената који су доживели периферну сензорну неуропатију на крају хемотерапије и даље су имали симптоме периферне сензорне неуропатије.
Срчане патологије
Конгестивна срчана инсуфицијенција (ЦХФ) пријављена је код 18 од 1276 пацијената током периода праћења. У чворно позитивној студији (ТАКС316) по један пацијент у свакој терапијској групи умро је од срчане инсуфицијенције.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Током праћења, 25 од 736 пацијената који су доживели алопецију на крају хемотерапије и даље је имало алопецију.
Болести репродуктивног система и дојке
Током праћења, 140 од 251 пацијента који су доживели аменореју на крају хемотерапије и даље су имали симптоме аменореје.
Општи поремећаји и стања на месту примене
Током праћења, 18 од 112 пацијената који су доживели периферни едем на крају хемотерапије у студији ТАКС 316 и даље су имали симптоме периферног едема, док су 4 од 5 пацијената који су доживели лимфедем на крају хемотерапије у ГЕИЦАМ 9805 и даље имали симптоме периферног едема.Симптоми лимфедема.
Акутна леукемија / мијелодиспластични синдром.
Са просечним праћењем од 77 месеци, акутна леукемија се јавила код 1 од 532 (0,2%) пацијената који су примали доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид у ГЕИЦАМ 9805. Нису забележени случајеви код пацијената који су примали флуороурацил., Доксорубицин и циклофосфамид. Ни у једној од група за лечење није дијагностикован ниједан случај мијелодиспластичног синдрома. Доња табела показује да је учесталост неутропеније 4. степена, фебрилне неутропеније и неутропеничне инфекције смањена код пацијената који су примили примарну профилаксу Г -ЦСФ након што је то постало обавезно у ТАЦ краку - ГЕИЦАМ студији.
Неутропеничне компликације код пацијената који су примили ЦТ са или без примарне Г-ЦСФ профилаксе (ГЕИЦАМ 9805)
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом за аденокарцином желуца
Поремећаји крви и лимфног система
Фебрилна неутропенија и неутропенична инфекција јавиле су се код 17,2% односно 13,5% пацијената, без обзира на употребу Г-ЦСФ-а. Г-ЦСФ је коришћен за секундарну профилаксу у 19,3% пацијената (10,7% курсева). Фебрилна неутропенија и неутропенична инфекција догодиле су се код 12,1% односно 3,4% пацијената који су примали Г-ЦСФ као профилаксу, код 15,6% и 12,9% пацијената без профилакса са Г-ЦСФ (видети одељак 4.2).
ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 у комбинацији са цисплатином и 5-флуороурацилом за карцином главе и врата
Индукциона хемотерапија праћена радиотерапијом (ТАКС 323)
Индукциона хемотерапија праћена хемотерапијом (ТАКС324)
Постмаркетиншко искуство:
Бенигне, малигне и неозначене неоплазме (укључујући цисте и полипе)
Пријављени су врло ретки случајеви акутне мијелоичне леукемије и мијелодиспластичног синдрома када се доцетаксел користи у комбинацији са другим хемотерапијским и / или радиотерапијским средствима.
Поремећаји крви и лимфног система
Пријављени су супресија коштане сржи и друге хематолошке нуспојаве. Често се пријављује дисеминирана интраваскуларна коагулација повезана са сепсом или отказивањем више органа.
Поремећаји имунолошког система
Пријављено је неколико случајева анафилактичког шока, неки са смртним исходом.
Поремећаји нервног система
Ретки су случајеви конвулзија или привременог губитка свести након примене доцетаксела. Ове реакције се понекад појављују током инфузије.
Поремећаји ока
Веома ретки случајеви пролазних визуелних промена (бљескови, бљескови светлости, скотом) и повезани са реакцијама преосетљивости обично су се јављали током инфузије лека. Они су били реверзибилни након престанка инфузије. Ретко су пријављени случајеви сузења са или без коњунктивитиса, као што су случајеви зачепљења сузног канала као резултат прекомерног кидања.
Поремећаји уха и лавиринта
Пријављени су ретки случајеви ототоксичности, оштећења слуха и / или губитка слуха.
Срчане патологије
Пријављени су ретки случајеви инфаркта миокарда.
Васкуларне патологије
Ретко су пријављени венски тромбоемболијски догађаји.
Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума
Ретко су пријављени акутни респираторни дистрес синдром, интерстицијска пнеумонија и плућна фиброза. Ретки случајеви пнеумоније изазване зрачењем забележени су код пацијената који су такође подвргнути радиотерапији.
Гастроинтестинални поремећаји
Ретке епизоде дехидрације пријављене су као последица гастроинтестиналних поремећаја, гастроинтестиналне перфорације, исхемијског колитиса, колитиса и неутропеничног ентероколитиса. Пријављени су ретки случајеви илеалне и интестиналне опструкције.
Хепатобилиарни поремећаји
Врло ретки случајеви хепатитиса, понекад фатални, пријављени су углавном код пацијената са већ постојећом болешћу јетре.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Случајеви еритематозни лупус кожне и булозне ерупције попут мултиформног еритема, Стевенс-Јохнсоновог синдрома, токсичне епидермалне некролизе. У неким случајевима, други пратећи фактори су могли допринети развоју ових ефеката. Током лечења доцетакселом пријављене су манифестације сличне шлеродерми, којима је обично претходио периферни лимфедем.
Општи поремећаји и стања на месту примене
Ретко су пријављени феномени опозива зрачења.
Задржавање течности није било повезано са акутним епизодама олигурије или хипотензије. Ретко су пријављивани дехидрација и плућни едем.
