СИНТРОМ - УПУТСТВО ЗА УПОТРЕБУ - ЛЕТЦИ

Главни / летци / 2021

Синтром - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе и складиштење Састав и фармацеутски облик

Активни састојци: аценокумарол

СИНТРОМ 1 мг таблете
СИНТРОМ таблете од 4 мг

Индикације Зашто се користи Синтром? За шта је то?

Синтром је лек који припада фармакотерапеутској групи антитромботика - антагониста витамина К.

Синтром је индикован за лечење и превенцију тромбоемболијских болести.

Контраиндикације Када се Синтром не сме користити

Преосетљивост на активну супстанцу, на сродне деривате кумарина или на било коју помоћну супстанцу;
Трудноћа
Код жена у репродуктивном периоду које не користе мере контрацепције (видети одељак 4.6 "Плодност, трудноћа и дојење").
Пацијенти без сарадње и без надзора са повезаним високим ризиком од непоштовања терапије

Синтром је такође контраиндикован у свим болестима у којима је ризик од крварења већи од могуће клиничке користи, на пример:

хеморагична дијатеза и / или крвна дискразија;
непосредно пре или после операције централног нервног система, као и офталмолошке операције и трауматизирајуће операције са великим излагањем ткиву;
пептички улкус или у присуству крварења у гастроинтестиналном тракту, урогениталном тракту или респираторном систему, као и у случају цереброваскуларних крварења, акутног перикардитиса и перикардног излива и бактеријског ендокардитиса;
тешка хипертензија;
тешка инсуфицијенција јетре (видети "Доза, начин и време примене");
тешка бубрежна инсуфицијенција (погледајте "Доза, начин и време примене");
повећана фибринолитичка активност, на пример након операција на плућима, простати, материци итд. и код акутног панкреатитиса;
тешка инсуфицијенција циркулације са јетром због застоја.

Препарате Хиперицум перфоратум не треба узимати истовремено са лековима који садрже аценокумарол, због ризика од смањења нивоа у плазми и смањене терапеутске ефикасности аценокумарола (видети "Интеракције").

Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Синтром

Синтром током дојења захтева опрез (видети "Плодност, трудноћа и дојење").

Хепатична инсуфицијенција

Код пацијената са благом до умереном инсуфицијенцијом јетре потребно је бити опрезан јер синтеза фактора коагулације такође може бити поремећена или може постојати основна дисфункција тромбоцита (видети такође "Доза, начин и време примене"). Употреба код пацијената са тешком инсуфицијенцијом јетре је контраиндикована (видети "Контраиндикације").

Инсуфицијенција бубрега

Због могућности накупљања метаболита у присуству оштећене бубрежне функције, потребан је опрез код пацијената са благом до умереном бубрежном инсуфицијенцијом (видети такође "Доза, начин и време примене"). Употреба код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом је контраиндикована (видети "Контраиндикације").

Отказивање срца

У случају тешке срчане инсуфицијенције, потребно је усвојити смањени распоред дозирања и честе лабораторијске провере, јер се активација или гама-карбоксилација фактора коагулације може смањити у случају загушења јетре (видети такође „Доза, метод и време у фази награђивања, међутим, можда ће бити потребно повећати дозу.

Болести крви

Посебно је потребан опрез код пацијената са познатим или сумњивим недостатком протеина Ц или протеина С јер је примена аценокумарола повезана са некрозом ткива (видети "Нежељена дејства").

Педијатријска популација

Нису спроведена одговарајућа и добро контролисана истраживања у педијатријској популацији, а оптимална доза, безбедност и ефикасност у овој популацији нису познате.

Употреба код старијих особа

Код старијих пацијената (≥ 65 година) препоручује се посебна пажња и чешће праћење протромбинског времена и ИНР -а (видети такође "Доза, начин и време примене").

Потребан је пажљив медицински надзор у случајевима када стања или болести могу смањити везивање протеина Синтрома; на пример, тиреотоксикоза, тумори, болести бубрега, инфекције и упале.

Поремећаји гастроинтестиналне апсорпције могу променити антикоагулантни ефекат Синтрома.

Током лечења антикоагулансима, интрамускуларне ињекције могу изазвати хематоме и стога су контраиндиковане. С друге стране, интравенозне и поткожне ињекције не доводе до таквих компликација.

Текући третман дијагностичких, стоматолошких и хируршких операција

Одређени стоматолошки или хируршки дијагностички поступци (ангиографија, лумбална пункција) могу захтевати „прекид или промену дозе терапије СИНТРОМ -ом. Треба размотрити ризике и користи од прекида терапије СИНТРОМ -ом, чак и на краће периоде. Л“ ИНР се мора одмах одредити пре сваке процедуре. Код пацијената који се подвргавају минимално инвазивним процедурама које је потребно антикоагулирати прије, за вријеме или непосредно након таквих захвата, прилагођавање дозе СИНТРОМ -а како би ИНР био на најнижем нивоу терапијског распона може сигурно омогућити одржавање одржавања. " антикоагулант.

Током терапије леком Синтром препоручује се пацијентима да понесу картицу која, у случају несреће, упозорава на антикоагулантну терапију која је у току.

Фармакогенетика

Генетска варијабилност, посебно у односу на гене који кодирају протеине ЦИП2Ц9 и ВКОРЦ1, може значајно утицати на дозу аценокумарола потребну за постизање жељеног клиничког ефекта.

Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Синтрома

Реците свом лекару или фармацеуту ако сте недавно узимали било које друге лекове, чак и оне без рецепта.

Постоји много могућих интеракција између кумарина и других лекова. Механизми укључени у такве интеракције укључују: поремећаје у апсорпцији, инхибицију или индукцију система метаболизма ензима и смањену доступност витамина К потребног за гама-карбоксилацију фактора сложеног протромбина. Важно је напоменути да неки лекови могу деловати са више од механизам. Свака терапија може носити ризик од интеракција иако нису све интеракције значајне. Отуда потреба за пажљивим надзором и честим тестовима коагулације (обично два пута недељно) када се први пут користи било који лек у комбинацији са Синтром -ом или ако је истовремена лек се прекида.

