Активни састојци: Ралоксифен
Ралоксифен Сандоз 60 мг обложене таблете
Зашто се користи ралоксифен - генерички лек? За шта је то?
Ралоксифен Сандоз садржи активну супстанцу ралоксифен хидрохлорид.
Ралоксифен Сандоз се користи за лечење и превенцију остеопорозе код жена у постменопаузи.
Ралоксифен Сандоз смањује ризик од прелома пршљенова код жена са постменопаузалном остеопорозом. Није доказано смањење ризика од прелома кука.
Како делује Ралокифене Сандоз
Ралоксифен Сандоз припада групи нехормонских лекова који се зову селективни модулатори рецептора естрогена (МСРЕ). Када жена достигне менопаузу, ниво естрогена, женских полних хормона, опада. Ралоксифен Сандоз репродукује неке позитивне ефекте естрогена након менопаузе.
Остеопороза је болест која чини ваше кости танким и крхким - ова болест је посебно честа код жена у постменопаузи. Иако у почетку можда нема симптоме, остеопороза је чини склонијом ломљењу костију, посебно кичме, леђа, кукова и зглобова узрокују болове у леђима, смањену висину и погрбљена леђа.
Контраиндикације Када се Ралоксифен не сме користити - Генерички лек
Не узимајте Ралокифене Сандоз:
- Ако се лечите или сте лечени од крвних угрушака у ногама (дубока венска тромбоза), плућима (плућна емболија) или очима (тромбоза вене мрежњаче).
- Ако сте алергични (преосетљиви) на ралоксифен или било који други састојак овог лека.
- Ако је још увек могуће да затрудните, Ралоксифен Сандоз би могао нанети штету нерођеном детету.
- Ако имате болест јетре (примери болести јетре су цироза, благо затајење јетре или холестатска жутица).
- Ако имате озбиљне проблеме са бубрезима.
- Ако имате необјашњиво вагинално крварење. Ово стање мора да процени лекар.
- Ако имате активан карцином материце, јер нема довољно искуства са употребом лека Ралокифене Сандоз код жена са овом болешћу.
Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете Ралоксифен - Генерички лек
Посаветујте се са лекаром или фармацеутом пре него што узмете Ралоксифен Сандоз.
- Ако сте неко време били непокретни, на пример ако сте везани за инвалидска колица, потребна вам је хоспитализација или морате да останете у кревету да бисте се опоравили од несреће или неочекиване болести, јер ова стања могу повећати ризик од тромбозе (дубока венска тромбоза , плућна емболија или тромбоза вене мрежњаче).
- Ако сте имали цереброваскуларну несрећу (нпр. Мождани удар) или вам је лекар рекао да имате велики ризик од ње.
- Ако имате болест јетре.
- Ако болујете од рака дојке, јер нема довољно искуства са употребом лека Ралокифене Сандоз код жена са овом болешћу.
- Ако узимате оралну терапију естрогеном.
Није вероватно да ће ралоксифен Сандоз изазвати вагинално крварење. Због тога се не очекује вагинално крварење током узимања лека Ралокифене Сандоз, што би требало да процени ваш лекар.
Ралоксифен Сандоз не лечи симптоме постменопаузе, као што су валунзи.
Ралоксифен Сандоз снижава ниво укупног холестерола и ЛДЛ („лошег“) холестерола. Генерално, ниво триглицерида и ХДЛ ("доброг") холестерола се не мења. Међутим, ако сте раније узимали естроген и имали сте претерано повећање триглицерида, требало би да се обратите лекару пре него што узмете Ралоксифен Сандоз.
Ралоксифен Сандоз садржи лактозу
Ако вам је лекар рекао да имате „интолеранцију на лактозу, врсту шећера, обратите се лекару пре него што узмете овај лек.
Интеракције Који лекови или храна могу да промене ефекат ралоксифена - генеричког лека
Обавестите свог лекара или фармацеута ако узимате или сте недавно узимали било које друге лекове, укључујући и лекове који се набављају без рецепта.
Ако узимате лекове за срце дигиталис или разређиваче крви, попут варфарина, за разређивање крви, ваш лекар ће можда морати да промени дозу ових лекова.
Реците свом лекару ако узимате холестирамин који се углавном користи као лек за снижавање липида јер Ралоксифен Сандоз можда неће деловати оптимално.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и плодност
Ралоксифен Сандоз могу да узимају само жене у постменопаузи и не смеју их узимати жене које можда још имају дете. Ралоксифен Сандоз може нанети штету нерођеном детету.
Немојте узимати Ралокифене Сандоз ако дојите јер се може помешати са мајчиним млеком.
Вожња и управљање машинама
Ралоксифен Сандоз нема познатих или занемарљивих утицаја на вожњу или рад са машинама.
