Активни састојци: Тицагрерол
Бриликуе 90 мг филмом обложене таблете
Зашто се користи Бриликуе? За шта је то?
Шта је Бриликуе
Бриликуе садржи активну супстанцу која се зове тикагрелор, а која припада групи лекова који се зову тромбоцитни агенси.
Како Бриликуе ради
Бриликуе делује на ћелије које се зову „тромбоцити“ (такође названи тромбоцити). Ове врло мале крвне ћелије спречавају крварење скупљајући се заједно како би затвориле мале рупе у пререзаним или оштећеним крвним судовима.
Међутим, тромбоцити такође могу формирати угрушке у болесним крвним судовима срца и мозга. То може бити веома опасно јер:
- угрушак може потпуно прекинути доток крви - то може изазвати срчани удар (инфаркт миокарда) или мождани удар, или
- угрушак може делимично блокирати крвне судове који снабдевају срце - ово смањује доток крви у срце и може изазвати бол у грудима који долази и одлази (назива се "нестабилна ангина пекторис"). Бриликуе помаже у блокирању накупљања тромбоцита, чиме се смањује могућност стварања крвног угрушка који може смањити проток крви.
Чему служи Бриликуе
Бриликуе у комбинацији са ацетилсалицилном киселином (другим антиагрегацијским леком) треба користити само код одраслих пацијената.
Преписана јој је Бриликуе јер је имала:
- срчани удар, или
- нестабилна ангина (ангина или бол у грудима који није добро контролисан).
Бриликуе смањује шансе да ћете имати други срчани или мождани удар или да ћете умрети од болести срца или крвних судова.
Контраиндикације Када се Бриликуе не сме користити
Немојте узимати Бриликуе ако:
- Алергични сте на тикагрелор или било који други састојак лека Бриликуе
- Има стално крварење
- Имао је мождани удар узрокован крварењем у мозгу.
- Имате умерене до тешке проблеме са јетром.
- Узимате један од следећих лекова: кетоконазол (користи се за лечење гљивичних инфекција), кларитромицин (користи се за лечење бактеријских инфекција), нефазодон (антидепресив), ритонавир и атазанавир (користи се за лечење ХИВ инфекције и АИДС -а)).
Немојте узимати Бриликуе ако се нешто од горе наведеног односи на вас. Ако нисте сигурни, разговарајте са својим лекаром или фармацеутом пре него што узмете Бриликуе
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Бриликуе
Пре него што узмете Бриликуе, проверите са својим лекаром, фармацеутом или стоматологом ако:
- Имате повећан ризик од крварења због:
- недавна озбиљна повреда
- недавна операција (укључујући стоматолошку хирургију)
- болест која утиче на згрушавање крви - недавно крварење из желуца или црева (нпр. због чира на желуцу или „полипа“ дебелог црева)
- Планирате операцију (укључујући стоматолошке радове) у било које вријеме док узимате Бриликуе, јер је то повећан ризик од крварења. Ваш лекар ће вам можда рећи да престанете са узимањем лека Бриликуе 7 дана пре операције.
- Ваш пулс је необично низак (типично мањи од 60 откуцаја у минути) и још нисте уградили инструмент који регулише ритам срца (пејсмејкер).
- Имате астму или други проблем са плућима или отежано дисање.
- Већ је имао тестове крви који су показали више мокраћне киселине него нормално. Ако се нешто од горе наведеног односи на вас (или ако нисте сигурни), разговарајте са својим лекаром, фармацеутом или стоматологом пре него што узмете Бриликуе.
Деца и адолесценти
Бриликуе се не препоручује деци и адолесцентима млађим од 18 година.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат лека Бриликуе
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек. То је зато што Бриликуе може утицати на начин на који неки лекови делују, а неки лекови могу утицати на Бриликуе.
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате неки од следећих лекова:
- више од 40 мг симвастатина или ловастатина дневно (лекови за лечење високог холестерола)
- рифампицин (антибиотик), фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал (користе се за контролу напада), дигоксин (користи се за лечење срчане инсуфицијенције), циклоспорин (користи се за смањење одбране организма), кинидин и дилтиазем (користи се за лечење срчане инсуфицијенције) абнормални срчани ритам ), бета блокатори и верапамил (користе се за лечење високог крвног притиска).
Посебно реците свом лекару или фармацеуту ако узимате неки од следећих лекова који повећавају ризик од крварења:
- „орални антикоагуланси“ који се често називају „разређивачи крви“, који укључују варфарин.
- нестероидни антиинфламаторни лекови (скраћено НСАИД), који се често користе као лекови против болова, као што су ибупрофен и напроксен.
- селективни инхибитори поновног преузимања серотонина (скраћено ССРИ) узети као антидепресиви, као што су пароксетин, сертралин и циталопрам.
- други лекови као што су кетоконазол (за лечење гљивичних инфекција), кларитромицин (за лечење бактеријских инфекција), нефазодон (антидепресив), ритонавир и атазанавир (за лечење ХИВ инфекције и СИДЕ), цисаприд (за лечење жгаравице) или ергот алкалоиди (користе се за лечење мигрене и главобоље).
Такође, реците свом лекару да, ако узимате Бриликуе, можда ћете имати повећан ризик од крварења ако вам лекар препише фибринолитике, често назване „тромболитици“, попут стрептокиназе или алтеплазе.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа и дојење
Употреба лека Бриликуе се не препоручује ако сте трудни или сумњате на трудноћу.Жене треба да користе одговарајуће методе контрацепције како би избегле трудноћу док узимају овај лек. Разговарајте са својим лекаром пре него што узмете Бриликуе ако дојите. Ваш лекар ће за то време разговарати са вама о предностима и ризицима лечења леком Бриликуе.
Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.
Вожња и управљање машинама
Није вероватно да ће Бриликуе утицати на вашу способност управљања возилима и рада на машинама. Ако осетите вртоглавицу док узимате Бриликуе, будите опрезни док возите или рукујете машинама
Доза, начин и време примене Како се користи Бриликуе: Дозирање
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао ваш лекар или фармацеут. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Колико Бриликуе узети
- Почетна доза је две таблете одједном (180 мг учитавајућа доза). Обично ћете ову дозу добити у болници.
- Након ове почетне дозе, уобичајена доза је једна таблета од 90 мг два пута дневно до 12 месеци, осим ако вам лекар не каже другачије. Узимајте Бриликуе сваки дан у приближно исто време (на пример, једну таблету ујутру и једну увече).
Ваш лекар ће вам обично рећи да узмете и ацетилсалицилну киселину. Ово је супстанца која се налази у многим лековима који се користе за спречавање згрушавања крви. Ваш лекар ће вам рећи колико треба да узимате (обично између 75 и 150 мг дневно).
Како се узима Бриликуе
- Таблету можете узети са или без оброка.
- можете проверити када сте узели своју последњу таблету Бриликуе гледајући у блистер. Постоји сунце (за јутро) и месец (за вече). Ово ће вам рећи да ли сте узели дозу.
Ако имате потешкоћа са гутањем таблета
Ако имате потешкоћа са гутањем таблета, можете их здробити и помешати са водом на следећи начин:
- Таблету (е) здробите у фини прах
- Сипајте прах у пола чаше воде
- Промешајте и одмах попијте
- Да бисте били сигурни да нисте оставили ниједан лек, испрати празну чашу са пола чаше воде и попити.