04.9 Предозирање
Пријављени су неки случајеви предозирања. Није познат антидот за предозирање доцетакселом. У случају предозирања, пацијента треба држати у специјализованој јединици и помно пратити виталне функције.У случају предозирања може се очекивати погоршање нежељених догађаја. Главне компликације које се могу очекивати код предозирања су супресија коштане сржи, периферна неуротоксичност и мукозитис. Пацијенти треба да добију терапијски Г-ЦСФ што је пре могуће након доказа о предозирању. По потреби треба предузети и друге одговарајуће симптоматске мере.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: таксани, АТЦ ознака: Л01ЦД 02
Претклинички подаци:
Доцетаксел је антинеопластични лек који делује тако што промовише агрегацију тубулина у стабилне микротубуле и инхибира њихов разградњу, што доводи до значајног смањења слободног тубулина. Везивање доцетаксела за микротубуле не мења број протофиламената. Доцетаксел ин витро разбија ћелијски микротубуларни систем који је неопходан за виталне ћелијске функције као што су митоза и интерфаза.
Доцетаксел ин витро цитотоксичан је за различите линије мишева и хуманих тумора и хумане туморе недавно уклоњене у спроведеним клоногеним тестовима. Доцетаксел постиже високе и дуготрајне унутарћелијске концентрације. Штавише, доцетаксел је активан на неким од ћелијских линија (али не на свим) које изражавају вишак п-гликопротеина, кодиран геном за отпорност на више лекова. Ин виво, доцетаксел експериментално има широк спектар деловања против узнапредовалих тумора мишева и калемљених тумора људи, без обзира на режим дозирања.
Клинички подаци:
Карцином дојке
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са доксорубицином и циклофосфамидом: адјувантно лечење.
Пацијенти са оперативним чвором позитивним карциномом дојке (ТАКС 316)
Подаци из отворене, рандомизиране мултицентричне студије подржавају употребу доцетаксела као помоћног третмана код пацијената са оперативним чвором позитивним на чвору дојке и КПС 3 80% у доби од 18 до 70 година. Након стратификације према броју позитивних лимфних чворова (1-3 , више од 4), 1491 пацијент је рандомизиран за примање доцетаксела 75 мг / м2 примијењеног 1 сат након доксорубицина 50 мг / м2 и циклофосфамида 500 мг / м2 (ТАЦ група) или доксорубицина 50 мг / м2, а затим из флуороурацила 500 мг / м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (ФАЦ група) .Оба режима су давана једном у 3 недеље током 6 циклуса.Доцетаксел је даван као инфузија од 1 сата, сви други лекови су давани као интравенозни болус првог дана. Г-ЦСФ је даван као секундарна профилакса код пацијената са компликованом неутропенијом (фебрилна неутропенија, продужена неутропенија или инфекција).
Пацијенти у ТАЦ групи примали су антибиотску профилаксу са 500 мг ципрофлоксацина орално или еквивалентним антибиотицима два пута дневно током 10 дана, почевши од 5. дана сваког циклуса. У обе групе, после последњег курса хемотерапије, пацијенти позитивни на естрогенске и / или прогестагенске рецепторе примали су тамоксифен 20 мг / дан током 5 година. Адјувантна радиотерапија је прописана према смерницама у сваком центру учеснику и примењена је на 69 пацијената. % пацијената који су примили ТАЦ и до 72% пацијената који су примили ФАЦ.
Привремена анализа је спроведена са просечним праћењем од 55 месеци.Преживљавање без болести значајно је повећано у ТАЦ групи у поређењу са ФАЦ групом.
Учесталост петогодишњег рецидива смањена је код пацијената који су примали ТАЦ у поређењу са онима који су примали ФАЦ (25% наспрам 32% респективно), односно апсолутно смањење ризика од 7% (п = 0,001). Свеукупно преживљавање након 5 година такође је било значајно повећан са ТАЦ у поређењу са ФАЦ (87% наспрам 81% респективно) тј апсолутно смањење ризика од 6% (п = 0,008). Анализиране су подгрупе пацијената лечених ТАЦ -ом у складу са главним прогностичким факторима дефинисаним а приори:
* однос ризика мањи од 1 указује на то да је ТАЦ повезан са преживљавањем без болести и укупним преживљавањем супериорнијим од ФАЦ
У привременој анализи није доказана терапијска предност ТАЦ -а код пацијената са 4 или више лимфних чворова (37% популације).Чини се да је терапијска предност ТАЦ-а мање евидентна него код пацијената са 1-3 позитивна лимфна чвора. Однос ризика и користи, према томе, у пацијената са 4 или више позитивних лимфних чворова није био у потпуности дефинисан у овој фази анализе.