Доза, начин и време примене Како се користи ралоксифен - генерички лек: дозирање
Увек узимајте Ралокифене Сандоз тачно онако како вам је рекао ваш лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Препоручена доза је једна таблета дневно. Није важно у које доба дана га узимате, али увек узимање у исто време ће вам помоћи да се сетите да га узмете. Можете га узети са или без хране.
Таблете су за оралну употребу.
Таблету прогутајте целу. Можете пити воду са њом ако желите. Немојте ломити или дробити таблету пре него што је узмете. Сломљена или здробљена таблета може имати лош укус и постоји могућност да ћете узети погрешну дозу.
Ваш лекар ће вам рећи колико дуго треба да наставите да узимате Ралоксифен Сандоз. Ваш лекар вам такође може саветовати да узимате суплементе калцијума и витамина Д.
Ако сте заборавили да узмете Ралоксифен Сандоз
Узмите таблету чим се сетите, а затим наставите као и обично. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену таблету.
Ако престанете да узимате Ралоксифен Сандоз
Морате прво разговарати са својим лекаром.
Важно је да наставите са узимањем лека Ралокифене Сандоз онолико дуго колико вам је лекар рекао.
Ралоксифен Сандоз може лечити или спречити остеопорозу само ако наставите да узимате таблете.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превелику дозу лека Ралокифене - Генериц
Ако сте узели више лека Ралокифене Сандоз него што је требало
Разговарајте са својим лекаром или фармацеутом. Ако узмете више лека Ралокифене Сандоз него што је требало, може доћи до грчева у ногама и вртоглавице.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти ралоксифена - генеричког лека
Као и сви лекови, Ралоксифен Сандоз може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих. Већина нуспојава примећених код ралоксифена била је блага.
Веома чести нежељени ефекти (могу се јавити код више од 1 на 10 пацијената) су:
- Налети врућине (вазодилатација)
- Синдром грипе
- Гастроинтестинални симптоми као што су малаксалост (мучнина), повраћање, бол у трбуху и лоша пробава (диспепсија)
- Повећан крвни притисак
Уобичајени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа) су:
- Главобоља, укључујући мигрену
- Грчеви у ногама
- Отицање шака, стопала и ногу (периферни едем)
- Жучни каменци
- Осип
- Благи симптоми дојке као што су бол, повећање и осетљивост
Мање чести нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 људи) су:
- Повећан ризик од стварања крвних угрушака у ногама (дубока венска тромбоза)
- Повећан ризик од стварања крвних угрушака у плућима (плућна емболија)
- Повећан ризик од стварања крвних угрушака у оку (тромбоза вене мрежњаче)
- Кожа око вене је црвена и болна (површински венски тромбофлебитис)
- Формирање крвног угрушка у артерији (на пример мождани удар, укључујући повећан ризик од умирања од можданог удара)
- Смањење крвних плочица, што повећава ризик од крварења или модрица.
У ретким случајевима (могу се јавити код до 1 на 1.000 пацијената), ниво јетрених ензима у крви може се повећати током лечења Ралоксифеном Сандозом.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно путем националног система за пријављивање на ввв.агензиафармацо.ит/ит/респонсабили.Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити Ралокифене Сандоз након истека рока ваљаности наведеног на паковању.
Чувајте блистер у спољном паковању ради заштите од светлости и влаге. Немојте замрзавати.
Лекове не треба одлагати у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Остале информације
Шта Ралоксифен Сандоз садржи
- Активни састојак је ралоксифен хидроклорид. Свака таблета садржи 60 мг ралоксифен хидрохлорида, што је еквивалентно 56 мг ралоксифена.
- Помоћни састојци таблета Ралокифене Сандоз су:
- Језгро таблете: натријум скроб гликолат, лимунска киселина монохидрат, микрокристална целулоза, двобазни калцијум фосфат, полоксамер 407, магнезијум стеарат
- Облога таблете: хипромелоза, лактоза монохидрат, титанијум диоксид (Е171) и макрогол / ПЕГ 4000.
Како Ралокифене Сандоз изгледа и садржај паковања
Ралоксифен Сандоз су беле, елиптичне, филм таблете.Таблете су упаковане у блистере. Кутије садрже блистере са 14, 28, 30, 84 или 90 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА
РАЛОКСИФЕН САНДОЗ 60 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ
Свака филмом обложена таблета садржи 60 мг ралоксифен хидроклорида, што одговара 56 мг слободног ралоксифена.
Помоћне супстанце са познатим дејством:
Свака таблета садржи лактозу монохидрат (1,5 мг).
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филмом обложена таблета. Беле елиптичне таблете.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
04.1 Терапијске индикације
Ралоксифен Сандоз је индикован за лечење и превенцију остеопорозе код жена у постменопаузи, показало се да значајно смањује ризик од остеопоротичних прелома пршљенова, али не и прелома кука.