Интеракције за које се не препоручује истовремена употреба

Ефекти других лекова на аценокумарол

Следећи лекови појачавају антикоагулантни ефекат аценокумарола и / или мењају хемостазу и на тај начин повећавају ризик од крварења:

Антикоагуланти (у вези са употребом хепарина у ситуацијама које захтевају брзу антикоагулацију, погледајте "Доза, начин и време примене")
Средства против тромбоцита
Тромболитици
Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД)
Инхибитори поновног преузимања серотонина

Због тога се не препоручује употреба Синтрома повезаног са овим супстанцама.У случају употребе у комбинацији са овим лековима, тестови коагулације морају се вршити чешће.

Интеракције које треба узети у обзир

Следећи лекови могу појачати антикоагулантни ефекат аценокумарола:

Алопуринол, анаболички стероиди, андрогени, антиаритмички агенси (као што су амиодарон, кинидин, пропафенон), антибактеријски лекови (као што су клиндамицин, пеницилини, друга и трећа генерација цефалоспорина, хлорамфеникол, макролиди, флуорокинолони, неомицин, тетрациклицин, цетрамицилин, цетрамицилин, етомрацилин, циметицин, циметицин, циметицин, циметицин, циметицин, цетрациклин, етромицилин, циметицитин, циметицитин, цетрациклин, етромицилин, етромицилин, циметицитин, циметицин) , глукагон, деривате имидазола (нпр. метронидазол, па чак и локално давање, миконазол), парацетамол, статине, сулфонамиде, укључујући котримоксазол (= сулфаметоксазол + триметоприм), сулфонилурее (као што су толбутамид и хлорпропамид), хормоне, тамоксифен, трамадол, пумпу инхибитори, прокинетички агенси (цисаприд, антациди (магнезијум хидроксид) и вилоксазин, 5-флуороурацил и аналози, витамин Е, кортикостероиди (као што су дексаметазон, метилпреднизолон, преднизон)).

Антибиотици широког спектра могу појачати ефекте аценокумарола смањењем цревне флоре која производи витамин К.

Следећи лекови могу смањити антикоагулантни ефекат аценокумарола:

Аминоглутетимид, антинеопластични лекови (азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитурати, карбамазепин, холестирамин (видети одељак 4.9), инхибитори протеазе ХИВ-а, грисеофулвин, орални контрацептиви, рифампицин и тиазидни диуретици, босентан.Пошто се не могу предвидети озбиљност нити први симптоми интеракције, пацијенти који узимају Синтром, посебно они са дисфункцијом јетре, треба да ограниче конзумацију алкохола.

Ефекти аценокумарола на друге лекове

Током истовременог лечења дериватима хидантоина (као што је фенитоин), концентрација хидантоина у серуму може да се повећа.

Интеракције са ЦИП450

Неки изоензими ЦИП450 су укључени у метаболизам аценокумарола.

Инхибитори ЦИП2Ц9 имају потенцијал да појачају ефекат (повећани ИНР) аценокумарола повећањем изложености аценокумаролу.
Индуктори ЦИП2Ц9, 2Ц19 и / или 3А4 имају потенцијал да смање утицај (смањени ИНР) аценокумарола смањењем изложености аценокумаролу.

Дијеталне компоненте богате витамином К.

Дијететске компоненте богате витамином К могу антагонизирати ефекте аценокумарола. Неки биљни препарати могу изазвати крварење када се узимају сами (на примјер, бијели лук и гинко билоба) и могу имати антикоагулант, антиагрегатор и / или фибринолитик. Очекује се да ће ови ефекти бити додани антикоагулантним ефектима СИНТРОМ -а. Насупрот томе, неки биљни производи могу смањити ефекат СИНТРОМ -а (нпр. Коензим К10, кантарион, гинсенг). Неки биљни препарати и храна могу да ступе у интеракцију са СИНТРОМ -ом кроз интеракције са ЦИП450 (нпр. Ехинацеа, сок од грејпа, гинко, хидрасте, кантарион).

Пацијентов одговор треба пратити даљњим одређивањем ИНР -а ако се неки биљни препарат започне или прекине.

Неки биљни препарати који могу утицати на згрушавање су наведени испод за референцу, иако се ова листа не треба сматрати исцрпном. Многи биљни препарати имају неколико уобичајених назива и научних назива. Најпознатији уобичајени називи биљних препарата дати су у наставку.

Биљни препарати који садрже кумарине са потенцијалним антикоагулантним ефектом Агримониаа Целер Пассионфловер Ангелица кинески (Ангелица синенсис) Камилица (немачка и римска) Трновит пепео (северни) Анис Маслачак бакалар Куассиа Арница Пискавица Црвена детелина Асафоетида (Ферула асса-фоетида) Дивљи Кестен Слатка детелина Водена детелина (Мениантхес трифолиата) б Хрен Воодруфф (Асперула одората) Болдо Лицорице Диптерик одората Буцху (Агатхосма Бетулина) Меадовсвеет (Филипендула улмариа)б Цапсицоц Коприва Цассиад
Разни биљни препарати са антикоагулантним својствима Фуцус весицулосус Пау д "Арцо
Биљни препарати који садрже салицилате и / или имају својства антитромбоцит Агримониаа Брусница Меадовсвеет (Филипендула улмариа) б Аспен трее Маслачак бакалар Полицосанол Блацк Цохосх рубифолиа Феверфев (Танацетум партхениум) Тамаринд Водена детелина (Мениантхес трифолиата) б Бели лук и Виллов Цассиад Ђумбир Канадски чај Каранфилић Гинко билоба хиљаду листова Гинсенг (Панак спп) и Лицорице Биљни препарати са фибринолитичким својствима Бромелаин Бели лук и Цапсицоц Гинсенг (Панак спп) и Салвиа милтиоррхиза Биљни препарати са својствима коагулације Алфа-алфа (Медицаго сатива) Зелено поврће (броколи, кељ, спанаћ, зеље репе и прокулице) Кантарион (Хиперицум перфоратум) Агримониаа

а Садржи кумарине, има антитромбоцитна својства и може имати својства коагулације због могућег садржаја витамина К.

б Садржи кумарине и салицилате.

ц Садржи кумарине и има фибринолитичка својства.

д Садржи кумарине и има својства против тромбоцита.

е Има антитромбоцитна и фибринолитичка својства.