Пацијенти са оперативним чворовима негативним раком дојке кандидати за хемотерапију (ГЕИЦАМ 9805):
Подаци из мултицентричне, отворене, рандомизиране студије подржавају употребу ТАКСОТЕРЕ-а за адјувантну терапију код пацијената са оперативним чвором негативним карциномом дојке који су кандидати за хемотерапију. 1060 пацијената је рандомизирано да примају ТАКСОТЕРЕ 75 мг / м2 примењено 1 сат након доксорубицина. 50 мг / м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (539 пацијената у ТАЦ краку), или доксорубицин 50 мг / м2, након чега следе флуороурацил 500 мг / м2 и циклофосфамид 500 мг / м2 (521 пацијент у групи ФАЦ) као помоћна терапија код рака операбилног лимфног чвора дојке са високим ризиком од рецидива према критеријуму Ст. Галлен из 1998. (величина тумора> 2 цм и / или ЕР и ПР негативан и / или висок хистолошки / нуклеарни степен (степен 2 до 3) и / или старост
Средње трајање праћења било је 77 месеци. За ТАЦ групу је показано статистички значајно повећање преживљавања без болести у поређењу са ФАЦ групом. Пацијенти лечени ТАЦ-ом имали су 32% смањење ризика од рецидива у поређењу са онима који су лечени ФАЦ (однос ризика = 0,68, 95% ЦИ (0,49-0,93), п = 0,01). Свеукупно преживљавање (ОС) је такође било дуже у групи са ТАЦ-ом са 24% смањењем ризика од смрти за пацијенте лечене ТАЦ-ом у поређењу са ФАЦ (однос ризика = 0,76, 95% ЦИ (0,46-1, 26, п = 0,29) Међутим, дистрибуција укупног преживљавања није се значајно разликовала између две групе.
Подгрупе пацијената лечених ТАЦ -ом су анализиране подељене према проспективно дефинисаним главним прогностичким факторима (види табелу испод):
Анализа подгрупа-Студија адјувантне терапије код пацијената са чворно негативним карциномом дојке (Анализа намере да се лечи)
* однос опасности (ТАЦ / ФАЦ) мањи од 1 указује на то да је ТАЦ повезан са дужим преживљавањем без болести од ФАЦ-а.
Извршене су истраживачке анализе подгрупа за преживљавање без болести код пацијената који испуњавају критеријуме Ст. Галлен за хемотерапију из 2009. године ((ИТТ популација)) и представљени су у доњој табели:
ТАЦ = доцетаксел, доксорубицин и циклофосфамид
ФАЦ = 5-флуороурацил, доксорубицин и циклофосфамид
ЦИ = интервал поверења; ЕР = рецептор за естроген
ПР = рецептор за прогестерон
ЕР / ПР негативан или степен 3 или величина тумора> 5 цм
Однос опасности је процењен помоћу Цок -овог пропорционалног модела опасности користећи терапијску групу као фактор.
ТАКСОТЕРЕ као једини третман
Две рандомизиране упоредне студије фазе ИИИ са доцетакселом у препорученим дозама и режимом од 100 мг / м2 сваке 3 недеље спроведене су код пацијената са метастатским раком дојке, од којих 326 након неуспешног лечења алкилацијом и 392 након неуспеха лечења антрациклинима.
Код пацијената код којих се показало да је лечење алкилирајућим агенсима неефикасно, доцетаксел је упоређиван са доксорубицином (75 мг / м2 сваке 3 недеље). Доцетаксел је повећао стопу одговора (52% наспрам 37%, п = 0,01) и смањио време одговора (12 недеља наспрам 23 недеље, п = 0,007), без промене времена преживљавања (15 месеци за доцетаксел наспрам 14 месеци за доксорубицин, п = 0,38) или време до прогресије (27 недеља за доцетаксел наспрам 23 недеље за доксорубицин, п = 0,54). Три пацијента лечена доцетакселом (2%) морала су да прекину лечење због задржавања течности, док је 15 пацијената лечених доксорубицином (9%) морало да прекине терапију због срчане токсичности (три смрти од конгестивне срчане инсуфицијенције).
Код пацијената чији је третман антрациклином био неефикасан, доцетаксел је упоређен са комбинацијом митомицина Ц и винбластина (12 мг / м2 сваких 6 недеља и 6 мг / м2 сваке 3 недеље). Доцетаксел је повећао стопу одговора (33% наспрам 12%, стр
Профил толеранције доцетаксела током ове две фазе ИИИ студије био је у складу са профилом толеранције који је пронађен у студијама фазе ИИ (видети одељак 4.8).
Рандомизована, отворена, мултицентрична студија фазе ИИИ која је упоређивала монотерапију доцетакселом са паклитакселом спроведена је у лечењу узнапредовалог рака дојке код пацијената код којих је претходна терапија већ укључивала "антрациклин. Укупно 449 пацијената је рандомизовано да примају било коју доцетаксел монотерапију 100" мг / м2 као инфузија од 1 сата или паклитаксел 175 мг / м2 као инфузија од 3 сата, при чему се два третмана дају сваке 3 недеље.
Доцетаксел је продужио средње време до прогресије (24,6 недеља у односу на 15,6 недеља; стр
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са доксорубицином
Случајна студија фазе ИИИ спроведена је на 429 пацијената са нетретираним метастатским раком, упоређујући доксорубицин (50 мг / м2) у комбинацији са доцетакселом (75 мг / м2) (АТ крак) са доксорубицином (60 мг / м2) у комбинацији са циклофосфамид (600 мг / м2) (АЦ крак). Оба режима су давана првог дана сваке три недеље.
Време до прогресије (ТТП) је значајно повећано у АТ групи у поређењу са оном у АЦ групи, п = 0,0138. Средњи ТТП износио је 37,3 недеље (95% ЦИ: 33,4 - 42,1) у АТ групи и 31,9 недеља (95% ЦИ: 27,4 - 36,0) у АЦ групи.
Уочена стопа одговора била је значајно већа у АТ групи него у АЦ групи, п = 0,009. Ова стопа је била 59,3% (95% ЦИ: 52,8 - 65,9) у АТ групи у поређењу са 46,5% (95% ЦИ: 39,8 - 53,2) у АЦ групи.