Предозирање Шта учинити ако сте узели превише лека Бриликуе
Ако сте узели више лека Бриликуе него што је требало
Ако сте узели више лека Бриликуе него што је требало, одмах се обратите лекару или идите у болницу. Понесите паковање лека са собом. Можда имате повећан ризик од крварења.
Ако сте заборавили да узмете лек Бриликуе
- Ако сте заборавили да узмете дозу, узмите следећу дозу као и обично.
- Немојте узети двоструку дозу (две дозе истовремено) да бисте надокнадили заборављену дозу.
Ако престанете да узимате Бриликуе
Немојте престати да узимате Бриликуе без претходног разговора са лекаром. Узимајте Бриликуе редовно и онолико дуго колико вам је лекар прописао.
Ако престанете са узимањем лека Бриликуе, то може повећати шансе да ћете имати нови срчани или мождани удар или да ћете умрети од болести повезане са срчаним или крвним судовима.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти лека Бриликуе
Као и сви лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
С овим леком могу се појавити следећи нежељени ефекти:
Одмах се обратите лекару ако приметите неки од следећих симптома - можда ће вам требати хитна медицинска помоћ:
- Крварење у мозгу или унутар лобање је неуобичајен нежељени ефекат и може изазвати знакове можданог удара, као што су:
- изненадна утрнулост или слабост у рукама, ногама или лицу, посебно ако се налазе само на једној страни тела
- изненадна конфузија, потешкоће у говору или разумевању других
- изненадне потешкоће при ходању или губитак равнотеже или координације - изненадна вртоглавица или изненадна интензивна главобоља без познатог узрока
- Крварење - неко крварење је уобичајено. Међутим, тешко крварење није уобичајена појава, али може бити опасно по живот. Могу се повећати различите врсте крварења, као што су:
- крварење које је тешко или се не може контролисати
- неочекивано крварење или крварење које траје дуго
- присуство крви у урину
- стварање црне столице или црвене крви у столици
- поремећаји вида узроковани присуством крви у очима
- ослобађање крвних угрушака кроз кашаљ или повраћање
- крварење унутар зглобова што доводи до отока и бола
Обратите се свом лекару ако приметите неки од следећих симптома:
- Недостатак даха - ова појава је честа. Можда је то због ваше срчане болести или неког другог узрока, или може бити нуспојава Бриликуе -а. Ако се пискање погорша или траје с временом, реците свом лекару. Ваш лекар ће одлучити да ли вам је потребно лечење или наставити даље истраге .
Остали могући нежељени ефекти
Честе (могу се јавити у до 1 на 10 особа)
- Модрице
- Крварење из носа
- Обилније крварење након операције, посјекотина или рана
Мање често (могу се јавити у до 1 на 100 особа)
- Алергијска реакција - осип, свраб или отицање лица или усана / језика могу бити знаци алергијске реакције
- Главобоља
- Осећате вртоглавицу или као да се соба врти
- Бол у стомаку
- Пролив или лоше варење
- Осећај или лоше стање
- Осип
- Свраб
- Упала желуца (гастритис)
- Вагинално крварење које је интензивније или се јавља понекад другачије од нормалног менструалног (менструалног) крварења
- Крварење из зидова желуца (чир)
- Крварење из десни
Ретко (могу се јавити у до 1 на 1.000 људи)
- Затвор
- Пецкање
- збуњеност
- Крв у ушима
- Унутрашње крварење
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања наведених у Додатку В.
Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Немојте користити овај лек након истека рока употребе који је наведен на блистеру и кутији иза скраћенице ЕКСП / ЕКСП. Датум истека рока употребе односи се на последњи дан тог месеца. Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. Ово ће помоћи у заштити животне средине.
Садржај паковања и друге информације
Шта Бриликуе садржи
- Активни састојак је тикагрелор. Свака филмом обложена таблета садржи 90 мг тикагрелора.
- Остали састојци су:
Језгро таблета: манитол (Е421), калцијум хидрогенфосфат дихидрат, натријум скроб гликолат, хидроксипропилцелулоза (Е463), магнезијум стеарат (Е470б)
Облога таблете: хипромелоза (Е464), титанијум диоксид (Е171), талк, полиетилен гликол 400 и жути гвоздени оксид (Е172).
Опис изгледа Бриликуе и садржај паковања
Филмско обложена таблета (таблета): Таблете су округле, биконвексне, жуте, филмом обложене, са утиснутим „90“ преко „Т“ на једној страни.
Бриликуе је доступан у:
- стандардни блистер (са симболима сунца / месеца) у кутијама од 60 и 180 таблета
- календарски блистер (са симболима сунца / месеца) у кутијама од 14, 56 и 168 таблета
- перфорирани блистери са једном дозом у картону од 100к1 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је приступити веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
БРИЛИКУЕ 90 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Свака филмом обложена таблета садржи 90 мг тикагрелора.
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета (таблета).
Округле, биконвексне, жуте таблете са утиснутим словом „90“ преко „Т“ на једној страни, а обичне на другој страни.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Бриликуе, примењен заједно са ацетилсалицилном киселином (АСА), индикован је за спречавање атеротромботичних догађаја код одраслих пацијената са акутним коронарним синдромом (нестабилна ангина пекторис, инфаркт миокарда са елевацијом СТ сегмента [НСТЕМИ] или инфаркт миокарда са повишењем СТ сегмента [СТЕМИ] ), укључујући фармаколошки лечене пацијенте и оне који су подвргнути перкутаној коронарној интервенцији (ПЦИ) или премосници коронарне артерије (ЦАБГ).
За додатне информације, погледајте одељак 5.1.
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Лечење леком Бриликуе треба започети са појединачном пуном дозом од 180 мг (две таблете од 90 мг), а затим наставити са 90 мг два пута дневно.
Пацијенти који се лече леком Бриликуе такође треба да узимају АСА дневно, осим ако то није контраиндиковано. Након почетне дозе АСА, Бриликуе треба узети са дозом одржавања АСА између 75 и 150 мг (видети одељак 5.1).
Лечење се препоручује до 12 месеци, осим ако је прекид терапије леком Бриликуе клинички индициран (видети одељак 5.1). Искуство дуже од 12 месеци је ограничено.
Код пацијената са акутним коронарним синдромом (АЦС), прерано прекидање било које антиагрегационе терапије, укључујући и терапију леком Бриликуе, могло би довести до повећаног ризика од кардиоваскуларне смрти или инфаркта миокарда због основне болести пацијента. Због тога треба избегавати прерани прекид лечења.
Такође треба избегавати прекиде у континуитету лечења. Пацијент који пропусти дозу лека Бриликуе треба да узме само једну таблету од 90 мг (следећу дозу) у заказано време.
Ако је потребно, пацијенти лечени клопидогрелом могу се директно пребацити на Бриликуе (видети одељак 5.1). Прелазак са прасугрела на Бриликуе није проучаван.
Посебне популације
Старији грађани
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената (видети одељак 5.2).
Пацијенти са оштећеном функцијом бубрега
Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са оштећеном функцијом бубрега (видети одељак 5.2). Нема доступних информација о лечењу пацијената на дијализи, па се стога Бриликуен не препоручује код ових пацијената.
Пацијенти са оштећеном функцијом јетре
Бриликуе није испитиван код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре.Због тога је код пацијената са умереним до тешким оштећењем јетре његова употреба контраиндикована (видети одељке 4.3, 4.4 и 5.2). Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са благо оштећеном функцијом јетре.
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност лека Бриликуе код деце млађе од 18 година за одобрене индикације код одраслих нису утврђене. Нема података.
Начин примене
За оралну употребу.