Кантарион (Хиперицум перфоратум)

Терапеутска ефикасност аценокумарола могла би се смањити истовременом применом препарата на бази кантариона (Хиперицум перфоратум). То је због индукције ензима одговорних за метаболизам лекова овим препаратима који се стога не смеју давати. истовремено са аценокумаролом. Ефекат индукције може трајати најмање 2 недеље након престанка лечења производима Хиперицум перфоратум. Ако пацијент узима лекове Хиперицум перфоратум истовремено са аценокумаролом, треба пратити вредности ИНР -а и прекинути терапију последњим. Пажљиво пратите вредности ИНР -а јер се могу повећати након престанка примене Хиперицум перфоратум. Можда ће бити потребно прилагодити дозу аценокумарола.

Упозорења Важно је знати да:

Плодност, трудноћа и дојење

Питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете било који лек.

Трудноћа

Синтром, као и други деривати кумарина, може бити повезан са урођеним малформацијама ембриона. Синтром је стога контраиндикован код трудница (видети „Контраиндикације“) или код оних које могу затруднети. Жене у репродуктивној доби треба да усвоје ефикасне мере контрацепције. Током лечења са Синтром.

Време храњења

Синтром прелази у мајчино млеко, количине су мале и ограничене. Одлуку о дојењу треба узети у обзир с опрезом и она може укључивати тестове коагулације и процену статуса витамина К код одојчади пре него што се саветује жени да доји. Жене које доје и које се лече Синтром -ом треба пажљиво пратити како би се осигурало да препоручене ПТ / ИНР вредности нису прекорачене. Током дојења, новорођенчету треба дати 1 мг витамина К1 недељно за профилаксу.

Плодност

Нема доступних података о употреби лека Синтром и његовим ефектима на плодност људи.

Утицај на способност управљања возилима и машинама

Синтром нема познат утицај на способност управљања возилима и рада са машинама, али се пацијентима препоручује да са собом понесу потврду о тренутној терапији антикоагулансима како би обавестили спасиоце у случају повреде.

Важне информације о неким састојцима

Синтром садржи лактозу. Ако вам је лекар рекао да не подносите неке шећере, обратите се свом лекару пре него што узмете овај лек.

Дозирање и начин употребе Синтром: Дозирање

Нежељени ефекти се могу свести на најмању могућу меру применом најниже ефикасне дозе за најкраће могуће трајање лечења које је потребно за сузбијање симптома (видети "Мере предострожности при употреби").

Дозирање

Општа популација Осетљивост на антикоагуланте варира од пацијента до пацијента и такође може варирати током лечења.

Због тога је неопходно спровести редовне анализе протромбинског времена (ПТ) / Међународни нормализовани однос (ИНР) и прилагодити дозу на основу резултата добијених овим анализама. Ако то није могуће, Синтром се не сме користити.

Дневна доза треба увек бити прописана као појединачна доза. Такође упоредите „Мере предострожности при употреби“ и „Интеракције“ да бисте дозу прилагодили различитим клиничким стањима.

Синтром је доступан у облику таблета од 1 и 4 мг. За унос малих доза препоручује се употреба таблета од 1 мг које омогућавају већу тачност дозирања.

Почетна доза

Дозирање Синтрома мора бити индивидуално.

Уобичајена почетна доза Синтрома је између 2 мг / дан и 4 мг / дан без оптерећујуће дозе ако су вредности ПТ / ИНР пре почетка лечења у границама нормале. Лечење се такође може започети. обично 6 мг првог дана, затим 4 мг другог дана.

Ако су вредности ПТ / ИНР у почетку ван нормалног опсега, лечење треба започети опрезно.

Старији пацијенти (≥ 65 година), пацијенти са обољењем јетре или тешком срчаном инсуфицијенцијом са загушењем јетре или болесници са неухрањеношћу могу захтевати ниже дозе на почетку лечења и током периода одржавања (видети „Мере предострожности при употреби“).

Почевши од друге или треће дозе Синтрома и док се стање коагулације не стабилизује унутар циљног опсега, мерење ПТ / ИНР треба вршити свакодневно. Интервал између испитивања може се накнадно продужити, на основу стабилности ПТ / ИНР резултата.Препоручује се да се узорци за лабораторијске тестове узимају увек у исто доба дана.

Терапија одржавања и анализа коагулације

Доза одржавања варира од пацијента до пацијента и њену прикладност треба индивидуално проверити на основу вредности ПТ / ИНР. ПТ / ИНР вредности се морају мерити у редовним интервалима, односно најмање једном месечно.

Доза одржавања се обично поставља између 1 и 8 мг / дан на основу појединачног пацијента, основне болести, клиничке индикације и жељеног интензитета антикоагулације.

На основу клиничких индикација, оптимални интензитет антикоагулације или циљни распон обично се налазе при вредностима ИНР између 2,0 и 3,5 (види Табелу 1). У појединачним случајевима могу бити потребне веће вредности ИНР -а, до 4,5.

Табела 1 - ИНР * се препоручује за оралну антикоагулантну терапију

Индикација ИНР препоручује Профилакса и лечење венске тромбоемболије (укључујући плућну емболију) 2,0 - 3,0 Атријална фибрилација 2,0 - 3,0 Пост-инфаркт миокарда (са повећаним ризиком од тромбоемболијских компликација) 2,0 - 3,0 Биопротетски срчани залисци 2,0 - 3,0 Секундарна профилакса код пацијената са антифосфолипидним синдромом 2,0 - 3,0 Пацијенти са антифосфолипидним синдромом са венском тромбоемболијом који примају терапију антагонистима витамина К. 2,0 - 3,5 Механички срчани вентили 2,0 - 3,5

* Време протомбина (ПТ), које одражава смањење фактора згрушавања зависних од витамина К, ВИИ, Кс и ИИ, зависи од реакције тромбопластина који се користи за ПТ тест. Капацитет одговора одговарајућег локалног тромбопластина у поређењу са међународним референтним препаратима Светске здравствене организације изражен је као Међународни индекс осетљивости (ИСИ).

Међународни нормализовани однос (ИНР) уведен је ради стандардизације ПТ -а. ИНР је однос између ПТ -а пацијентове антикоагулиране плазме и ПТ -а нормалне плазме, користећи исти тромбопластин у истом тест систему подигнутог на снагу за вредност дефинисану Међународним индексом осетљивости.