Приликом одређивања избора Ралокифене Сандоза или других терапија, укључујући естроген, за поједину жену у постменопаузи, треба узети у обзир симптоме менопаузе, ефекте на ткиво материце и дојке, кардиоваскуларне ризике и користи (видети одељак 5.1)
04.2 Дозирање и начин примене
Дозирање
Препоручена доза је једна таблета дневно за оралну примену, која се може узети у било које доба дана и без обзира на оброк. Због природе ове патологије, Ралокифене Сандоз је намењен за дуготрајну употребу.
Додаци калцијума и витамина Д се генерално препоручују женама са смањеним уносом калцијума у исхрани.
Старији грађани
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената.
Оштећење бубрега:
Ралоксифен Сандоз се не сме користити код пацијената са тешким оштећењем бубрега (видети одељак 4.3). Код пацијената са благим или умереним оштећењем бубрега, Ралокифене Сандоз треба користити опрезно.
Оштећење јетре:
Ралоксифен Сандоз се не сме користити код пацијената са оштећењем јетре (видети одељке 4.3 и 4.4).
Педијатријска популација
Ралоксифен Сандоз се не сме користити код деце било које доби. Не постоји релевантна употреба Ралоксифена Сандоза у педијатријској популацији.
04.3 Контраиндикације
• Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
• Не сме се давати женама у репродуктивном периоду (видети одељак 4.6).
• Претходне или тренутне венске тромбоемболијске епизоде (ВТЕ), укључујући дубоку венску тромбозу, плућну емболију и тромбозу вена мрежњаче.
• Оштећење јетре, укључујући холестазу.
• Тешко оштећење бубрега.
• Матернично крварење неодређене природе.
Ралоксифен Сандоз се не сме користити код пацијената са знацима или симптомима рака ендометријума, јер безбедност у овој групи пацијената није адекватно проучена.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби
Ралоксифен је повезан са повећаним ризиком од венских тромбоемболијских епизода који је сличан ризику који се налази у вези са постојећом терапијом замене хормона. Код пацијената у ризику од венских тромбоемболијских догађаја било које етиологије, треба измерити однос користи и ризика. Ралоксифен Сандоз треба прекинути у присуству било које болести или ситуације која укључује продужени период имобилизације. Суспензију треба извршити што је пре могуће у случају болести, или три дана пре почетка периода имобилизације. Терапију не треба настављати све док се не отклони узрок прекида и пацијент поврати потпуну покретљивост.
У студији жена у постменопаузи са документованом коронарном болешћу срца или са повећаним ризиком од коронарних догађаја, ралоксифен, у поређењу са плацебом, није утицао ни на учесталост инфаркта миокарда, на хоспитализације због акутног коронарног синдрома, нити на укупни морталитет, укључујући укупни кардиоваскуларни морталитет, нити број можданих удара. Међутим, код жена које су примале ралоксифен ц "дошло је до повећања морталитета од можданог удара. Учесталост смрти од можданог удара била је 2,2 на 1.000 жена годишње са ралоксифеном у поређењу са 1,5 на 1.000 жена годишње са плацебом (видети одељак 4.8). Ове податке треба узети у обзир ако се ралоксифен прописује женама у постменопаузи са историјом можданог удара или другим значајним фактори ризика за мождани удар, као што су пролазни исхемијски напад или атријална фибрилација.
Пролиферација ендометријума није доказана. Свако крварење из материце до којег дође током терапије леком Ралоксифен Сандоз је неочекивано и мора га у потпуности испитати специјалиста. Две најчешће дијагнозе повезане са крварењем из материце које су се јавиле током лечења ралоксифеном биле су атрофија ендометријума и бенигни полипи ендометријума. Код жена у постменопаузи које су примале ралоксифен 4 године, бенигни полипи ендометријума су пријављени са учесталошћу од 0,9% у поређењу са 0,3% жена који су лечени плацебом.
Ралоксифен се углавном метаболише у јетри. Појединачне дозе ралоксифена даване пацијентима са цирозом јетре и умереним оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа А) резултирале су концентрацијом ралоксифена у плазми приближно 2,5 пута већом од контроле. Повећање је повезано са укупним концентрацијама билирубина.Даље, Ралоксифен Сандоз се не препоручује код пацијената са хепатичном инсуфицијенцијом. Укупни билирубин, гамаглутамилтрансферазу, алкалну фосфатазу, аланин трансферазу и аспартат трансферазу треба пажљиво пратити током лечења ако се пронађу повишене вредности.
Ограничени клинички подаци указују на то да се код пацијената са претходним епизодама хипертриглицеридемије (> 5,6 ммол / Л) узрокованом оралним естрогеном, ралоксифен може повезати са изразито повећаном триглицеридемијом.