Бриликуе се може давати уз оброке или између оброка.
За пацијенте који не могу да прогутају целу таблету (таблете), таблете Бриликуе се могу здробити у фини прах, помешати у пола чаше воде и одмах попити. Стакло треба испрати са још пола чаше. Д "воде и садржај испијен. Смеша се такође може применити кроз назогастричну сонду (ЦХ8 или већу). Након примене смеше важно је назогастричну сонду наводњавати водом.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1 (видети одељак 4.8).
• У току је патолошко крварење.
• Историја интракранијалног крварења (видети одељак 4.8).
• Умерено до тешко оштећење јетре (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.2).
• Истовремена примена тикагрелора са јаким инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Кетоконазолом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром) је контраиндикована, јер истовремена примена може довести до значајног повећања изложености тикагрелору (видети одељак 4.5).
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Опасност од крварења
У кључном клиничком испитивању фазе 3 (ПЛАТО [ПЛАТелет инхибиција и исходи пацијената], 18.624 пацијената), главни критеријуми за искључење укључивали су повећан ризик од крварења, клинички значајну тромбоцитопенију или анемију, претходно интракранијално крварење, гастроинтестинално крварење у претходних 6 месеци или велика операција у претходних 30 дана. Пацијенти са акутним коронарним синдромом лечени Бриликуе-ом и АСА-ом показали су повећан ризик од великог крварења које није повезано са ЦАБГ-ом и опћенито од крварења које је захтевало лекарски надзор, односно веће + мање крварење према ПЛАТО критеријумима, али не и смртоносна крварења или она која су била животна -претећи (видети одељак 4.8).
Стога, употребу лека Бриликуе код пацијената са познатим повећаним ризиком од крварења треба уравнотежити са користима у смислу спречавања атеротромботичних догађаја. Ако је клинички индицирано, Бриликуе треба користити са опрезом у следећим групама пацијената:
• Пацијенти са предиспозицијом за крварење (нпр. Због недавне трауме, недавне операције, поремећаја крварења, активног или недавног гастроинтестиналног крварења). Употреба лека Бриликуе је контраиндикована код пацијената са активним патолошким крварењем, код оних са историјом интракранијалног крварења и код пацијената са умереним до тешким оштећењем јетре (видети одељак 4.3).
• Пацијенти са истовременом применом лекова који могу повећати ризик од крварења (нпр. Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД), орални антикоагуланси и / или фибринолитици) у року од 24 сата од дозе лека Бриликуе.
Нема података о тикагрелору у вези хемостатске користи од трансфузије тромбоцита; циркулишућа количина тикагрелора може инхибирати трансфундиране тромбоците. Будући да истовремена примена тикагрелора и десмопресина није смањила стандардно време крварења, мало је вероватно да ће десмопресин бити ефикасан у клиничком лечењу крварења (видети одељак 4.5).
Антифибринолитичка терапија (аминокапроична киселина или транексаминска киселина) и / или рекомбинантни фактор ВИИа може повећати хемостазу.Тикагрелор се може наставити када се утврди и контролише узрок крварења.
Хируршке интервенције
Пацијенте треба саветовати да обавесте лекаре и стоматологе да узимају Бриликуе пре заказивања било које операције и пре узимања нових лекова.
Међу ПЛАТО пацијентима који су подвргнути операцији премошћавања коронарне артерије (ЦАБГ), рука Бриликуе је имала више крварења него клопидогрел када је терапија прекинута у року од 1 дана пре операције, али слична стопа великог крварења у поређењу са клопидогрелом када је терапија прекинута 2 или више дана пре операције (видети одељак 4.8). Ако се пацијент треба подвргнути изборној операцији и није пожељан антиагрегацијски ефекат, терапију леком Бриликуе треба прекинути 7 дана пре операције (видети одељак 5.1).
Пацијенти у ризику од брадикардије
Након запажања углавном асимптоматских вентрикуларних пауза у претходној клиничкој студији, пацијенти са повећаним ризиком од догађаја брадикардије (нпр. Пацијенти без пејсмејкера са синдромом болесног синуса, АВ блок 2. или 3. степена или синкопа повезана са брадикардијом) искључени су из кључног ПЛАТО-а студија која процењује безбедност и ефикасност тикагрелора, стога, с обзиром на ограничено клиничко искуство, тикагрелор треба користити опрезно код ових пацијената (видети одељак 5.1).
Осим тога, треба бити опрезан када се тикагрелор примењује истовремено са лековима за које је познато да изазивају брадикардију. Међутим, у ПЛАТО студији нису примећени клинички релевантни докази о нежељеним реакцијама након истовремене примене са једним или више лекова за које је познато да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета блокатори, 33% блокатори калцијумових канала дилтиазем и верапамил и 4% дигоксин) ( видети одељак 4.5).
Током ПЛАТО Холтер мониторинг студије, више пацијената је доживело вентрикуларне паузе ≥3 секунде са тикагрелором него са клопидогрелом током акутне фазе АЦС. Повећање вентрикуларних пауза примећено на Холтер -у са тикагрелором било је веће код пацијената са хроничном срчаном инсуфицијенцијом (ЦХФ) него у укупној популацији испитаника током акутне фазе АЦС -а, али не после месец дана на тикагрелору или у поређењу са клопидогрелом. Није било штетних клиничких последица повезаних са овом неравнотежом (укључујући синкопу или примену пејсмејкера) у овој популацији пацијената (видети одељак 5.1).
Диспнеја
Епизоде диспнеје пријавило је 13,8% пацијената лечених леком Бриликуе и 7,8% пацијената лечених клопидогрелом. Код 2,2% пацијената истраживачи су сматрали да је диспнеја узрочно повезана са лечењем леком Бриликуе. Диспнеја је обично благог до умереног интензитета и често се повлачи без потребе за прекидом терапије.Пацијенти са астмом / КОПБ могу имати апсолутно повећан ризик од развоја диспнеје са леком Бриликуе (видети одељак 4.8). Тикагрелор треба користити са опрезом код пацијената са историјом астме и / или ХОБП. Механизам није разјашњен. Ако се код пацијента развије нова, продужена или отежана диспнеја, то треба темељно испитати и, ако се не толерише, лечење Бриликуе -ом треба прекинути.
Повишење креатинина
Нивои креатинина могу се повећати током лечења тикагрелором (видети одељак 4.8). Механизам није разјашњен. Бубрежну функцију треба пратити након месец дана и након тога у складу са стандардном клиничком праксом, са посебном пажњом на пацијенте ≥ 75 година, на пацијенте са умереним / тешким оштећењем бубрега и на оне који се истовремено лече антагонистима ангиотензина ИИ.
Повећана мокраћна киселина
У ПЛАТО студији, пацијенти који су узимали тикагрелор имали су већи ризик од хиперурикемије од оних који су примали клопидогрел (видети одељак 4.8). Треба бити опрезан када се тикагрелор даје пацијентима са историјом хиперурикемије или гихтног артритиса. Као мера предострожности, не препоручује се употреба тикагрелора код пацијената са нефропатијом мокраћне киселине.
Друго
На основу односа уоченог у ПЛАТО студији између дозе одржавања АСА и релативне ефикасности тикагрелора у поређењу са клопидогрелом, не препоручује се истовремена примена тикагрелора и високих доза одржавања АСА (> 300 мг) (видети одељак 5.1).
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Тицагрелор је првенствено супстрат ЦИП3А4 и благи инхибитор ЦИП3А4. Тицагрелор је такође супстрат П-гликопротеина (П-гп) и слаб инхибитор П-гп и може повећати изложеност супстратима П-гп.