Прекид лечења

Лечење Синтром -ом се обично може прекинути без потребе за сужавањем лека. Међутим, примећено је да се у изузетно ретким случајевима и код неких високо ризичних пацијената (нпр. Након инфаркта миокарда) може јавити „повратна хиперкоагулабилност“. Код таквих пацијената прекид терапије антикоагулансом треба да буде постепен.

Пропуштена доза

Антикоагулантни ефекат лека Синтром траје дуже од 24 сата. Ако пацијент заборави да узме прописану дозу лека Синтром у заказано време, дозу треба узети што је пре могуће у току истог дана. Пацијент не би требало да узме дозу. пропуштену дозу удвостручите дневну дозу како бисте надокнадили пропуштене дозе, али се морате обратити лекару.

Прелазак са терапије хепарином

У клиничким ситуацијама које захтевају брзу антикоагулацију, пожељно је почетно лечење хепарином, јер антикоагулантни ефекат лека Синтром није тренутни. Прелазак на лек Синтром може започети истовремено са терапијом хепарином или се може одложити у зависности од клиничке ситуације. Да би се обезбедила континуирана антикоагулација, препоручљиво је наставити са терапијом пуном дозом хепарина најмање 4 дана након почетка примене лека Синтром и наставити са терапијом хепарином све док ИНР не буде унутар циљног опсега најмање два дана узастопно.Треба пажљиво пратити антикоагулацију током прелазне фазе.

Лечење током стоматолошког лечења и операције

Пацијентима који се лече Синтром -ом, подвргнути хируршким или инвазивним процедурама, потребно је пажљиво праћење њиховог статуса згрушавања. Под одређеним условима, на пример када је место операције ограничено и доступно како би се омогућила ефикасна употреба локалних хемостатских процедура, могу се извести мањи стоматолошки и хируршки захвати током континуиране антикоагулације без ризика од крварења. Одлука о прекиду Синтрома, чак и на кратак временски период, мора пажљиво размотрити појединачне ризике и користи. Увођење антикоагулантне премошћујуће терапије - на пример са хепарином - мора бити засновано на пажљивом разматрању очекиваних ризика од тромбоемболије и крварења.

Посебне популације

Инсуфицијенција бубрега

Због повећаног ризика од крварења, употреба лека Синтром је контраиндикована код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом. Код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега потребан је опрез (погледајте такође „Контраиндикације“ и „Мере предострожности за„ употребу ”)

Хепатична инсуфицијенција

Због повећаног ризика од крварења, употреба лека Синтром је контраиндикована код пацијената са тешким оштећењем јетре. Код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре потребан је опрез (видети такође „Контраиндикације“ и „Мере предострожности за„ употребу ”)

Педијатријска популација

Нема довољно података из контролисаних клиничких испитивања о употреби код деце.Безбедност и ефикасност лека СИНТРОМ код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени.

Старије особе (≥ 65 година)

Употреба код старијих пацијената може захтевати ниже почетне дозе и дозе одржавања. Препоручује се посебна пажња и чешће праћење протромбинског времена и ИНР -а (погледајте такође „Мере предострожности при употреби“).

Начин примене

Дневну дозу треба узимати увек у исто доба дана. Таблету треба прогутати целу са чашом воде.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Синтрома

Иако појединачне дозе, чак и врло високе, опћенито нису опасне, клиничке манифестације предозирања могу се јавити при дуготрајној употреби већих дневних доза него што је потребно за лијечење.

Знаци и симптоми

Осетљивост појединачног пацијента на оралне антикоагуланте, обим предозирања и трајање лечења утичу на манифестацију и тежину ефеката.

Крварења у различитим органима најважнија су манифестација клиничке слике. Могу бити у облику крварења са коже (80%), хематурије (52%), епистакса, хематемезе, гастроинтестиналног крварења, вагиналног крварења, крварења из зглобова, хематома, крварења гингиве.

Додатни симптоми укључују тахикардију, хипотензију, поремећаје циркулације због губитка крви, мучнину, повраћање, дијареју и бол у трбуху.

Лабораторијски тестови откривају изузетно високу ПТ / ИНР вредност, изразито продужење рекоцификације или протромбинског времена и промене у гама-карбоксилацији фактора ИИ, ВИИ, ИКС и Кс.

Лечење

Потреба или пожељност лечења ипекац сирупом, испирање желуца поред активног угља и примена колестирамина је контроверзна.Корист ових третмана у односу на ризик од крварења мора се одмерити код сваког пацијента.

Хитне мере и мере подршке

У случају тешког крварења, на било којем нивоу ИНР -а, фактори коагулације могу се вратити на нормалне вриједности примјеном свјеже пуне крви или смрзнутих концентрата плазме, концентрата протромбинског комплекса или рекомбинантног фактора ВИИа допуњеног витамином К1.

Антидот

Витамин К1 (фитоменадион) може антагонизирати инхибиторни ефекат Синтрома на гама-карбоксилацију јетре фактора коагулације зависне од витамина К у року од 3-5 сати.

У случају клинички безначајног крварења (ИНР <4,5), попут кратких епистакса или малих изолованих хематома, често је довољно привремено смањење дозе или изостављање дозе Синтрома.

У случају високог ИНР-а (ИНР 4,5-9) са безначајним крварењем, изоставите једну или две дозе Синтрома и примените 1-2,5 мг витамина К1 орално, посебно код пацијената са повећаним ризиком од крварења.

У случају високог ИНР-а (ИНР> 9) са незнатним крварењем, прекините терапију Синтром-ом и примените 2,5-5 мг витамина К1 орално. У случају умереног до тешког крварења, Синтром се може поново применити када је ИНР у циљном опсегу.

У случају случајног гутања / узимања превелике дозе Синтрома, одмах обавестите свог лекара или идите у најближу болницу.

Ако имате питања о употреби лека Синтром, обратите се свом лекару или фармацеуту

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Синтрома

Као и сви лекови, Синтром може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.

Нежељене реакције (Табела 2) су наведене по органским системима у МедДРА-и. Унутар сваке класе системских органа, нежељене реакције су рангиране према учесталости, прво најчешће реакције.Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су представљене према падајућој озбиљности. Осим тога, за сваку нежељену реакцију је такође наведена одговарајућа категорија учесталости према следећој конвенцији (ЦИОМС ИИИ): врло често (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 - <1/10), ретки (≥ 1/1.000 - <1/100); ретко (≥ 1/10000 - <1/1000); веома ретко (<1/10 000), непознато (не може се проценити из доступних података).