У овој студији, АТ група имала је већу учесталост од АЦ групе тешке неутропеније (90% наспрам 68,6%), фебрилне неутропеније (33,3% наспрам 10%), инфекција (8% наспрам 2,4%), дијареје (7,5% наспрам) 1,4%), астенија (8,5%наспрам 2,4%) и бол (2,8%наспрам 0%). С друге стране, АЦ група показала је већу учесталост тешке анемије од АТ групе (15,8% наспрам 8,5%) и већу учесталост срчане токсичности: конгестивна срчана инсуфицијенција (3,8% наспрам 2,8%), апсолутно смањење ЛВЕФ 3 20% (13,1% наспрам 6,1%), апсолутно смањење ЛВЕФ ≥ 30% (6,2% наспрам 1,1%). Токсична смрт се догодила код 1 пацијента у АТ групи (конгестивна срчана инсуфицијенција) и у 4 пацијента у АЦ групи (1 због септичког шока и 3 због конгестивне срчане инсуфицијенције).
У обе руке, квалитет живота, мерен помоћу ЕОРТЦ упитника, био је упоредив и стабилан током лечења и праћења.
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са трастузумабом
Доцетаксел у комбинацији са трастузумабом је процењиван у лечењу пацијената са метастатским раком дојке са прекомерном експресијом ХЕР2 и који раније нису примали хемотерапију за метастатску болест. 186 пацијената је рандомизирано да примају доцетаксел (100 мг / м2) са или без трастузумаба; 60% пацијената је претходно примало адјувантну хемотерапију са антрациклинима. Доцетаксел са трастузумабом био је ефикасан код пацијената који су раније имали или нису примали адјувантну терапију антрациклином. Најчешће коришћен тест за утврђивање ХЕР2 позитивности у овој кључној студији била је имунохистохемија (ИХЦ). Флуоресцентни ин ситу тест (ФИСХ) коришћен је за мањи број пацијената. У овој студији 87% пацијената имало је болест која је била ИХЦ 3+, а 95% укључених пацијената је имало ИХЦ 3+ болест и / или ФИСХ позитивну. Резултати ефикасности су сумирани у доњој табели:
ТТП = време до прогресије; "не" означава да се не може проценити или још није било
досегла.
1 Популација намера да се лечи
2 Процењено средње преживљавање
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са капецитабином
Подаци из мултицентричног, рандомизованог, контролисаног клиничког испитивања фазе ИИИ подржавају употребу доцетаксела у комбинацији са капецитабином за лечење пацијената са локално узнапредовалим или метастатским раком дојке након неуспеха цитотоксичне хемотерапије која је укључивала антрациклин. У овој студији, 255 пацијената је рандомизовано на лечење доцетакселом (75 мг / м2 у облику једночасовне интравенске инфузије сваке 3 недеље) и капецитабином (1250 мг / м2 два пута дневно током 2 недеље, након чега следи једнонедељни одмор.). 256 пацијената је рандомизовано на лечење само са доцетакселом (100 мг / м2 у облику једночасовне интравенске инфузије сваке 3 недеље). Опстанак је био бољи у групи која је примала доцетаксел + капецитабин (п = 0,0126). Средње преживљавање је било 442 дана (доцетаксел + капецитабин) у поређењу са 352 дана (само доцетаксел). Укупна објективна стопа одговора у целој рандомизованој популацији (процена истраживача) била је 41,6% (доцетаксел + капецитабин) наспрам 29,7% (само доцетаксел); п = 0,0058. Време до прогресије болести било је супериорније у групи која је примала доцетаксел + капецитабин (п
Рак плућа без малих ћелија
Пацијенти који су претходно били лечени хемотерапијом са или без радиотерапије
У клиничкој студији фазе ИИИ, код претходно лечених пацијената, време до прогресије (12,3 недеље у односу на 7 недеља) и преживљавање значајно су повећани са доцетакселом на 75 мг / м2 у поређењу са најбољим супортивним третманом (МТС).
Стопа једногодишњег преживљавања била је значајно већа са доцетакселом (40%) него са МТС (16%).
Мање морфија је коришћено код пацијената лечених доцетакселом у дози од 75 мг / м2 (п не-морфијумски аналгетици (п
Код пацијената који се могу оценити, укупна стопа одговора била је 6,8%, а просечно трајање одговора је 26,1 недеља.
ТАКСОТЕРЕ у комбинацији са дериватима платине код пацијената који никада нису лечени хемотерапијом
У студији фазе ИИИ, 1218 пацијената са неоперабилним стадијумом рака малих ћелија плућа ИИИБ или ИВ, са Карнофски Перформанце Статус-ом од 70% и више, који раније нису примали хемотерапију за ово стање, рандомизирано је на доцетаксел (Т) 75 мг / м2 у облику једночасовне инфузије, након чега одмах следи цисплатин (ТЦис) 75 мг / м2 током 30-60 минута сваке три недеље, доцетаксел 75 мг / м2 као једночасовна инфузија у комбинацији са карбоплатином (АУЦ 6 мг / мл). мин) током 30-60 минута сваке три недеље, или винорелбин (ВЦис) 25 мг / м2 који се примењује током 6-10 минута 1., 8., 15., 22. дана, након чега следи поновљени 100 мг цисплатина првог дана циклуса сваке 4 недеље.
Подаци о преживљавању, средњем времену до прогресије и стопи одговора за две групе студија приказани су у доњој табели.
*: Исправљено за више поређења и прилагођено факторима стратификације (стадијум болести и регион лечења), на основу процењиве популације пацијената.
Секундарне крајње тачке укључивале су промену бола, глобалну процену квалитета живота према стандарду ЕуроКоЛ-5Д, скалу симптома рака плућа (ЛЦСС) и промену статуса перформанси Карнофског. Резултати ових циљева потврдили су резултате примарних циљева.