Ефекти других лекова на Бриликуе
Лекови који се метаболишу помоћу ЦИП3А4
Инхибитори ЦИП3А4
• Јаки инхибитори ЦИП3А4-истовремена примена кетоконазола и тикагрелора повећала је Цмак и АУЦ тикагрелора за 2,4, односно 7,3 пута.Цмак и АУЦ активног метаболита су смањене за 89% односно 56%. Други јаки инхибитори ЦИП3А4 (кларитромицин, нефазодон, ритонавир и атазанавир) могу изазвати сличне ефекте па је истовремена употреба јаких инхибитора ЦИП3А4 са леком Бриликуе контраиндикована (види одељци 4.3).
• Умерени инхибитори ЦИП3А4-истовремена примена дилтиазема и тикагрелора повећала је Цмак тикагрелора за 69% и АУЦ за 2,7 пута и смањила Цмак активног метаболита за 38%, док је АУЦ непромењена. Нема утицаја тикагрелора на нивое дилтиазема у плазми. Други умерени инхибитори ЦИП3А4 (нпр. Ампренавир, апрепитант, еритромицин и флуконазол) могу произвести сличан ефекат и могу се примењивати заједно са леком Бриликуе.
Индуктори ЦИП3А
Истовремена примена рифампицина и тикагрелора смањила је Цмак и АУЦ тикагрелора за 73%, односно 86%, Цмак активног метаболита је непромењена, а АУЦ смањена за 46%. Други индуктори ЦИП3А (нпр. Фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал) могу смањити изложеност тикагрелору. Истовремена примена тикагрелора са снажним индукторима ЦИП3А може смањити изложеност и ефикасност тикагрелора, па се њихова истовремена употреба са Бриликуеом не препоручује.
Циклоспорин (инхибитор П-гп и ЦИП3А)
Истовремена примена циклоспорина (600 мг) и тикагрелора повећала је Цмак и АУЦ тикагрелора за 2,3 и 2,8 пута, респективно. АУЦ активног метаболита повећала се за 32%, а Цмак за 15% у присуству циклоспорин.
Нема података о истовременој употреби тикагрелора са другим активним супстанцама које су такође снажни инхибитори П-гликопротеина (П-гп) и умерени инхибитори ЦИП3А4 (нпр. Верапамил, кинидин) који такође могу изазвати повећану изложеност тикагрелору. Ако се ово удруживање не може избећи, њихову истовремену употребу треба урадити с опрезом.
Други
Клиничке студије интеракција са лековима показале су да истовремена примена тикагрелора са хепарином, еноксапарином и АСА или десмопресином није утицала на фармакокинетички профил тикагрелора или активног метаболита или на АДП-индуковану агрегацију тромбоцита у поређењу са самим тикагрелором. да алтер хемостазу треба користити опрезно у комбинацији са тикагрелором.
Двоструко повећање изложености тикагрелору примећено је након дневне конзумације великих количина сока од грејпа (3 к 200 мл) дневно. Сматра се да ово повећање повећања изложености није клинички релевантно код већине пацијената. .
Ефекти лека Бриликуе на друге медицинске производе
Лекови који се метаболишу помоћу ЦИП3А4
• Симвастатин -Истовремена примена тикагрелора и симвастатина повећала је Ц симвастатина за 81% и АУЦ за 56%, а резултирала је повећањем Ц симвастатина-киселине за 64% и АУЦ за 52%, са неким појединачним повећањем од 2 до 3 пута. Истовремена примена тикагрелора и симвастатина у дозама већим од 40 мг дневно може изазвати нежељене ефекте услед примене симвастатина и треба их одмерити у односу на потенцијалну корист. Није било ефекта симвастатина на ниво тикагрелора у плазми. Тицагрелор може изазвати сличне ефекте на ловастатин Не препоручује се истовремена употреба тикагрелора са дозама симвастатина или ловастатина већим од 40 мг.
• Аторвастатин -Истовремена примена аторвастатина и тикагрелора повећала је Цмак аторвастатин-киселине за 23% и АУЦ за 36%. Слична повећања АУЦ и Цмак забележена су за све метаболите аторвастатинске киселине, што се не сматра клинички значајним.
• Сличан ефекат на друге статине који се метаболишу помоћу ЦИП3А4 не може се искључити. ПЛАТО пацијенти који су примали тикагрелор узимали су различите статине, без проблема у вези са сигурношћу статина у 93% ПЛАТО кохорте пацијената који су узимали ове лекове.
Тицагрелор је благи инхибитор ЦИП3А4. Не препоручује се истовремена примена тикагрелора и супстрата ЦИП3А4 са ниским терапеутским индексима (тј. Алкалоида цисаприда или ергота), јер тикагрелор може повећати изложеност овим лековима.
Подлоге П-гликопротеина (П-гп) (укључујући дигоксин, циклоспорин)
Истовремена примена лека Бриликуе повећала је Цмак дигоксина за 75% и "АУЦ за 28%. Средњи ниво" низводно "дигоксина повећан је за приближно 30% уз истовремену примену тикагрелора, са 2 пута максималним индивидуалним повећањем У присуству дигоксина , Цмак и АУЦ тикагрелора и његовог активног метаболита нису погођени.
Због тога се препоручује одговарајући клинички и / или лабораторијски надзор при давању лекова са ниским терапијским индексом зависним од П-гп, као што је дигоксин, истовремено са тикагрелором.
Није било утицаја тикагрелора на нивое циклоспорина у крви.Учинак тикагрелора на друге супстрате П-гп није проучаван.
Лекови који се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9
Истовремена примена тикагрелора са толбутамидом није довела до промене нивоа плазме ниједног лека, што указује да тикагрелор није инхибитор ЦИП2Ц9 и да није вероватно да ће утицати на метаболизам лекова посредованих ЦИП2Ц9, као што су варфарин и толбутамид.
Орална контрацепција
Истовремена примена тикагрелора и левоноргестрела и етинил естрадиола повећала је изложеност етинил естрадиолу за приближно 20%, али није променила фармакокинетички профил левоноргестрела. Не очекује се клинички значајан ефекат на ефикасност оралних контрацептива након истовремене употребе левоноргестрела и етинилестрадиола и тикагрелора.
Лекови за које је познато да изазивају брадикардију
Након посматрања углавном асимптоматских вентрикуларних пауза и брадикардије, потребан је опрез при истовременој примени лека Бриликуе са другим лековима који изазивају брадикардију (видети одељак 4.4). Међутим, у студији ПЛАТО нису забележени никакви клинички нежељени ефекти. Значајни након истовремене примене са једним или више лекова за које је познато да изазивају брадикардију (нпр. 96% бета блокатора, 33% блокатора калцијумових канала дилтиазем и верапамил и 4% дигоксина).
Друге истовремене терапије
У ПЛАТО студији, Бриликуе се обично примењивао са АСА, инхибиторима протонске пумпе, статинима, бета блокаторима, инхибиторима ангиотензин конвертујућег ензима и антагонистима рецептора ангиотензина, према захтевима истовремених клиничких услова, дугорочно, а такође и са хепарином, ниским молекулама тежински хепарин и краткотрајни интравенозни инхибитори ГпИИб / ИИИа (видети одељак 5.1) Нису примећени докази о клинички значајним нежељеним интеракцијама са овим лековима.