Крварења

Крварење у различитим деловима тела су најчешће пријављене компликације са Синтром -ом и биле су повезане са дозом, старошћу пацијента и природом основне болести (али не и са трајањем лечења).

Табела 2

Поремећаји имунолошког система Ретко: преосјетљивост (осип, осип, дерматитис) Васкуларне патологије Заједнички: крварење Веома редак: васкулитис Гастроинтестинални поремећаји Ретко: смањен апетит, мучнина, повраћање Хепатобилиарни поремећаји Веома редак: оштећење јетре Поремећаји коже и поткожног ткива Ретко: алопеција Веома редак: некроза коже (хеморагична) *

* нормално повезан са урођеним недостатком протеина Ц или његовог кофактора протеина С.

Придржавање упутстава садржаних у упутству за употребу смањује ризик од нежељених ефеката.

Пријављивање нежељених ефеката

Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Нежељени ефекти се такође могу извести директно путем националног система пријављивања на адреси ввв.агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.Пријављивањем нуспојава можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Истиче: погледајте датум истека отиснут на паковању.

Датум истека се односи на производ у нетакнутом паковању, правилно ускладиштен.

Упозорење: немојте користити лек након истека рока употребе наведеног на паковању.

Лекове не треба одлагати у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.

Састав и фармацеутски облик

Синтром 1 мг таблете

Свака таблета садржи: Активни састојак: 1 мг аценокумарола. Помоћне супстанце: анхидровани колоидни силицијум диоксид; хипромелоза; лактоза монохидрат; магнезијум стеарат; кукурузни скроб; талк.

Синтром 4 мг таблете

Свака таблета садржи: Активни састојак: 4 мг аценокумарола. Помоћне супстанце: анхидровани колоидни силицијум диоксид; лактоза монохидрат; магнезијум стеарат; кукурузни скроб; прежелатинизовани кукурузни скроб.

Фармацеутски облик и садржај

Синтром 1 мг таблете: 20 и 100 таблета. Синтром таблете од 4 мг: 20 таблета са четири степена преноса.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Додатне информације о Синтрому можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ ЛЕКА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапеутске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима и други облици 04.5 Интеракције са другим лековима и други облици. дојење 04.6 Трудноћа .7 Утицај на способност управљања возилима и рада са машинама 04.8 Нежељени ефекти 04.9 Предозирање 05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА 05.1 Фармакодинамичка својства 05.2 Фармакокинетичка својства 05.3 Претклинички подаци о безбедности 06.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ 06.1 Помоћне супстанце 06.2 Некомпатибилности 06.3 Посебне опасности 06.3 Посебне опасности 06.3 Природа 06.3 Посебне мере 06.3 Посебне мере предострожности 06.3 Посебне мере предострожности 06. 06. непосредно паковање и садржајпаковање 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИЛАЦ ОВРШЕЊА ЗА ТРЖЕЊЕ 08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ 09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЉИВАЊЕ ОВЛАШЋЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОФАСЕ ДЕТАЉНИ ДАТА ДЕТАЉНИ ДЕТАЉ ДОДАТАК ДЕТАЉНИ ДЕТАЉ ДОДАТАК ДЕТАЉНИ ДАТУМ ДЕТАЉНИ ДЕТАЉНИ ДЕТАЉ ДОДАТАК ДЕТАЉНИ ДАТА ДЕТАЉНИ ДЕТАЉНИ ДАТА ДЕТАЉНИ ДЕТАЉНИ ДЕТАЉНИ ДЕТАЉ ДОДАТАК ДЕТАЉНИ ДЕТАЉНИ ДЕТАЉ ДОПЛАТНИ ДАТА УПУТСТВО О ВАНРЕДНОЈ ПРИПРЕМИ И КОНТРОЛИ КВАЛИТЕТА

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

СИНТРОМ ТАБЛЕТС

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Активни састојак: 3- [α- (4-нитрофенил) -β-ацетил-етил] -4-хидроксикумарин (= аценокумарол) у облику рацемске смеше. Аценокумарол је дериват 4-хидроксикумарина.

Помоћне супстанце са познатим дејствима: лактоза монохидрат

За листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

1 мг таблете

Беле, округле, равне, са благо закошеним ивицама, слова ЦГ утиснута на једној страни, слова АА утиснута на другој страни.

4 мг таблете

Беле, округле, равне, са благо закошеним ивицама, с једне стране утиснута слова ЦГ, са друге стране укрштено гравирање са утиснутим словом А на сваком бројчанику.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Лечење и превенција тромбоемболијских болести.

04.2 Дозирање и начин примене

Дозирање

Општа популација

Осетљивост на антикоагуланте варира од пацијента до пацијента и такође може варирати током лечења.

Дневна доза треба увек бити прописана као појединачна доза.

За прилагођавање дозе различитим клиничким стањима, видети одељке 4.4 и 4.5.

Почетна доза

Дозирање Синтрома мора бити индивидуално.

Ако су почетне вредности ПТ / ИНР ван нормалног опсега, лечење треба започети с опрезом.

Терапија одржавања и анализа коагулације

Табела 1 - ИНР * се препоручује за оралну антикоагулантну терапију

Прекид лечења

Лечење Синтром -ом се обично може прекинути без потребе за сужавањем лека.

Међутим, примећено је да се у изузетно ретким случајевима и код неких високо ризичних пацијената (нпр. Након инфаркта миокарда) може јавити „повратна хиперкоагулабилност“. Код таквих пацијената прекид терапије антикоагулансом треба да буде постепен.

Пропуштена доза

Прелазак са терапије хепарином

Лечење током стоматолошког лечења и операције

Пацијентима који се лече Синтром -ом, подвргнути хируршким или инвазивним процедурама, потребно је пажљиво праћење њиховог статуса згрушавања. Под одређеним условима, на пример када је место операције ограничено и доступно како би се омогућила ефикасна употреба локалних хемостатских процедура, могу се извести мањи стоматолошки и хируршки захвати током континуиране антикоагулације без ризика од крварења.Одлука о прекиду Синтрома, чак и на кратак временски период, мора пажљиво размотрити појединачне ризике и користи. Увођење терапије

премошћивање - на пример са хепарином - мора бити засновано на пажљивом разматрању очекиваних ризика од тромбоемболије и крварења.