За комбинацију доцетаксел / карбоплатин није било могуће показати ни еквивалентност ни не инфериорност ефикасности у односу на референтни третман: комбинацију ВЦис.
Карцином простате
Подношљивост и ефикасност доцетаксела у комбинацији са преднизоном или преднизолоном код пацијената са хормонски рефракторним метастатским карциномом простате оцењивани су у мултицентричној рандомизованој студији фазе ИИИ. Укупно 1006 пацијената са КПС 60 рандомизовано је у следеће терапијске групе:
Доцетаксел 75 мг / м2 сваке 3 недеље током 10 циклуса.
Доцетаксел 30 мг / м2 примењује се недељно првих 5 недеља шестонедељног циклуса, укупно 5 циклуса.
Митоксантрон 12 мг / м2 сваке 3 недеље током 10 циклуса.
Сва три режима су давана у комбинацији са преднизоном или преднизолоном 5 мг два пута дневно, непрекидно.
Пацијенти који су примали доцетаксел сваке три недеље показали су значајно дуже укупно преживљавање од пацијената лечених митоксантроном. Повећање преживљавања које је примећено у групи која је примала доцетаксел сваке недеље није било статистички значајно у поређењу са контролном групом третираном митоксантроном. Параметри ефикасности добијени у групама третираним доцетакселом у поређењу са контролном групом сажети су у следећој табели:
† Тест рангираног дневника
* Граница за статистичку значајност = 0,0175
** ПСА: Простат-специфични антиген
Пошто је доцетаксел сваке недеље имао нешто бољи профил подношљивости од доцетаксела сваке 3 недеље, могуће је да ће неки пацијенти имати користи од недељне терапије доцетакселом.
Није било статистички значајне разлике у укупном квалитету живота између третираних група.
Аденокарцином желуца
Спроведена је мултицентрична, рандомизирана, отворена студија ради процене безбедности и ефикасности доцетаксела у лечењу пацијената са метастатским аденокарциномом желуца, укључујући аденокарцином гастроезофагеалног споја, који претходно нису примали хемотерапију због метастатске болести. Укупно 445 пацијената са КПС> 70 лечено је доцетакселом (Т) (75 мг / м2 1. дана) у комбинацији са цисплатином (Ц) (75 мг / м2 1. дана) и 5-флуороурацилом (Ф) (750) мг / м2 дневно током 5 дана) или са цисплатином (100 мг / м2 1. дана) и 5-флуороурацилом (1000 мг / м2 дневно током 5 дана). Трајање циклуса лечења је било 3 недеље за групу са ТЦФ и 4 недеље за групу са ЦФ. Просечан број циклуса који су примењени по пацијенту био је 6 (са опсегом 1-16) за групу са ТЦФ и 4 (са опсегом 1-12) за групу са ЦФ. Примарна крајња тачка је време до прогресије (ТТП). Смањење ризика од прогресије било је 32,1% и било је повезано са значајно дужим ТТП (п = 0,0004) за групу са ТЦФ -ом. Свеукупно преживљавање је такође било значајно дуже (п = 0,0201) за групу са ТЦФ -ом са смањењем ризика од морталитета за 22,7%. Резултати ефикасности су сумирани у следећој табели:
Ефикасност доцетаксела у лечењу пацијената са аденокарциномом желуца
* Неограничени логранк тест
Анализе подгрупа према старости, полу и раси доследно су фаворизовале ТЦФ групу у односу на ЦФ групу.
Ажурирана анализа преживљавања проведена са просјечним временом праћења од 41,6 мјесеци више није показала статистички значајну разлику, иако увијек у корист режима ТЦФ-а и нагласила је да је корист ТЦФ-а над ЦФ очигледна. Између 18 и 30 мјесеци праћења -уп.
Све у свему, квалитет живота (КоЛ) и резултати клиничке користи доследно су указивали на побољшање у корист групе са ТЦФ -ом. Пацијенти лечени ТЦФ-ом имали су 5% дуже време до погоршања здравственог статуса у упитнику КЛК-Ц30 (п = 0.0121) и дуже време до дефинитивног погоршања Карнофског перформанса (п = 0, 0088) у поређењу са пацијентима леченим од ЦФ .