Безбедност ралоксифена код пацијената са раком дојке није адекватно проучавана. Нема података о истовременој употреби ралоксифена са средствима која се користе у лечењу раног или узнапредовалог карцинома дојке. Због тога се ралоксифен сандоз треба користити само за лечење и превенцију остеопорозе након лечења рака дојке. Укључујући адјувантну терапију, завршено.
Пошто су ограничене безбедносне информације у вези са истовременом применом ралоксифена и системског естрогена, таква употреба се не препоручује.
Ралоксифен Сандоз није ефикасан у смањењу вазодилатације (навале врућине) или других симптома менопаузе повезаних са недостатком естрогена.
Ралоксифен Сандоз садржи лактозу. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција
Истовремена примена и калцијум карбоната и антацида који садрже магнезијум и алуминијум хидроксид не утичу на биорасположивост ралоксифена.
Истовремена примена ралоксифена и варфарина није променила њихову фармакокинетику. Међутим, примећено је скромно смањење протромбинског времена, па ако се ралоксифен примењује истовремено са варфарином или другим дериватима кумарина, потребно је пратити протромбинско време. Ефекти на протромбинско време могу се појавити након неколико недеља ако се започне лечење ралоксифеном код пацијената који су већ на кумаринским антикоагулансима.
Ралоксифен нема утицаја на фармакокинетику метилпреднизолона у једној дози. Ралоксифен не утиче на стационарно подручје испод криве дигоксина.Максимална концентрација дигоксина је повећана за мање од 5%.
Утицај истовремене примене лека на концентрацију ралоксифена у плазми процењиван је у клиничким студијама превенције и лечења. Често примењени лекови заједно су укључивали: парацетамол, нестероидне антиинфламаторне лекове (попут ацетилсалицилне киселине, ибупрофена и напроксена).), орални антибиотици, антагонисти Х1 и Х2 и бензодиазепини. Није пронађен клинички значајан ефекат истовремене примене горе наведених лекова на концентрацију ралоксифена у плазми.
У плану клиничких студија дозвољена је истовремена употреба вагиналних естрогених препарата, ако се сматра одговарајућим за лечење атрофичних манифестација вагине. У поређењу са плацебом, није било повећане употребе код пацијената лечених ралоксифеном.
Ин витро, ралоксифен не реагује са везивањем варфарина, фенитоина или тамоксифена.
Ралоксифен се не сме примењивати истовремено са холестирамином (или другим смолама за измену ањона) што значајно смањује апсорпцију и ентеро-хепатичку циркулацију ралоксифена.
Истовремена примена ампицилина доводи до смањења вршних концентрација ралоксифена у плазми. Међутим, пошто се укупна апсорбована количина и брзина елиминације ралоксифена не мењају, ралоксифен се може примењивати истовремено са ампицилином.
Ралоксифен скромно повећава концентрације глобулина који везују хормоне, укључујући глобулине који везују полне стероиде (СХБГ), глобулин који везује тироксин (ТБГ) и глобулин који везује кортикостероиде (ЦБГ), уз одговарајуће повећање укупних концентрација хормона. Ове промене не утичу на концентрације слободних хормона.
04.6 Трудноћа и дојење
Трудноћа
Ралоксифен Сандоз се користи само код жена у постменопаузи.
Ралоксифен Сандоз не смеју узимати жене које још увек могу да имају децу. Ралоксифен може нанети штету фетусу када се даје трудницама. Ако се овај лек погрешно примењује током трудноће или пацијенткиња затрудне док га узима, пацијенткињу треба обавестити о потенцијалном ризику по фетус (видети одељак 5.3).
Време храњења
Није познато да ли се ралоксифен или његови метаболити излучују у мајчино млеко. Не може се искључити ризик за новорођенче / одојче. Због тога се не може препоручити његова клиничка употреба код дојиља. Ралоксифен Сандоз може утицати на развој бебе.
04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама
Ралоксифен нема никакав или занемарљив утицај на способност управљања возилима и рада на машинама.
04.8 Нежељени ефекти
а.) Сажетак сигурносног профила
Најважније клинички значајне нежељене реакције пријављене код жена у постменопаузи лечених ралоксифеном сандозом су венски тромбоемболијски догађаји (видети одељак 4.4) који се јављају код мање од 1% лечених пацијената.
б.) Збирна табела нежељених реакција
Доња табела приказује нежељене реакције и учесталост уочене у студијама превенције и лечења спроведеним на више од 13.000 жена у постменопаузи, заједно са нежељеним реакцијама из постмаркетиншких података. Трајање лечења у овим студијама кретало се од 6 до 60 месеци. Већина нежељених реакција није рутински захтевала прекид терапије.
Учесталост постмаркетиншких података израчуната је из плацебо контролисаних клиничких испитивања (укључујући укупно 15.234 пацијената, 7.601 на 60 мг ралоксифена и 7.633 на плацебу) код жена у постменопаузи са остеопорозом или коронарном болешћу срца, ЦХД) које су испољиле или повећале ризик од ЦХД, без поређења са учесталошћу нежељених догађаја плацебо група.