Посебне популације

Инсуфицијенција бубрега

Хепатична инсуфицијенција

Педијатријска популација

Нема довољно података из контролисаних клиничких испитивања о употреби код деце.

Безбедност и ефикасност лека СИНТРОМ код деце и адолесцената млађих од 18 година нису утврђени.

Старије особе (≥ 65 година)

Употреба код старијих пацијената може захтевати ниже почетне дозе и дозе одржавања.Препоручује се посебна пажња и чешће праћење протромбинског времена и ИНР -а (видети одељак 4.4).

Начин примене

Дневну дозу треба узимати увек у исто доба дана. Таблету треба прогутати целу са чашом воде.

04.3 Контраиндикације

• Преосетљивост на активну супстанцу, на сродне деривате кумарина или на било коју помоћну супстанцу, наведену у одељку 6.1.

• Трудноћа.

• Код жена репродуктивног доба које не користе мере контрацепције (видети одељак 4.6 "Плодност, трудноћа и дојење").

• Пацијенти који не могу сарађивати и без надзора са повезаним високим ризиком од непоштовања терапије

• хеморагична дијатеза и / или крвна дискразија;

• непосредно пре или после операције централног нервног система, као и офталмолошких операција и трауматизујућих операција са великим излагањем ткиву;

• пептички улкус или у присуству крварења у гастроинтестиналном тракту, урогениталном тракту или респираторном систему, као и у случају цереброваскуларних крварења, акутног перикардитиса и перикардног излива и бактеријског ендокардитиса;

• тешка хипертензија;

• тешка инсуфицијенција јетре (видети одељак 4.2 "Дозирање и начин примене");

• тешка бубрежна инсуфицијенција (видети одељак 4.2 "Дозирање и начин примене");

• повећана фибринолитичка активност, као што је после операција на плућима, простати, материци и код акутног панкреатитиса;

• тешка инсуфицијенција циркулације са застојем јетре.

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Синтром током дојења захтева опрез (видети одељак 4.6).

Хепатична инсуфицијенција

Код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре потребан је опрез јер синтеза фактора коагулације такође може бити поремећена или може постојати основна дисфункција тромбоцита (видети такође одељке 4.2 и 5.1). Употреба код пацијената са тешким оштећењем јетре је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Инсуфицијенција бубрега

Због могућности накупљања метаболита у присуству оштећене бубрежне функције, потребан је опрез код пацијената са благим до умереним оштећењем бубрега (видети одељке 4.2 и 5.1). Употреба код пацијената са тешким оштећењем бубрега је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Отказивање срца

У случају тешке срчане инсуфицијенције, потребно је користити смањени распоред дозирања и често лабораторијско праћење, јер се активација или гама-карбоксилација фактора коагулације могу смањити у случају загушења јетре (видјети дио 4.2). може бити потребно за повећање дозе.

Хематолошке болести

Посебно је потребан опрез код пацијената са познатим или сумњивим недостатком протеина Ц или протеина С јер је примена аценокумарола повезана са некрозом ткива (видети одељак 4.8).

Педијатријска популација

Употреба код старијих особа

Код старијих пацијената (≥ 65 година) препоручује се посебна пажња и чешће праћење протромбинског времена и ИНР -а (видети одељак 4.2).

Потребан је пажљив медицински надзор у случајевима када стања или болести могу смањити везивање протеина Синтрома, на пример, тиреотоксикоза, рак, болест бубрега, инфекција и упала.

Поремећаји гастроинтестиналне апсорпције могу променити антикоагулантни ефекат Синтрома.

Током лечења антикоагулансима, интрамускуларне ињекције могу изазвати хематоме и стога су контраиндиковане. Интравенске и поткожне ињекције не доводе до таквих компликација.

Текући третман дијагностичких, стоматолошких и хируршких операција

Фармакогенетика

Важне информације о неким састојцима

Синтром садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Постоји много могућих интеракција између кумарина и других лекова.Механизми укључени у такве интеракције укључују: поремећаје у апсорпцији, инхибицију или индукцију ензимског метаболичког система (углавном ЦИП2Ц9, види такође одељак 5) и смањену доступност витамина К потребног за гама-карбоксилацију фактора протромбинског комплекса. важна напомена да неки лекови могу деловати са више од једног механизма. Свака терапија може да носи ризик од интеракција иако нису све интеракције значајне. Отуда потреба за пажљивим надзором и честим тестовима коагулације (обично два пута недељно) када се прописује било који лек први пут у комбинацији са Синтром -ом или ако се истовремени лек прекине.

Интеракције за које се не препоручује истовремена употреба

Ефекти других лекова на аценокумарол

• Антикоагуланти (у вези са употребом хепарина у ситуацијама које захтевају брзу антикоагулацију, видети одељак 4.2)

• Средства против тромбоцита

• Тромболитици

• Нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД)

• Инхибитори поновног преузимања серотонина

Интеракције које треба узети у обзир

Следећи лекови могу појачати антикоагулантни ефекат аценокумарола:

Алопуринол, анаболички стероиди, андрогени, антиаритмички агенси (као што су амиодарон, кинидин, пропафенон), антибактеријски лекови (као што су клиндамицин, пеницилини, цефалоспорини друге и треће генерације, хлорамфеникол, макролиди, флуорокинолони, неомицин, глукарамицин, циметрамцитрамид, циметрамцитрамид, циметрамцитрамидин, тетрациклинид, цетравициклин), , деривати имидазола (нпр. метронидазол, а такође и локална примена, миконазол), парацетамол, статини, сулфонамиди, укључујући ко-тримоксазол (= сулфаметоксазол + триметоприм), сулфонилурее (као што су толбутамид и хлорпропамид), хормони), тамоксифен, трамадол, протон инхибитори пумпе, прокинетички агенси (цисаприд, антациди (магнезијум хидроксид) и вилоксазин, 5-флуороурацил и аналози, витамин Е, кортикостероиди (као што су дексаметазон, метилпреднизолон, преднизон).

Следећи лекови могу смањити антикоагулантни ефекат аценокумарола: аминоглутетимид, антинеопластични лекови (азатиоприн, 6-меркаптопурин), барбитурати, карбамазепин, холестирамин (видети одељак 4.9), инхибитори протеазе ХИВ-а, грисеофулвин, орални контрацептиви, тампицине диуретици

Пошто се не могу предвидети озбиљност нити први симптоми интеракције, пацијенти који узимају Синтром, посебно они са дисфункцијом јетре, треба да ограниче употребу алкохола.