Рак главе и врата
Индукциона хемотерапија праћена радиотерапијом (ТАКС 323)
Сигурност и ефикасност доцетаксела у индукционом лечењу пацијената са карциномом плочастих ћелија главе и врата (СЦЦХН) процењени су у отвореној, мултицентричној рандомизованој студији фазе ИИИ (ТАКС323). У овој студији 358 пацијената са локалним напредни неоперабилни СЦЦХН са статусом учинка СЗО 0 - 1. рандомизирани су из једне до две групе.Пацијенти који су примали доцетаксел (Т) 75 мг / м2 праћени цисплатином (П) 75 мг / м2, а затим 5- флуороурацил (Ф) 750 мг / м2 дневно као континуирана инфузија током 5 дана Овај режим дозирања примењује се сваке три недеље током 4 циклуса, минимални одговор (> 25% скупљања тумора мерено у две димензије) примећен је након 2 циклуса. На крају хемотерапије, са минимални интервал од 4 недеље, а највише седам недеља, пацијенти код којих болест не напредује примају радиотерапију (РТ), у складу са институционалним смерницама, 7 недеља. и (ТПФ / РТ). Пацијенти у упоредној групи примали су цисплатин (П) 100 мг / м2, а затим 5-флуороурацил (Ф) 1000 мг / м2 дневно током 5 дана. Овај режим дозирања примењивао се сваке три недеље током 4 циклуса ако је примећен најмање један одговор (≥ 25% смањење измерене дводимензионалне величине тумора) након 2 циклуса. На крају хемотерапије, са минималним интервалом од 4 недеље и максималним интервалом од 7 недеља, пацијенти код којих болест није напредовала примали су радиотерапију (РТ) према смерницама током 7 недеља (ПФ / РТ). Локорегионална радиотерапија примењена је на конвенционалну фракцију (1,8 Ги-2,0 Ги једном дневно, 5 дана недељно за укупну дозу од 66 до 70 Ги), или на убрзане / хиперфракционисане режиме радиотерапије (два пута дневно, са минималним интервалом од фракције од 6 сати, 5 дана недељно). Предложено је укупно 70 Ги за убрзане режиме и 74 Ги за хиперфракционисане шеме. Хируршка ресекција је дозвољена након хемотерапије, пре или после радиотерапије. Пацијенти у групи са ТПФ -ом примали су орално ципрофлоксацин 500 мг два пута дневно током 10 дана, почевши од 5. дана сваког циклуса, или еквивалентно, као профилаксу. Примарна крајња тачка у овој студији, преживљавање без прогресије болести (ПФС), била је значајно дужа у групи са ТПФ него у групи са ПФ, п = 0,0042 (средња вредност ПФС: 11,4 наспрам 8,3 месеца, респективно) са просечним временом од 33,7 месеци. преживљавање је такође било значајно дуже у групи са ТПФ -ом у поређењу са ПФ (средња вредност ОС: 18,6 наспрам 14,5 месеци, респективно) са смањењем ризика од морталитета за 28%, п = 0,0128. Резултати ефикасности приказани су у доњој табели:
Ефикасност доцетаксела у индукционом третману пацијената са локално узнапредовалим неоперабилним СЦЦХН -ом. (Анализа намере лечења).
Однос опасности мањи од 1 у корист комбинације доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ
* Цоков модел (прилагођавање за примарно место тумора, постављање на Т и Н и ПС-ВХО)
** Логранк тест
*** Хи-квадрат тест
Параметри који дефинишу квалитет живота.
Пацијенти лечени ТПФ-ом показују значајно смањење погоршања њиховог укупног здравља у поређењу са онима леченим ПФ (п = 0,01, користећи ЕОРТЦ КЛК-Ц30 скалу).
Параметри за дефинисање клиничке користи
Утврђено је да је скала перформанси, за главу и врат (ПСС-ХН), која има за циљ мерење разумевања говора, могућности једења у јавности и нормалности исхране, значајно у корист групе ТПФ у поређењу са групом ПФ . Средње време до првог погоршања стања перформанси СЗО било је знатно дуже у групи са ТПФ -ом у поређењу са групом са ПФ -ом. Скала интензитета бола показује побољшање током лечења у обе групе, што указује на то да је управљање болом адекватно.
Индукциона хемотерапија праћена хеморадиотерапијом (ТАКС324)
Сигурност и ефикасност доцетаксела у индукционом третману пацијената са локално узнапредовалим карциномом плочастих ћелија главе и врата (СЦЦХН) процењивани су у фази ИИИ, рандомизованом, отвореном, мултицентричном клиничком испитивању (ТАКС 324), 501 пацијент са локално напредни СЦЦХН са статусом перформанси СЗО 0 или 1. рандомизирани су у једну од две групе.У популацију су укључени и технички неоперабилни пацијенти, пацијенти са малом вероватноћом успешне хируршке ресекције и пацијенти који су имали за циљ очување органа. профил безбедности и ефикасности узимао је у обзир само крајње тачке преживљавања, док се успех у очувању органа није формално разматрао.
Пацијенти који су лечени доцетакселом примали су доцетаксел (Т) 75 мг / м2 као интравенозну инфузију првог дана, након чега је следила 100 мг / м2 цисплатина (П) као интравенска инфузија у трајању од 30 минута до три сата, након чега је уследила континуирана интравенска инфузија од 5 флуороурацил (Ф) 1000 мг / м2 / дан од 1. до 4. дана. Циклуси су се понављали сваке три недеље током 3 циклуса.
Сви пацијенти који нису имали прогресију болести морали су да примају хемотерапију (ЦРТ) према протоколу (ТПФ / ЦРТ). Пацијенти у упоредној групи примали су цисплатин (П) 100 мг / м2 који се даје као инфузија у трајању од 30 минута до три сата првог дана, након чега следи 5-флуороурацил (Ф) 1000 мг / м2 / дан од првог дана до 5. Циклуси су се понављали сваке три недеље током 3 циклуса. Сви пацијенти који нису имали прогресију болести морали су да примају ЦРТ-ове усклађене са протоколом (ПФ / ЦРТ).