У студијама превенције, прекид терапије због било којих нежељених реакција догодио се код 10,7% од 581 пацијената лечених ралоксифеном у поређењу са 11,1% од 584 пацијената лечених плацебом. У студијама лечења, прекид терапије због било ког нежељеног догађаја догодио се у 12,8% од 2.557 пацијената лечених ралоксифеном у поређењу са 11.1% од 2.576 пацијената лечених плацебом. Следећа конвенција се користи за класификацију нежељених реакција: врло честе (≥ 1/10), честе (≥ 1/100,
Термин укључен на основу постмаркетиншког искуства
ц.) Опис одабраних нежељених реакција
Учесталост вазодилатације (налети врућине) била је скромно повећана код пацијената лечених ралоксифеном у поређењу са онима који су лечени плацебом (у клиничким испитивањима за спречавање остеопорозе, 2 до 8 година након менопаузе, 24,3% са ралоксифеном у поређењу са 18,2% са плацебом; у клиничким испитивањима за лечење остеопорозе, просечне старости 66 година, 10,6% са ралоксифеном наспрам 7,1% са плацебом) .Ова нежељена реакција је била чешћа у првих 6 месеци лечења, а ретко се јављала први пут након то време.
У студији на 10.101 жена у постменопаузи са документованом коронарном болешћу срца или са повећаним ризиком од коронарних догађаја (РУТХ), почетак вазодилатације (налети врућине) догодио се код 7,8% пацијената лечених ралоксифеном и у 4,7% пацијената лечених са плацебо.
У свим клиничким испитивањима са ралоксифеном у лечењу остеопорозе и плацебом контролисаних венских тромбоемболијских догађаја, укључујући дубоку венску тромбозу, плућну емболију и тромбозу вена ретине, догодила се приближна учесталост од 0,8% или 3,22 случаја на 1.000 пацијената годишње. Релативни ризик од 1,60 (интервал поверења 0,95, 2,71) пронађен је код пацијената лечених ралоксифеном у поређењу са плацебом. Ризик од тромбоемболијског догађаја био је већи у прва четири месеца терапије. Тромбофлебитис површинских вена појављивао се мање од 1% у учесталости.
У студији РУТХ, венски тромбоемболијски догађаји су се јављали са учесталошћу од приближно 2,0% или 3,88 случајева на 1.000 пацијената годишње у групи са ралоксифеном и са учесталошћу од 1,4% или 2. 70 случајева на 1.000 пацијената годишње у плацебо групи. Стопа ризика за све венске тромбоемболијске догађаје у студији РУТХ била је ХР = 1,44 (1,06 - 1,95). Тромбофлебитис површинских вена појавио се са учесталошћу од 1% у групи са ралоксифеном и 0,6% у групи која је примала плацебо.
У студији РУТХ, ралоксифен није утицао на учесталост можданог удара у поређењу са плацебом. Међутим, дошло је до повећања смртности од можданог удара код жена које су узимале ралоксифен. Учесталост морталитета од можданог удара била је 2,2 на 1000 жена годишње у групи са ралоксифеном наспрам 1,5 на 1000 жена годишње у плацебо групи (видети одељак 4.4). Током просечног праћења од 5,6 година, 59 (1,2%) жена је лечено са ралоксифеном је умрла од можданог удара, у поређењу са 39 (0,8%) жена лечених плацебом.
Друга опажена нежељена реакција била је појава грчева у ногама (5,5% са ралоксифеном, 1,9% са плацебом у студијама превенције и 9,2% са ралоксифеном, 6,0% са плацебом у студијама лечења).
У РУТХ студији грчеви у ногама су примећени код 12,1% пацијената лечених ралоксифеном и 8,3% пацијената који су лечени плацебом.
Синдром грипе је пронађен у 16,2% пацијената лечених ралоксифеном у поређењу са 14,0% пацијената лечених плацебом.
"Даља статистички безначајна разлика (п> 0,05), али са евидентном корелацијом са употребљеном дозом, била је појава периферног едема, која се појавила са" 3,1% инциденције са ралоксифеном у поређењу са "1,9% са плацебом у превенцији студије и са 7,1% инциденције са ралоксифеном наспрам 6,1% са плацебом у студијама лечења.
У РУТХ студији, до појаве периферног едема дошло је у 14,1% пацијената лечених ралоксифеном и у 11,7% пацијената лечених плацебом, што представља статистички значајан налаз.
Благо смањење броја тромбоцита (6-10%) примећено је током терапије ралоксифеном у плацебо контролисаним клиничким испитивањима за лечење остеопорозе.
Било је ретких извештаја о скромном повећању аспартат трансферазе и / или аланин трансферазе у којима се не може искључити узрочна веза са ралоксифеном. Повећања са сличном учесталошћу примећена су код пацијената лечених плацебом.