Ефекти аценокумарола на друге лекове

Током истовременог лечења дериватима хидантоина (попут фенитоина), серумска концентрација хидантоина може да се повећа.

Током истовременог лечења дериватима сулфонилурее, хипогликемијски ефекат ових лекова може се повећати.

Интеракције са ЦИП450

Неки изоензими ЦИП450 су укључени у метаболизам аценокумарола.

• Инхибитори ЦИП2Ц9 имају потенцијал да појачају ефекат (повећани ИНР) аценокумарола повећањем изложености аценокумаролу.

• Индуктори ЦИП2Ц9, 2Ц19 и / или 3А4 имају потенцијал да смање ефекат (мањи ИНР) аценокумарола смањењем изложености аценокумаролу.

Дијеталне компоненте богате витамином К.

Дијеталне компоненте богате витамином К могу антагонизирати ефекте аценокумарола.

Неки биљни препарати могу изазвати крварење када се узимају сами (на пример, бели лук и гинко билоба) и могу имати антикоагулантна, антитромбоцитна и / или фибринолитичка својства. Очекује се да ће ови ефекти бити додани антикоагулантним ефектима СИНТРОМ -а. Насупрот томе, неки биљни производи могу смањити ефекат СИНТРОМ -а (нпр. коензим К10, кантарион, гинсенг). Неки биљни препарати и храна могу ступити у интеракцију са СИНТРОМ -ом кроз интеракције са ЦИП450 (на пример, ехинацеа, сок грејпа, гинко, хидрасте, кантарион) .

Пацијентов одговор треба пратити даљњим одређивањем ИНР -а ако се неки биљни препарат започне или прекине.

б Садржи кумарине и салицилате.

ц Садржи кумарине и има фибринолитичка својства.

д Садржи кумарине и има својства против тромбоцита.

е Има антитромбоцитна и фибринолитичка својства.

Кантарион (Хиперицум перфоратум)

Ако пацијент узима лекове Хиперицум перфоратум истовремено са аценокумаролом, треба пратити вредности ИНР -а и прекинути терапију последњим.

Пажљиво пратите вредности ИНР -а јер се могу повећати након престанка примене Хиперицум перфоратум. Можда ће бити потребно прилагодити дозу аценокумарола.

04.6 Трудноћа и дојење

Трудноћа

Синтром, као и други деривати кумарина, може бити повезан са урођеним малформацијама ембриона. Синтром је стога контраиндикован код трудница (видети одељак 4.3) или код жена које могу затруднети. Жене у репродуктивном периоду треба да користе ефикасне мере контрацепције током терапије леком Синтром.

Трудноћа

Синтром прелази у мајчино млеко, количине су ограничене. Одлуку о дојењу треба узети у обзир с опрезом и она може укључивати тестове коагулације и процену статуса витамина К код одојчади пре него што се саветује жени да доји. Жене које доје и које се лече Синтром -ом треба пажљиво пратити како би се осигурало да препоручене ПТ / ИНР вредности нису прекорачене.

Током дојења, новорођенчету треба дати 1 мг витамина К1 недељно за профилаксу.

Плодност

Нема доступних података о употреби лека Синтром и његовим ефектима на плодност људи.

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

04.8 Нежељени ефекти

Крварења

Табела 2

* нормално повезан са урођеним недостатком протеина Ц или његовог кофактора протеина С.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса хттпс: //ввв.аифа.гов.ит/цонтент/сегналазиони-реазиони-авверсе ".

04.9 Предозирање

Знаци и симптоми

Лечење

Хитне мере и мере подршке

Антидот

У случају клинички безначајног крварења (ИНР

У случају високог ИНР-а (ИНР> 9) са незнатним крварењем, прекините терапију Синтром-ом и примените 2,5-5 мг витамина К1 орално.

Ако постоје докази о значајном крварењу (на било ком нивоу ИНР-а), прекините терапију Синтром-ом и убризгајте 5-10 мг витамина К1 интравенозно, врло споро (брзином која не прелази 1 мг / минуту). У случају крварења, Синтром се може поново применити када је ИНР у префиксном опсегу.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: Антитромботици. Антагонисти витамина К.

АТЦ ознака: Б01АА07

Аценокумарол, активна супстанца Синтрома, је дериват кумарина и делује као антагонист витамина К. Антагонисти витамина К производе свој антикоагулантни ефекат инхибицијом епокси редуктазе витамина К уз последично смањење гама-карбоксилације одређених молекули глутаминске киселине који се налазе на различитим местима близу оба краја фактора коагулације ИИ (протромбин), ВИИ, ИКС и Кс, као и протеин Ц или његов кофактор протеин С. Ова гама-карбоксилација има значајну везу са интеракцијом између горе наведених фактори коагулације и јони калцијума Без ове реакције згрушавање крви не може започети.

На основу почетне дозе, аценокумарол узрокује продужење ПТ / ИНР у року од приближно 36-72 сата.Након прекида терапије, ПТ / ИНР се генерално враћа у нормалу након неколико дана.

05.2 Фармакокинетичка својства

Апсорпција

Аценокумарол, рацемична смеша оптичких енантиомера Р (+) и С (-), брзо се апсорбује орално; најмање 60% дозе постаје системски доступно. Након појединачне дозе од 10 мг, највећа концентрација у плазми се постиже за 0,3 ± 0,05 μг / мЛ у року од 1 до 3 сата. Вршне концентрације у плазми и подручја испод криве концентрације у крви (АУЦ) су пропорционалне дози у распону од 8-16 мг.

Концентрације у плазми између појединих пацијената варирају на такав начин да се не може успоставити корелација између дозе, концентрације аценокумарола у плазми и мерљивог нивоа протромбина.

Дистрибуција

Већина примењене дозе се дистрибуира у плазма фракцију крви, где је 98,7% везано за протеине плазме, углавном за албумин. Привидна запремина дистрибуције је 0,16-0,18 Л / кг по л "Р (+) енантиомеру и 0,22- 0,34 Л / кг за С (-) енантиомер.

Аценокумарол пролази у мајчино млеко, али само у врло малим количинама, које се не могу открити уобичајеним аналитичким методама, а такође пролази кроз плацентну баријеру (видети одељак 4.6).