Истовремена примена тикагрелора и хепарина, еноксапарина или десмопресина нема ефекта на активирано парцијално тромбопластинско време (аПТТ), време активираног згрушавања (АЦТ) или дозе фактора Кса. Међутим, због потенцијалних фармакодинамичких интеракција, треба бити опрезан при истовременој примени лека Бриликуе са лековима за које је познато да оштећују хемостазу.
Након извештаја о абнормалностима кожног крварења са ССРИ (нпр. Пароксетин, сертралин и циталопрам), треба бити опрезан при давању ССРИ са тикагрелором јер то може довести до повећаног ризика од крварења.
04.6 Трудноћа и дојење
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду морају предузети одговарајуће мере контрацепције како би избегле могућу трудноћу током терапије леком Бриликуе.
Трудноћа
Не постоје или су ограничени подаци о употреби тикагрелора код трудница.
Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Бриликуе се не препоручује током трудноће.
Време храњења
Фармакодинамички / токсиколошки подаци код животиња показали су излучивање тикагрелора и његових активних метаболита у млеку (видети одељак 5.3). Не може се искључити ризик за новорођенчад / одојчад. Мора се донети одлука о прекиду дојења или дојењу. Прекинути / суздржати се од Бриликуе терапија узимајући у обзир корист дојења за бебу и корист терапије за мајку.
Плодност
Тицагрелор нема утицаја на мушку или женску плодност код животиња (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Бриликуе нема или има занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама. Вртоглавица је пријављена током лечења акутног коронарног синдрома. Из тог разлога, пацијенти који осећају вртоглавицу треба да буду опрезни током вожње или рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти
Сажетак сигурносног профила
Најчешће пријављене нежељене реакције код пацијената лечених тикагрелором биле су диспнеја, контузија и епистакса, које су се јавиле чешће него у групи са клопидогрелом.
Табела нежељених реакција
Безбедност лека Бриликуе код пацијената са акутним коронарним синдромом (нестабилна ангина, НСТЕМИ и СТЕМИ) процењена је у великој кључној студији фазе 3 ПЛАТО ([ПЛАТелет Инхибиција и пацијент ИЛИисходи], 18.624 пацијената), који су упоредили пацијенте лечене леком Бриликуе (180 мг пуна доза Бриликуе-а и доза одржавања од 90 мг два пута дневно) и пацијенте лечене клопидогрелом (300-600 мг утоварне дозе, а затим 75 мг једном дневно као одржавање доза), оба се дају у комбинацији са ацетилсалицилном киселином (АСА) и другим стандардним терапијама.
Следеће нежељене реакције су идентификоване након студија спроведених са Бриликуе-ом или су пријављене у постмаркетиншком искуству (Табела 1).
Нежељене реакције су класификоване према учесталости и органским системима. Класе учесталости су дефинисане према следећим конвенцијама: Веома честе (≥1 / 10), Уобичајене (≥1 / 100,
Више повезаних терминологија нежељених реакција груписано је заједно у Табели е
укључују медицинске термине као што је доле описано:
до хиперурикемије, повећане мокраћне киселине у серуму
б церебрално крварење, интракранијално крварење, хеморагични мождани удар
ц диспнеја, диспнеја од напора, диспнеја у мировању, ноћна диспнеја
д гастроинтестинално крварење, ректално крварење, цревно крварење, мелаена, окултна крв
и крварење у чир на гастроинтестиналном тракту, чир на желуцу, крварење у чир на дванаестопалачном цреву, крварење у пептичком улкусу
ф поткожни хематом, кожно крварење, поткожно крварење, петехије
г контузија, хематом, модрице, повећана склоност модрицама, трауматски хематом
х хематурија, крв у урину, крварење уринарног тракта
крварење на месту убода, хематом на месту васкуларне пункције, крварење на месту убризгавања, крварење на месту убода, крварење на месту катетера
# Нису пријављени нежељени ефекти хемартрозе у групи са тикагрелором (н = 9,235) у ПЛАТО студији; учесталост је израчуната коришћењем горње границе интервала поузданости од 95% за процену поена (на основу 3 / Кс, где Кс представља укупан узорак, тј. 9.235 пацијената). Ово се рачуна као 3 / 9.235, што је једнако "ретким „разред учесталости
## Смртоносна интракранијална крварења забележена су у постмаркетиншком искуству
Опис одабраних нежељених реакција
Крварење
Укупни резултати стопе крварења ПЛАТО студије приказани су у Табели 2.
Табела 2 - Каплан -Меиерова процена стопе крварења у функцији лечења
Дефиниције категорија крварења:
Смртоносно / животно опасно велико крварење: Клинички очигледно са смањеним хемоглобином> 50 г / Л или трансфузијом ≥ 4 јединице црвених крвних зрнаца; или фатално; или интракранијално; о интраперикардијално са тампонадом срца; или са хиповолемијским шоком или тешком хипотензијом која захтева хипертензивно лечење или операцију.
Остало Тешко крварење: Клинички очигледно са смањењем хемоглобина за 30-50 г / л или трансфузијом 2-3 јединице црвених крвних зрнаца; илизначајно онемогућавајући.
Мање крварење: Потребна је медицинска интервенција за заустављање или лијечење крварења.
ТИМИ Велико крварење: Клинички је изражено са смањеним хемоглобином> 50 г / л или интракранијалним крварењем.
Мање крварење ТИМИ: Клинички је очигледно са смањењем хемоглобина за 30-50 г / л.
Бриликуе и цлопидогрел се не разликују у стопама великог смртоносног / животно угрожавајућег крварења према ПЛАТО критеријумима, великог укупног крварења према ПЛАТО критеријумима, великог крварења према ТИМИ скали или мањег према ТИМИ скали (Табела 2) . Међутим, више ПЛАТО комбинованих великих + мањих крварења се десило са тикагрелором него са клопидогрелом. Неколико пацијената у ПЛАТО студији доживело је фатално крварење: 20 (0,2%) за тикагрелор и 23 (0,3%) за клопидогрел (видети одељак 4.4).
Фактори као што су старост, пол, тежина, раса, географска регија, попратно физичко стање, истовремена терапија и историја болести, укључујући претходни мождани удар или пролазни исхемијски напад, нису били предиктивни за укупно или за процедуру повезано велико крварење, дефинисано према ПЛАТО критеријуми. Сходно томе, није идентификована ниједна посебна група у ризику за одређену категорију крварења.
Крварење повезано са ЦАБГ: У ПЛАТО студији, 42% од 1.584 пацијената (12% кохорте) подвргнутих операцији премошћавања коронарне артерије (ЦАБГ) имало је фатално / животно опасно велико крварење према ПЛАТО критеријумима, без разлике међу групама лечења. Смртоносно крварење повезано са ЦАБГ-ом догодило се код 6 пацијената у свакој терапијској групи (видети одељак 4.4).
Крварење које није повезано са ЦАБГ и крварење које није повезано са било којом процедуром: Бриликуе и клопидогрел се не разликују у великим фаталним / по живот опасним крварењима која нису повезана са ЦАБГ-ом, дефинисана према ПЛАТО критеријумима, док се укупно велика крварења према ПЛАТО критеријумима, велика према ТИМИ скали и велика + мала према ТИМИ скали, били су чешћи код тикагрелора. Слично, при уклањању крварења повезаних са процедуром, примећено је више крварења са тикагрелором него са клопидогрелом (Табела 2). Прекид терапије због крварења без процедура био је чешћи за тикагрелор (2,9%) него за клопидогрел (1,2%; п
Интракранијално крварење: Дошло је до више процедуралних интракранијалних крварења са тикагрелором (н = 27 крварења у 26 пацијената, 0,3%) него са клопидогрелом (н = 14 крварења, 0,2%), укључујући 11 крварења са тикагрелором и 1 са клопидогрелом са фаталним исходом. Није било разлика у укупном фаталном крварењу.