У студији (РУТХ) спроведеној код жена у постменопаузи са документованом коронарном болешћу срца или са повећаним ризиком од коронарних догађаја, додатна нежељена реакција холелитијазе догодила се код 3,3% пацијената лечених ралоксифеном и 2,6% пацијената лечених ралоксифеном. плацебо. Стопе холецистектомије код пацијената лечених ралоксифеном (2,3%) нису се статистички значајно разликовале од оних код пацијената који су примали плацебо (2,0%).
У неким клиничким студијама, лечење ралоксифеном (н = 317) упоређено је са комбинованом континуираном (н = 110) или цикличном (н = 205) хормонском заменском терапијом (ХРТ). Учесталост симптома дојке и крварења из материце била је значајно нижа код жена лечених ралоксифеном него код жена лечених оба типа ХСТ.
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Од здравствених радника се тражи да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање. "Адреса ввв. агензиафармацо.гов.ит/ит/респонсабили.
04.9 Предозирање
У неким клиничким студијама примењене су дневне дозе до 600 мг током 8 недеља и 120 мг током 3 године. Током клиничких испитивања нису забележени случајеви предозирања ралоксифеном.
Симптоми као што су грчеви у ногама и вртоглавица забележени су код одраслих пацијената који су узимали дозе веће од 120 мг у једној терапији.
У случају случајног предозирања код деце млађе од 2 године, максимална пријављена доза била је 180 мг. Код деце, симптоми случајног предозирања укључивали су атаксију, вртоглавицу, повраћање, осип, дијареју, тремор и валунге, као и повећање алкалне фосфатазе.
Највеће предозирање било је приближно 1,5 грама. Нису забележени смртни случајеви повезани са предозирањем.
Не постоји специфичан противотров за ралоксифен хидроклорид.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА
05.1 Фармакодинамичка својства
Фармакотерапијска група: Селективни модулатор рецептора естрогена. АТЦ ознака: Г03КСЦ01.
Механизам деловања и фармакодинамички ефекат
Као селективни модулатор естрогенских рецептора (МСРЕ), ралоксифен врши селективне агонистичке или антагонистичке активности на ткивима осетљивим на естроген. Делује као агонист на костима и делимично на метаболизам холестерола (смањење укупног холестерола и ЛДЛ холестерола).), Али не и на хипоталамус или на ткиву дојке или материце.
Биолошко деловање ралоксифена, као и деловања естрогена, посредовано је везањем високог афинитета за рецепторе естрогена и регулацијом експресије гена. У различитим ткивима ово везивање укључује различиту експресију више гена које регулише естроген. Подаци указују на то да естрогенски рецептор може регулисати експресију гена кроз најмање два различита пута који су везани, ткивно и / или генски специфични.
а) Ефекти на коштани систем
Смањена доступност естрогена која се јавља у менопаузи доводи до значајног повећања ресорпције костију, губитка костију и ризика од пријелома. Губитак костију је нарочито брз у првих 10 година након менопаузе када компензаторно повећање формирања нове кости није адекватно да би се уравнотежили губици услед ресорпције.Други фактори ризика који могу довести до развоја остеопорозе су: рана менопауза; присуство остеопеније (најмање једно стандардно одступање испод вршних вредности коштане масе); витки устав; Кавкаска или азијска раса; познавање остеопорозе. Генерално, заменске терапије спречавају прекомерну ресорпцију костију. Код жена у постменопаузи са остеопорозом, ралоксифен смањује учесталост прелома пршљенова, одржава коштану масу и повећава минералну густину костију (БМД).
На основу ових фактора ризика, превенција остеопорозе са ралоксифеном је индикована код жена у року од 10 година од менопаузе, са БМД кичме између 1,0 и 2,5 СД испод средње вредности нормалне младе популације, с обзиром на висок ризик од остеопоротичних прелома током Слично, ралоксифен је индикован за лечење остеопорозе или стабилизоване остеопорозе код жена са БМД кичме са 2,5 стандардне девијације испод вредности просечне младе популације нормалне и / или са преломима пршљенова, без обзира на БМД.
и) Учесталост прелома. У студији од 7.705 жена у постменопаузи са просечном старошћу од 66 година и са остеопорозом или остеопорозом повезаном са присуством прелома, лечење ралоксифеном током 3 године смањило је учесталост прелома пршљенова за 47%, респективно (релативни ризик 0,53, поверење Интервал 0,35, 0,79, ф прелом пршљена од 39% (Релативни ризик 0,61, Интервал поверења 0,43, 0,88). Није доказан ефекат на непршљенске преломе. Од 4. до 8. године пацијенти су били овлашћени за истовремену примену бисфосфоната, калцитонина и флуориди, а у овој студији сви пацијенти су добили додатак калцијума и витамина Д.