Биотрансформација / Метаболизам

Аценокумарол се интензивно метаболише. 6- и 7- хидроксилати оба енантиомера аценокумарола су главни метаболити, а цитокром П450 2Ц9 је главни катализатор за формирање ова 4 метаболита. ЦИП1А2 и ЦИП2Ц19 су други ензими који учествују у метаболизму (Р) -аценокумарол. Редукцијом кетонске групе настају два различита алкохолна метаболита. Амино метаболит се добија редукцијом нитро групе. Сви ови метаболити су фармаколошки неактивни код људи, док су активни на животињском моделу. Варијабилност везана за ЦИП2Ц9 чини 14% интериндивидуалне варијабилности у фармакодинамичком одговору на аценокумарол.

Елиминација

Аценокумарол се елиминише из плазме са полуживотом од 8-11 сати. Након оралне примене привидни клиренс плазме је приближно 3,65 Л / х. Укупни клиренс Р (+) енантиомера који има значајно већу антикоагулантну активност је нижи него код С (-) енантиомера.

Само 0,12-0,18% дозе се излучује непромењено урином.Кумулативно излучивање метаболита и непромењене активне супстанце током једне недеље еквивалентно је 60% дозе у урину и 29% дозе у столици.

Посебне популације

Старији пацијенти

У једној студији, веће концентрације аценокумарола у плазми (које су производиле одређене нивое протромбина) су примећене код пацијената старијих од 70 година након исте дневне дозе него код млађих пацијената.

Инсуфицијенција бубрега

Нема доступних података о клиничкој фармакокинетици аценокумарола код бубрежне инсуфицијенције.На основу елиминације аценокумарола урином, не може се искључити могућност накупљања метаболита у случају оштећења бубрежне функције. Због тога је примена аценокумарола контраиндикована код пацијената са тешком бубрежном инсуфицијенцијом, па је потребан опрез код пацијената са благом до умереном бубрежном инсуфицијенцијом (видети одељке 4.2, 4.3 и 4.4).

Хепатична инсуфицијенција

Нема доступних података о клиничкој фармакокинетици аценокумарола у јетреној инсуфицијенцији. На основу метаболизма аценокумарола и могуће смањене активности ензима, клиренс ЦИП2Ц9, ЦИП1А2 и ЦИП3А4 ће се вероватно смањити. Због тога је употреба аценокумарола контраиндикована код пацијената. са тешким оштећењем јетре и потребан је опрез код пацијената са благим до умереним оштећењем јетре (видети одељке 4.2, 4.3 и 4.4).

Етничка припадност

Ензимски системи ЦИП2Ц9 су полиморфно изражени и њихова учесталост се разликује у популацији.У белаца, учесталост појављивања ЦИП2Ц9 * 2 и ЦИП2Ц9 * 3 је 12 односно 8%. Пацијенти са једном или више варијанти ових алела ЦИП2Ц9 имају смањен С- клиренс аценокумарола. Код афричких пацијената, ЦИП2Ц9 * 2 и ЦИП2Ц9 * 3 појављују се на фреквенцијама алела за 1-4% односно 0.5-2.3% ниже него код белаца. Јапанско становништво има нижу учесталост алела од 0.1% и 1-6% за ЦИП2Ц9 * 2 и ЦИП2Ц9 * 3, респективно.

Доза одржавања аценокумарола се разликује у зависности од генотипа.

Детаљне информације о средњој и средњој дози одржавања засноване на генотипу ЦИП2Ц9 дате су у доњој табели:

Табела 3 - Доза одржавања аценокумарола према генотипу ЦИП2Ц9

Генотип Не. Просечна доза (мг / недељно) СД Средња доза (мг / недељно) Домет ЦИП2Ц9 * 1 169 17,1 8,7 15,8 2,3-61 ЦИП2Ц9 * 2 90 14,4 6,3 13,5 3,5-37,3 ЦИП2Ц9 * 3 48 11,0 5,1 10,5 2,3-22

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Токсичност

Након једне оралне и / или интравенозне дозе, аценокумарол је показао благи степен токсичности код мишева, пацова и зечева, а код паса је показао високу акутну оралну токсичност.

У студијама са поновљеним дозама, јетра је била главни циљни орган за токсичност деривата кумарина, укључујући аценокумарол.Фармаколошки прекомерна примена ових супстанци може изазвати крварење.

Токсичност по репродукцију и тератогеност

Студије на животињама нису спроведене са аценокумаролом. Међутим, плацентно и трансплацентарно ометање фактора коагулације зависних од витамина К може довести до ембрионалних или феталних малформација и крварења код новорођенчади, и животиња и људи (видети одељак 4.6).

Мутагенеза

Ин витро тестови на ћелијским линијама бактерија или сисара, укључујући тест поправке ДНК у хепатоцитима пацова, аценокумарол и његови метаболити нису изазвали никакве мутагене ефекте. Студија ин витро на хуманим лимфоцитима показала је благу мутагену активност. Међутим, у овом експерименту , ефективне концентрације аценокумарола од ≥ 188 и ≥ 250 мцг / мл (у присуству и без метаболичке активације) биле су 500 до 1000 пута веће од оних одређених у хуманој плазми након примене лека.

Карциногенеза

Студије канцерогености животиња нису спроведене са аценокумаролом. Кумарин је изазвао повећану учесталост тумора плућа и бенигних тумора јетре код мишева и тумора јетре и бенигних тумора бубрега код пацова. Познато је да су тумори јетре код пацова и тумори код мишева повезани са метаболичким путевима специфичним за ове врсте. Ове врсте.

Познато је да је хепатотоксичност кумарина и његових деривата код пацова повезана са индукцијом ензима и да је биотрансформација кумарина и / или његових метаболита карактеристична за ову врсту глодара. Сматра се да су тумори бубрега уочени код мужјака мишева специфични за врсту.

06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

06.1 Помоћне супстанце

Синтром 1 мг таблете: безводни колоидни силицијум диоксид; хипромелоза; лактоза монохидрат; магнезијум стеарат; кукурузни скроб; талк.

Синтром 4 мг таблете: безводни колоидни силицијум диоксид; лактоза монохидрат; магнезијум стеарат; кукурузни скроб; прежелатинизовани кукурузни скроб.