Диспнеја
Диспнеја, осећај недостатка ваздуха, забележени су код пацијената лечених леком Бриликуе. Диспноична нежељена дејства (диспнеја, диспнеја у мировању, диспнеја при напору, пароксизмална ноћна диспнеја и ноћна диспнеја), када су били повезани, пријавило је 13,8% пацијената лечених тикагрелором и 7,8% пацијената лечених клопидогрелом. У 2,2% пацијената који су узимали тикагрелор и 0,6% пацијената лечених клопидогрелом, истраживачи су сматрали да је диспнеја узрочно повезана са лечењем у ПЛАТО студији, а неколико случајева је било тешко (0,14% за тикагрелор; 0,02% за клопидогрел), (види одељак 4.4).Најчешће пријављени симптоми диспнеје били су благог до умереног интензитета, а већина је пријављена као појединачна епизода убрзо након почетка лечења.
У поређењу са клопидогрелом, пацијенти са астмом / ХОБП лечени тикагрелором могу имати повећан ризик од тешке диспнеје (3,29% за тикагрелор наспрам 0,53% за клопидогрел) и тешке диспнеје (0,38%). За тикагрелор наспрам 0,00% за клопидогрел). Апсолутно, овај ризик је био већи од укупне популације ПЛАТО студије. Тикагрелор треба давати са опрезом пацијентима са историјом астме и / или ХОБП (видети одељак 4.4).
Око 30% свих епизода диспнеје се решило у року од 7 дана. ПЛАТО студија је укључивала пацијенте који су на почетку имали конгестивну срчану инсуфицијенцију, хроничну опструктивну плућну болест или астму; ови пацијенти и старији су чешће пријављивали епизоде диспнеје. У групи Бриликуе, 0,9% пацијената је прекинуло примену испитиване активне супстанце због диспнеје, у поређењу са 0,1% пацијената који су примали клопидогрел. Већа учесталост диспнеје која се примећује код лека Бриликуе није повезана са појавом или погоршањем срчаних или плућних болести (видети одељак 4.4). Бриликуе не утиче на тестове функције плућа.
Дијагностички тестови
Повишења креатинина: У ПЛАТО студији, концентрација креатинина у серуму значајно се повећала за више од 30% код 25,5% пацијената који су узимали тикагрелор у поређењу са 21,3% пацијената који су узимали клопидогрел, и више од 50% код пацијената који су узимали тикагрелор. 8,3% пацијената на тикагрелор у поређењу са 6,7% пацијената на клопидогрелу. Повишење креатинина> 50% било је израженије код пацијената старијих од 75 година (тикагрелор 13,6% у односу на клопидогрел 8,8%), код пацијената са тешким оштећењем бубрега на почетку (тикагрелор 17,8% у односу на клопидогрел 12,5%) и код пацијената на истовременом лечењу антагонистима рецептора ангионтензина ИИ (тикагрелор 11,2%у односу на клопидогрел 7,1%). Унутар ових подгрупа, озбиљни бубрежни нежељени догађаји и нежељени догађаји који су довели до прекида примене испитиваног лека били су слични у две групе лечења. Укупан број пријављених нежељених дејстава на бубреге био је 4,9% за тикагрелор наспрам 3,8% за клопидогрел, међутим сличан проценат пацијената пријавио је догађаје за које истраживачи сматрају да су директно узрочни у лечењу: 54 (0,6%) за тикагрелор и 43 (0,5%) за клопидогрел.
Повишења мокраћне киселине: У ПЛАТО студији, концентрација мокраћне киселине у серуму порасла је изнад горње границе нормале код 22% пацијената који су лечени тикагрелором у поређењу са 13% пацијената који су узимали клопидогрел. Просечна концентрација мокраћне киселине у серуму повећана је за приближно 15% са тикагрелор у поређењу са 7,5% са клопидогрелом и смањио се на приближно 7% са тикагрелором након прекида терапије, док са клопидогрелом није примећено смањење. Нежељени догађај хиперурикемије пријављен је у 0,5% за тикагрелор наспрам 0,2% за клопидогрел. Од ових нежељених догађаја, сматрало се да су 0,05% за тикагрелор наспрам 0,02% за клопидогрел повезане са узроком који је усмерио истраживач. За гихтни артритис, пријављени нежељени догађаји су били 0,2% за тикагрелор наспрам 0,1% за клопидогрел; ниједан од ових нежељених догађаја истраживачи нису сматрали узрочно узрочно повезаним са лечењем.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса" ввв .агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили ".
04.9 Предозирање
Тицагрелор се добро подноси у појединачним дозама до 900 мг. Гастроинтестинална токсичност је ограничавала дозу у студији повећања појединачне дозе. Друге клинички значајне нежељене реакције које се могу јавити након предозирања укључују диспнеју и вентрикуларне паузе (видети одељак 4.8).
У случају предозирања, могу се појавити горе наведене потенцијалне нежељене реакције и треба размотрити праћење ЕКГ -а.
До данас нема познатих протуотрова за сузбијање ефеката тикагрелора и претпоставља се да се тицагрелор не може дијализирати (видјети дио 4.4). Лечење предозирања треба да прати стандарде локалне медицинске праксе. Очекивани ефекат превелике количине лека Бриликуе је продужење ризика од крварења повезаног са инхибицијом тромбоцита.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: лекови против тромбоцита, искључујући хепарин.
АТЦ код: Б01АЦ24.
Механизам дејства
Бриликуе садржи тикагрелор, који припада хемијској класи циклопентилтриазолопиримидина
(ЦПТП), који је орални, директан, селективан и реверзибилан антагонист П2И12 рецептора и спречава активацију и агрегацију тромбоцита зависних од П2И12 зависних од аденозин дифосфата (АДП).
Тицагрелор не спречава везивање АДП-а, али када се веже за рецептор П2И12, спречава трансдукцију сигнала изазвану АДП-ом. Будући да тромбоцити играју улогу у настанку и / или еволуцији тромботичних компликација атеросклеротске болести, показало се да инхибиција функције тромбоцита смањује ризик од кардиоваскуларних догађаја као што су смрт, инфаркт миокарда или мождани удар.
Тицагрелор такође повећава локалне ендогене нивое аденозина инхибицијом еквилибративног транспортера нуклеозида -1 (ЕНТ -1).
Показало се да тикагрелор повећава следеће ефекте изазване аденозином код здравих испитаника и код пацијената са АЦС-ом: вазодилатација (мерена као повећан коронарни проток крви код здравих добровољаца и код пацијената са АЦС-ом; главобоља), инхибиција функције тромбоцита (у целој људској крви ин витро) и диспнеја. Међутим, веза између уоченог повећања аденозина и клиничких исхода (нпр. Морбидитета и морталитета) није разјашњена.
Фармакодинамички ефекти
Почетак радње (почетак)
Код пацијената са стабилном коронарном артеријском болешћу лечених АСК -ом, тикагрелор изазива брзи почетак фармаколошког ефекта, што је показано средњом „инхибицијом агрегације тромбоцита (ПАХ) за тикагрелор, 0,5 сати након дозе од 180 мг оптерећења. Приближно 41% са максималном ефекат на ПАХ од 89% у року од 2-4 сата након дозе, и одржао се између 2 и 8 сати.90% пацијената имало је коначни ПАХ> 70% у року од 2 сата након дозе.