Пацијенти у обе групе лечења примали су 7 дана ЦРТ после индукционе хемотерапије са минималним размаком од 3 недеље и не дуже од 8 недеља након почетка последњег циклуса (22. до 56. дана. Током радиотерапије, даван је карбоплатин (АУЦ 1,5) као једночасовна интравенозна инфузија до 7 доза. Зрачење је давано високонапонским инструментом уз свакодневно фракционисање (2Ги дневно, 5 дана недељно током 7 недеља, за укупну дозу од 70-72 Ги). Операција на месту примарног тумора и / или врату може се размотрити у било ком тренутку након завршетка ЦРТ -а. Сви испитивани пацијенти у групи са доцетакселом примали су антибиотску профилаксу. Примарна крајња тачка ефикасности ове студије, преживљавање (ОС) је било знатно дуже (лог-ранк тест п = 0,0058) са режимом који је садржавао доцетаксел у поређењу са ПФ (средњи ОС: 70,6 вс 30,1 месеци, респективно), уз смањење од 30% у ризику од смрти од ПФ (однос опасности (ХП) = 0,70, 95% интервал поузданости (ЦИ) = 0,54-0,90) при медијану праћења од 41,9 месеци. Секундарна крајња тачка, ПФС, показала је смањење за 29% ризик од прогресије или смрти и побољшање медијане ПФС од 22 месеца (35,5 месеци за ТПФ и 13,1 за ПФ). Ово је такође било статистички значајно са ХР од 0,71, 95% ЦИ 0,56-0,90; лог-ранк тест п = 0,004. Резултати ефикасности приказани су у следећој табели:
Однос опасности мањи од 1 у корист комбинације доцетаксел + цисплатин + 5-флуороурацил
* подешавање теста ранга дневника
** подешавање теста ранга дневника, без прилагођавања за више поређења
*** Хи-квадрат тест, без прилагођавања за више поређења
НА - не примењује се
Европска агенција за лекове одобрила је одрицање од обавезе да се доставе резултати студија са ТАКСОТЕРЕ-ом у свим подскупинама пацијената педијатријске популације оболелих од рака дојке, карцинома плућа без малих ћелија, рака простате, рака желуца и рака главе и врата, искључујући мање диференциран назофарингеални карцином типа ИИ и типа ИИИ (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
05.2 "Фармакокинетичка својства
Фармакокинетика доцетаксела је проучавана код пацијената са карциномом након примене 20-115 мг / м2 у студијама фазе И. Кинетички профил доцетаксела не зависи од дозе и конзистентан је са фармакокинетичким моделом са три одељка, са полуживотима по фазама а, б и б од 4 мин., 36 мин. и 11,1 сати. Касна фаза је делимично последица релативно спорог враћања доцетаксела из периферног одељка. Након примене 100 мг / м2 у облику једночасовне инфузије, постигнут је средњи максимални ниво у плазми од 3,7 мцг / мл, са одговарајућом АУЦ од 4,6 х мцг / мл. 21 1 / х / м2 и 113 Л. Интериндивидуалне промене у укупном клиренсу биле су приближно 50% .Доцетаксел је више од 95% везан за протеине плазме.
Студија са 14Ц-доцетакселом спроведена је код три пацијента оболела од рака. Доцетаксел је елиминисан и у урину и у измету оксидацијом терц-бутил естарске групе посредованом цитокромом П 450; у року од седам дана, приближно 6% и 75% примењене радиоактивности се излучује урином, односно фецесом. Отприлике 80% радиоактивности пронађене у измету излучује се у првих 48 сати као један главни метаболит и три неактивна мала метаболита и врло мале количине матичног лијека.
Популациона фармакокинетичка студија спроведена је код 577 пацијената. Фармакокинетички параметри израчунати моделом били су веома блиски онима који су уочени у студијама фазе И. Фармакокинетика доцетаксела није промењена према старости или полу пацијената. У малог броја пацијената (н = 23) са биохемијским резултатима. Што указује на умерену хепатичку вредност дисфункција (АЛАТ, АСАТ 3 1,5 пута горња граница нормале, повезана са алкалном фосфатазом 3 2,5 горња граница нормале), укупни клиренс се у просеку смањио за 27% (видети одељак 4.2). Клиренс доцетаксела није погођен код пацијената са благом или умереном тежином задржавање течности Нема података о пацијентима са тешким задржавањем течности.
Када се користи у комбинацији, доцетаксел не утиче на клиренс доксорубицина и нивое доксорубицинола у плазми (метаболит доксорубицина). Њихова истовремена примена не утиче на фармакокинетику доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида.
Студија прве фазе која је процењивала ефекте капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и обрнуто показала је да нема ефекта капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (Цмак и АУЦ) и да нема ефекта доцетаксела на фармакокинетику метаболита. релевантно за капецитабин, 5 "-ДФУР.
Клиренс доцетаксела у комбинованој терапији са цисплатином био је сличан оном који је примећен током монотерапије. Фармакокинетички профил цисплатина примењеног убрзо након инфузије доцетаксела сличан је оном који се примећује само са цисплатином.
Комбинована примена доцетаксела, цисплатина и 5-флуороурацила код 12 пацијената са солидним туморима није имала утицаја на фармакокинетику појединачних лекова.
Ефекат преднизона на фармакокинетику доцетаксела који се примењује са стандардном премедикацијом са дексаметазоном проучаван је код 42 пацијента. Није забележен утицај преднизона на фармакокинетику доцетаксела.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Канцерогени потенцијал доцетаксела није проучаван.
У тесту се показало да је доцетаксел мутаген ин витро хромозомске аберације у ћелијама ЦХО-К1 е ин виво у тесту микронуклеуса миша. Међутим, доцетаксел није мутаген у Амес тесту или тесту мутације гена ЦХО / ХГПРТ. Ови резултати су у складу са фармаколошком активношћу доцетаксела.
Нежељени ефекти на мушке гениталне органе, забележени у студијама токсичности код глодара, указују на то да доцетаксел може умањити плодност мушкараца.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Бочица концентрата:
полисорбат 80, лимунска киселина.
Бочица са растварачем:
95% етанол, вода за ињекције.
06.2 Некомпатибилност
Лек се не сме мешати са другим производима осим са онима наведеним у одељку 6.6.
06.3 Период важења
2 године.