У студији РУТХ, сви клинички преломи су забележени као секундарна крајња тачка. Ралоксифен је смањио учесталост клиничких прелома пршљенова за 35% у поређењу са плацебом (ХР 0,65, интервал поверења 0,47, 0,89). На ове резултате су могле утицати основне разлике у БМД -у и преломима пршљенова. Није било разлике међу групама лечења у учесталости нових прелома без пршљенова. Истовремена употреба других коштано активних третмана била је дозвољена током читавог периода испитивања.
ии) Минерална густина костију (БМД). Ефикасност ралоксифена који се даје једном дневно женама у постменопаузи до 60 година старости и са или без материце показана је током двогодишњег периода лечења. Жене су биле у постменопаузи у периоду од 2 до 8 година.
Три клиничка испитивања обухватила су 1.764 жене у постменопаузи које су лечене ралоксифеном и плацебом допуњеним калцијумом или калцијумом. У једној од ових студија, жене су претходно биле подвргнуте хистеректомији. ралоксифен је резултирао значајним повећањем минералне густине костију у проксималној бутној кости и кичми, као и значајним повећањем коштане масе целог скелета у поређењу са плацебом. Ово повећање БМД је генерално 2% у поређењу са плацебом. Сличан пораст БМД -а виђен је у популацији која је примала ралоксифен до 7 година. У студијама превенције, проценат испитаника који су показали повећање или смањење БМД током терапије ралоксифеном био је: у кичми 37% са смањењем и 63% са повећањем; на нивоу укупне проксималне бутне кости 29% са смањењем и 71% са повећањем.
иии) Подаци о кинетици калцијума. Ралоксифен и естроген на сличан начин делују на ремоделирање костију и метаболизам калцијума. Ралоксифен је био повезан са смањеном ресорпцијом костију и позитивном променом равнотеже калцијума једнаком 60 мг дневно, у основи због смањења губитка калцијума у урину.
ив) Хистоморфометрија (квалитет костију). У упоредној студији између ралоксифена и естрогена, коштано ткиво пацијената лечених са "једним или другим" леком било је хистолошки нормално, без знакова дефеката минерализације, кости која није ламеларна или медуларна фиброза .
Ралоксифен смањује ресорпцију костију. Овај ефекат на кост се открива смањењем серумских и уринарних нивоа маркера коштане обнове, смањењем ресорпције костију процењеном кинетичким студијама радиоактивног калцијума, повећањем БМД и смањењем учесталости прелома.
б) Ефекти на метаболизам липида и кардиоваскуларни ризик
Клиничке студије су показале да дневна доза од 60 мг ралоксифена значајно смањује укупни холестерол (3 до 6%) и ЛДЛ холестерол (4 до 10%). Пацијенти са највећим почетним нивоом холестерола имали су највећа смањења. Концентрација ХДЛ холестерола и триглицерида није се значајно променила. Након 3 године терапије, ралоксифен је смањио фибриноген (6,71%). У студији лечења остеопорозе, значајно мање пацијената лечених ралоксифеном од оних лечених плацебом захтевало је почетак терапије за смањење липида.
Осмогодишња терапија ралоксифеном није значајно утицала на ризик од кардиоваскуларних догађаја код пацијената укључених у студију лечења остеопорозе. Слично, у студији РУТХ, ралоксифен није утицао на учесталост инфаркта миокарда, хоспитализације. Због акутног коронарног синдрома, можданог удара или укупни морталитет, укључујући укупни кардиоваскуларни морталитет, у поређењу са плацебом (за повећани ризик од смртоносног можданог удара, видети одељак 4.4).
Релативни ризик од венских тромбоемболијских догађаја уочених током терапије ралоксифеном био је 1,60 (интервал поверења 0,95, 2,71) у поређењу са плацебом, и 1,0 (интервал поверења 0,3, 6,2) у поређењу са терапијом замене естрогена или хормона. Ризик од тромбоемболијског догађаја био је највећи у прва четири месеца терапије.
ц) Ефекти на ендометријум и дно карлице
У клиничким испитивањима, ралоксифен није стимулисао ендометријум материце у постменопаузи.У поређењу са плацебом, ралоксифен није био повезан са исцједаком из ендометрија, крварењем или хиперплазијом. Скоро 3.000 трансвагиналних ултразвучних снимака (ТВУ) узето је у обзир код 831 жене у свим дозним групама. Жене лечене ралоксифеном доследно су имале дебљину ендометрија која се није разликовала од оне која се налази код жена лечених плацебом. После 3 године лечења, повећање дебљине ендометријума од најмање 5 мм, констатовано трансвагиналним ултразвуком, примећено је код 1,9% од 211 жена лечених са 60 мг ралоксифена дневно у поређењу са 1,8% код 219. жена које су примале плацебо. Није било разлика између две групе ралоксифена и плацеба у учесталости пријављеног крварења из материце.