Реверзибилност радње (Оффсет)
Ако је планирана ЦАБГ процедура, ризик од крварења са тикагрелором се повећава у поређењу са клопидогрелом када се заустави мање од 96 сати пре операције.
Подаци који се односе на промену терапије
Прелазак са клопидогрела на тикагрелор резултира апсолутним повећањем ПАХ за 26,4%, док прелазак са тикагрелора на клопидогрел резултира апсолутним смањењем ПАХ за 24,5%. Пацијенти се могу пребацити са терапије клопидогрелом на терапију тикагрелором без прекида антитромбоцитног ефекта (видети одељак 4.2).
Клиничка ефикасност и безбедност
ПЛАТО студија обухватила је 18.624 пацијената који су се јавили у року од 24 сата од појаве симптома нестабилне ангине пекторис (УА), инфаркта миокарда са елевацијом СТ-сегмента (НСТЕМИ) или инфаркта миокарда са елевацијом СТ-сегмента (СТЕМИ), који су у почетку били лечени фармаколошки са перкутаном коронарном интервенцијом (ПЦИ) или премосницом коронарне артерије (ЦАБГ) (видети одељак 4.1).
У истој дневној дози АСА, тикагрелор 90 мг два пута дневно био је бољи од 75 мг клопидогрела дневно у спречавању композитне крајње тачке кардиоваскуларне смрти [ЦВ], инфаркта миокарда [МИ] или можданог удара, са разликом вођеном смањењем од смрти од ЦВ и МИ Пацијенти су примали или 300 мг учитавајућу дозу клопидогрела (могућа је доза од 600 мг за ПЦИ) или 180 мг тикагрелора.
Резултат је постигнут рано (смањење апсолутног ризика [АРР] 0,6% и смањење релативног ризика [РРР] за 12% након 30 дана), са ефектом третмана који је остао константан током 12 месеци, постижући „АРР од“ 1,9% годишње и РРР од 16%. Ови подаци указују на то да је прикладно лечити пацијенте са тикагрелором до 12 месеци (видети одељак 4.2). Уместо тога, лечење 54 пацијената са АЦС -ом са тикагрелором би се избегло појавом 1 атеротромботичног догађаја са клопидогрелом ; лечењем 91 пацијента избегао би се 1 ЦВ смрт (Табела 3).
Учинак лечења тикагрелором у поређењу са клопидогрелом доследан је код свих подгрупа пацијената по карактеристикама, укључујући тежину, пол, историју дијабетес мелитуса, пролазни исхемијски напад или нехеморагични мождани удар, реваскуларизацију, истовремену терапију укључујући хепарине, инхибиторе ГпИИб / ИИИа и протонску пумпу инхибитори (видети одељак 4.5), коначна дијагноза догађаја (СТЕМИ, НСТЕМИ или УА) и пут лечења додељен рандомизацији (инвазивни или медицински).
Уочена је слабо значајна интеракција између третмана и географског региона, при чему однос опасности (ХР) за примарну крајњу тачку фаворизује тикагрелор у остатку света, док фаворизује клопидогрел у Северној Америци, који чини приближно 10%глобалног проучавана популација (п-вредност интеракције = 0,045).
Истраживачке анализе указују на могућу повезаност са дозом АСА, будући да је примећена смањена ефикасност код тикагрелора повезана са повећањем доза АСА. Дневна хронична доза АСА, дата заједно са Бриликуе -ом, требало би да буде између 75 и 150 мг (видети одељке 4.2 и 4.4) .
Слика 1 приказује процењени ризик од првог појављивања било ког догађаја процењеног у крајњој тачки сложене ефикасности.
Бриликуе је смањио почетак примарне композитне крајње тачке у поређењу са клопидогрелом и у популацији УА / НСТЕМИ и СТЕМИ (Табела 3).
Табела 3 - Клинички исходи у ПЛАТО студији
АРР = апсолутно смањење ризика; РРР = смањење релативног ризика = (1-однос опасности) к 100%. Негативан РРР указује на повећан релативни ризик.
б искључујући тихи инфаркт миокарда.
ц СРИ = тешка понављајућа исхемија; РИ = понављајућа исхемија; ТИА = пролазни исхемијски напад; АТЕ = атеротромботични догађај. Укупни ИМ укључује тихи ИМ, са датумом догађаја постављеним као датум дијагнозе.
д вредност номиналног значаја; све остале вредности су формално статистички значајне на основу унапред дефинисаног хијерархијског теста.
Холтер подстудија
Да би се проучио почетак вентрикуларних пауза и других аритмијских епизода током ПЛАТО студије, истраживачи су извршили Холтерово праћење у подгрупи од скоро 3.000 пацијената, од којих је приближно 2.000 имало податке о акутној фази коронарног синдрома. након месец дана. Примарна варијабла од интереса била је почетак вентрикуларних пауза ≥3 секунде. Више пацијената је доживело вентрикуларне паузе са тикагрелором (6,0%) него са клопидогрелом (3,5%) у акутној фази; и 2,2% односно 1,6% након 1 месеца (видети одељак 4.4). Повећање вентрикуларних пауза у акутној фази АЦС-а било је израженије код пацијената који су лечени тикагрелором у анамнези са ЦХФ (9,2% наспрам 5,4% код пацијената без историје ЦХФ-а; за пацијенте лечене клопидогрелом, 4,0% код пацијената са историјом ЦХФ наспрам 3,6% код оних без историје ЦХФ). Ова разлика није примећена након месец дана: 2,0% наспрам 2,1% за пацијенте лечене тикагрелором са и без историје ЦХФ респективно; и 3,8% наспрам 1,4% са клопидогрелом. Нису пронађене никакве штетне клиничке последице повезане са овом разликом (укључујући апликације пејсмејкера) у овој популацији пацијената.
Подстудија генетике из ПЛАТО студије
Генотипизација ЦИП2Ц19 и АБЦБ1 код 10.285 пацијената из ПЛАТО студије омогућила је повезивање клиничких резултата студије са генотипском дистрибуцијом. На супериорност тикагрелора над клопидогрелом у смањењу великих кардиоваскуларних догађаја није утицао пацијентов генотип ЦИП2Ц19 или АБЦБ1. Слично укупним подацима из ПЛАТО студије, учесталост укупних великих крварења према ПЛАТО критеријумима није се разликовала између тикагрелора и клопидогрела, без обзира на то генотипа ЦИП2Ц19 или АБЦБ1. Учесталост великих крварења повезаних са ПЛАТО-ом без ЦАБГ-а повећана је са тикагрелором у поређењу са клопидогрелом код пацијената са једним или више алела смањене функције ЦИП2Ц19, али слично као код клопидогрела код пацијената без алела смањене функције.
Композитна асоцијација ефикасности и сигурности
Комбинована комбинација ефикасности и безбедности (ЦВ смрт, МИ, мождани удар или ПЛАТО укупно велико крварење) указује на то да корист од ефикасности лека Бриликуе у односу на клопидогрел није негирана великим догађајима крварења (АРР 1, 4%; РРР 8%; ХР 0,92 ; п = 0,0257) у 12 месеци након СЦА.
Педијатријска популација
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са Бриликуе -ом у свим подскупинама педијатријске популације у одобреној индикацији (видети одељке 4.2 и 5.2).