Претходно помешан раствор: претходно разблажен раствор садржи 10 мг / мл доцетаксела и мора се користити одмах након припреме, чак и ако је хемијско-физичка стабилност овог раствора доказана током 8 сати ако се чува на температури од + 2 ° Ц и +8 ° Ц или на собној температури (испод 25 ° Ц).
Раствор за инфузију: Раствор за инфузију, ускладиштен на собној температури (испод 25 ° Ц), треба употребити у року од 4 сата.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Не складиштити на температури изнад 25 ° Ц или испод 2 ° Ц.
Чувати у оригиналном паковању како би се заштитило од светлости.
За услове складиштења разблаженог лека видети одељак 6.3.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Сваки блистер садржи:
једну бочицу концентрата са једном дозом и једну бочицу растварача са једном дозом.
Бочица ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл концентрата за раствор за инфузију:
7 мл бочица од прозирног стакла типа И са зеленим поклопцем.
Бочица садржи раствор доцетаксела у 0,5 мл полисорбата 80 и концентрацију од 40 мг / мл (запремина пуњења: 24,4 мг / 0,61 мл). Ова запремина пуњења је установљена током развоја ТАКСОТЕРЕ -а како би се надокнадио губитак течности током припреме претходно разблаженог раствора услед пене, лепљења на зидове бочице и „мртвог простора“. бочице растварача затворене ТАКСОТЕРЕ -ом, минимална запремина екстрахованог раствора је 2 мл, која садржи 10 мг / мл доцетаксела, што одговара садржају наведеном на етикети од 20 мг / 0,5 мл по бочици.
Бочица са растварачем:
Бочица од прозирног стакла типа И од 7 мл са безбојним прозирним поклопцем.
Бочица растварача садржи 1,5 мл 13% (в / в) раствора 95% етанола у води за ињекције (запремина пуњења: 1,98 мл). Додавањем целог садржаја бочице растварача садржају ТАКСОТЕРЕ 20 мг / 0,5 мл, концентрат за раствор за инфузију осигурава да се добије претходно помешан раствор са концентрацијом од 10 мг / мл доцетаксела.
06.6 Упутства за употребу и руковање
ТАКСОТЕРЕ је антинеопластични лек и, као и код других потенцијално токсичних производа, треба бити опрезан при руковању и припремању раствора. Препоручује се употреба рукавица. Ако ТАКСОТЕРЕ у концентрованом, претходно разблаженом облику или раствору за инфузију дође у контакт са кожом, одмах и темељито оперите сапуном и водом. Ако ТАКСОТЕРЕ у концентрованом, претходно разблаженом облику или раствору за инфузију ако дођу у контакт са слузницом, одмах и темељно исперите водом.
Припрема за интравенозну примену
а) Припрема готовог раствора ТАКСОТЕРЕ (10 мг доцетаксела / мл)
Ако се бочице чувају у фрижидеру, оставите потребан број кутија ТАКСОТЕРЕ -а на собној температури (испод 25 ° Ц) 5 минута.
Помоћу градуисаног шприца са иглом извуците цео садржај бочице са растварачем за ТАКСОТЕРЕ делимичним преокретањем бочице.
Убризгајте цео садржај шприца у одговарајућу бочицу лека ТАКСОТЕРЕ.
Уклоните шприц и иглу и ручно мешајте раствор окретањем 45 секунди. Не трести.
Оставите бочицу са претходно разблаженим раствором да одстоји 5 минута на собној температури (испод 25 ° Ц), а затим проверите да ли је раствор бистар и хомоген. (Пењење је нормално чак и након 5 минута због садржаја полисорбата 80 у формулацији).
Претходно разблажени раствор садржи 10 мг / мл доцетаксела и мора се користити одмах након припреме, чак и ако је хемијско-физичка стабилност овог раствора доказана током 8 сати ако се чува на температури од + 2 ° Ц до + 8 ° Ц или на собној температури (испод 25 ° Ц).
б) Припрема раствора за инфузију
Можда ће бити потребно више бочица са претходно разблаженим раствором да би се добила потребна доза за пацијента. На основу дозе потребне за пацијента изражене у мг, асептично извуците одговарајућу запремину претходно разблаженог раствора који садржи 10 мг / мл доцетаксела из одговарајућег броја бочица са претходно разблаженим раствором користећи градуирани шприц са иглом. На пример, за дозу од 140 мг доцетаксела, потребно је повући 14 мл раствора разблаженог доцетакселом. Убризгајте потребан волумен претходно разблаженог раствора у врећицу или бочицу од 250 мл која садржи 5% раствора глукозе или раствор за инфузију са 9 мг / мл натријум хлорида (0,9%).
Ако је потребна доза доцетаксела већа од 200 мг, користите већу запремину инфузионог раствора тако да концентрација доцетаксела не прелази 0,74 мг / мл. Ручно мешајте кесу или бочицу увртајућим покретом.
ТАКСОТЕРЕ раствор за инфузију треба да се употреби у року од 4 сата и треба га применити као 1 -сатну инфузију, асептично, на собној температури (испод 25 ° Ц) и у нормалним светлосним условима.
Као и код свих производа за парентералну употребу, претходно разблажени раствор и раствор за инфузију ТАКСОТЕРЕ -а морају се визуелно испитати пре употребе, а раствори који садрже талоге морају се одбацити.
Неискоришћени производ и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним законским захтевима.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Авентис Пхарма С.А., 20 Авенуе Раимонд Арон, 92165 Антони Цедек, Француска
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ/1/95/002/001
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 27. новембар 1995. године
Датум последње обнове: 27. новембар 2005.