05.2 Фармакокинетичка својства
Тицагрелор показује линеарну фармакокинетику, а изложеност тикагрелору и активном метаболиту (АР-Ц124910КСКС) приближно је пропорционална дози до 1.260 мг.
Апсорпција
Апсорпција тикагрелора је брза, са просечном т од приближно 1,5 сата.Формирање главног метаболита у циркулацији, АР-Ц124910КСКС (такође активан), изведеног из тикагрелора, је брзо, са т
средња вредност око 2,5 сата. Након оралне примене 90 мг тикагрелора наташте, Цмак је 529 нг / мЛ, а АУЦ је 3.451 нг кх / мЛ. Однос метаболита прекурсора је 0,28 за Цмак и 0,42 за АУЦ.
Просечна апсолутна биорасположивост тикагрелора процењена је на 36%. Уношење оброка са високим процентом масти изазвало је повећање АУЦ тикагрелора за 21% и смањење Цмак активног метаболита за 22%, али није имало ефекта на Цмак тикагрелора или АУЦ тикагрелора. Активни метаболит. Сматра се да су промене од минималне клиничке важности, па се тикагрелор може примењивати и са и ван оброка. Тикагрелор и његов активни метаболит су супстрати за П-гп.
Тицагрелор као здробљене таблете помешане у води, примењене орално или кроз назогастричну цевчицу у желуцу, има упоредиву биорасположивост са АУЦ и Цмак за целе таблете за тикагрелор и активни метаболит. Почетна изложеност (0, 5 и 1 сат након дозе) до смрвљених таблета тикагрелора помешаних у води било је више него код целих таблета, са профилом концентрације од тада па надаље углавном идентичним (2 до 48 сати).
Дистрибуција
Стационарни волумен дистрибуције тикагрелора је 87,5 л. Тикагрелор и његов активни метаболит су у великој мери везани за протеине плазме (> 99,0%).
Биотрансформација
ЦИП3А4 је главни ензим одговоран за метаболизам тикагрелора и стварање активног метаболита, а њихове интеракције са другим супстратима ЦИП3А крећу се од активације до инхибиције.
Главни метаболит тикагрелора је АР-Ц124910КСКС, који такође има фармаколошку активност, као што је показано ин витро везивањем за тромбоцитни П2И12 рецептор АДП-а. Системска изложеност активном метаболиту је приближно 30-40% од оне примећене код тикагрелора.
Елиминација
Примарни начин елиминације тикагрелора је путем метаболизма у јетри. Када се даје радиоактивно обележен тикагрелор, просечан опоравак радиоактивности је приближно 84% (57,8% у измету, 26,5% у урину). Опорављене количине и тикагрелора и активног метаболита, присутног у урину, биле су мање од 1% дозу.
Примарни начин елиминације активног метаболита ће вероватно бити билијарна секреција. Средња вредност т1 / 2 била је приближно 7 сати за тикагрелор и 8,5 сати за активни метаболит.
Посебне популације
Старији грађани
Већа изложеност тикагрелору (приближно 25% за Цмак и АУЦ) и активном метаболиту примећена је код старијих пацијената (≥75 година) са АЦС у поређењу са млађим пацијентима, сматра се клинички значајном (видети одељак 4.2. ).
Педијатријска популација
Тикагрелор није испитиван у педијатријској популацији (видети одељке 4.2 и 5.1).
Сек
Код жена је примећена већа изложеност тикагрелору и активном метаболиту него код мушкараца. Ове разлике се не сматрају клинички значајним.
Оштећена функција бубрега
Изложеност тикагрелору била је приближно 20% нижа, а изложеност активном метаболиту приближно 17% већа код пацијената са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина
Оштећена функција јетре
Цмак и АУЦ тикагрелора биле су 12% и 23% веће код пацијената са благим оштећењем јетре у поређењу са упоредивим узорком здравих испитаника (видети одељак 4.2). Тикагрелор није испитиван код пацијената са умереним или тешким оштећењем јетре, па је његова примена код ових пацијената контраиндикована (видети одељке 4.3 и 4.4).
Етничка припадност
Пацијенти азијског порекла показују средњу биорасположивост која је 39% већа од пацијената беле расе. Пацијенти који су се идентификовали као црнци имали су 18% нижу биорасположивост тикагрелора него белци. У клиничким фармаколошким студијама, изложеност (Цмак и АУЦ) тикагрелору код јапанских пацијената била је приближно 40% (20% након прилагођавања телесне тежине) већа него код пацијената беле расе.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
Претклинички подаци о тикагрелору и његовом главном метаболиту нису показали неприхватљив ризик од штетних ефеката по људе заснованих на конвенционалним студијама фармаколошке безбедности, токсичности при појединачној или поновљеној дози и генотоксичном потенцијалу.
Гастроинтестинална иритација је примећена код неколико животињских врста због клинички релевантних нивоа изложености (видети одељак 4.8).
Код женки пацова, тикагрелор у високим дозама показао је повећану учесталост тумора материце (аденокарциноми) и повећану учесталост аденома јетре. Механизам настанка тумора материце вероватно је повезан са хормонском неравнотежом која може довести до стварања тумора код пацова. Механизам који је у основи стварања јетрених аденома вероватно је последица индукције јетрених ензима специфичних за глодаре. Због тога се сматра да су запажања у вези са канцерогеним потенцијалом мало вероватна за људе.
Мање развојне абнормалности примећене су код пацова у дози токсичној за мајку (сигурносна граница 5.1). Код кунића је примећено благо кашњење у зрелости јетре и развоју скелета код фетуса од мајки изложених високим дозама, без знакова токсичности за мајку (сигурносна граница 4,5).
Студије на пацовима и зечевима показале су репродуктивну токсичност, са благим смањењем прираста телесне тежине мајке, смањеном неонаталном виталношћу и смањењем порођајне тежине, са успоравањем раста. Тицагрелор је узроковао неправилне циклусе (претежно дуже циклусе) код женки пацова, али није изазвао ефекте о општој плодности код мужјака и женки пацова Фармакокинетичка испитивања спроведена са радиоактивно обележеним тикагрелором показала су да се матично једињење и његови метаболити излучују у млеко пацова (видети одељак 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета
Манитол (Е421)
Калцијум хидроген фосфат дихидрат
Магнезијум стеарат (Е470б)
Натријум скроб гликолат
Хидроксипропилцелулоза (Е463)
Облога таблета
Талц
Титанијум диоксид (Е171)
Жути оксид гвожђа (Е172)
Полиетилен гликол 400
Хипромелоза (Е464)
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године.
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Овај лек не захтева посебне услове складиштења.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
• Прозирни блистер (са симболима сунца / месеца) у ПВЦ-ПВДЦ / Ал од 10 таблета; картонске кутије са 60 таблета (6 блистера) и 180 таблета (18 блистера).
• Прозирни календарски блистер (са симболима сунца / месеца) у ПВЦ-ПВДЦ / Ал од 14 таблета; картонске кутије са 14 таблета (1 блистер), 56 таблета (4 блистера) и 168 таблета (12 блистера).
• Прозирни перфорирани блистер са једном дозом у ПВЦ-ПВДЦ / Ал од 10 таблета; картонске кутије са таблетама 100к1 (10 блистера).
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава.
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
АстраЗенеца АБ
СЕ-151 85
Содертаље
Сведен
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
ЕУ / 1/10/655 / 001-006
040546018
040546020
040546032
040546044
040546057
040546069
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
Датум прве ауторизације: 03. децембар 2010. године
Датум последње обнове: 17. јул 2015
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јула 2015