Биопсије ендометрија извршене након шест месеци терапије са 60 мг ралоксифена дневно показале су непролиферативни ендометријум код свих пацијената. Осим тога, у студији која је користила дозе ралоксифена 2,5 пута веће од препоручене дневне дозе, није било доказа о пролиферацији ендометрија и повећању волумена материце.
У студији лечења остеопорозе, дебљина ендометријума је процењивана годишње током периода од 4 године у подскупу популационе студије (1644 пацијената). После 4 године терапије, мерење дебљине ендометријума код жена лечених ралоксифеном није се разликовало од почетног. Није било разлике између жена које су лечене ралоксифеном и оних које су лечене плацебом у учесталости вагиналног крварења (тачкастог крварења) или вагиналног исцедака. Мање жена лечених ралоксифеном од оних лечених плацебом морало је да прибегне "операцији пролапса материце. После 3 године лечења ралоксифеном, безбедносни профил производа указује на то да лечење ралоксифеном не повећава опуштање карличног дна или" операције карличног дна.
Након 4 године, ралоксифен није повећао ризик од карцинома ендометријума или јајника. Код жена у постменопаузи које су примале ралоксифен током 4 године, бенигни полипи ендометријума су пријављени са учесталошћу од 0,9% у поређењу са 0,3% жена које су лечене плацебом.
д) Ефекти на ткиво дојке
Ралоксифен не стимулише ткиво дојке. У свим плацебо контролисаним клиничким испитивањима, ралоксифен се није разликовао од плацеба у погледу учесталости и тежине симптома дојке (нема повећања груди, осетљивости и бола).
На крају четворогодишње студије лечења остеопорозе (која се састојала од 7.705 пацијената), лечење ралоксифеном смањило је ризик од укупног рака дојке за 62% у поређењу са плацебом (релативни ризик 0,38, интервал поверења 0,21, 0,69), 71% ризик од инвазивне дојке карцином (Релативни ризик 0,29, Интервал поверења 0,13, 0,58) и ризик од инвазивног карцинома дојке са позитивним рецепторима естрогена (ЕР) од 79% (Релативни ризик 0,21, Интервал поверења 0,07, 0,50). Ралоксифен нема утицаја на ризик од ЕР негативног Ова запажања иду у прилог закључку да ралоксифен нема „својствену агонистичку активност естрогена на ткиву дојке.
е) Утицаји на когнитивне функције
Нису уочени штетни ефекти на когнитивне функције.
05.2 Фармакокинетичка својства
Апсорпција
Ралоксифен се брзо апсорбује након оралне примене. Приближно 60% оралне дозе се апсорбује. Предсистемска глукуронидација је опсежна. Апсолутна биорасположивост ралоксифена је 2%. Време до постизања средње максималне концентрације у плазми и биорасположивости зависи од системске конверзије и ентеро-јетрене циркулације ралоксифена и његових глукуронидних метаболита.
Дистрибуција
Ралоксифен је широко распрострањен по целом телу. Волумен дистрибуције не зависи од дозе. Ралоксифен је снажно везан за протеине плазме (98 - 99%).
Биотрансформација
Ралоксифен пролази кроз значајан метаболички процес првог проласка до следећих коњугата глукуронида: ралоксифен-4 "-глукуронид, ралоксифен-6-глукуронид и ралоксифен-6,4" -диглукуронид. Нису откривени други метаболити. Ралоксифен садржи мање од 1% комбинованих концентрација метаболита ралоксифена и глукуронида. Нивои ралоксифена се одржавају ентерохепатичном рециркулацијом, са полуживотом у плазми од 27,7 сати.
Резултати појединачних оралних доза ралоксифена предвиђају фармакокинетичке профиле индуковане вишеструким дозирањем. Повећање доза ралоксифена резултира скоро пропорционалним повећањем површине испод криве (АУЦ) концентрације / времена у плазми.
Елиминација
Већина дозе метаболита ралоксифена и глукуронида елиминише се у року од 5 дана, углавном се налази у фецесу, док се мање од 6% елиминише урином. Посебне популације
Бубрежна инсуфицијенција - Мање од 6% укупне дозе се излучује урином. У популационој фармакокинетичкој студији, смањење клиренса креатинина за 47% кориговано за немасну телесну масу резултирало је смањењем клиренса ралоксифена и коњугата за 17%, односно 15%.
Оштећење јетре - Кинетика појединачне дозе ралоксифена код пацијената са цирозом и умереним оштећењем јетре (класа А према Цхилд -Пугх -у) упоређена је са онима код здравих испитаника. Концентрације ралоксифена у плазми биле су 2,5 пута веће од контрола и корелирале су са концентрацијама билирубина.
05.3 Предклинички подаци о безбедности
У двогодишњој студији карциногености на пацовима, примећен је пораст тумора јајника пореклом гранулоза / тека ћелија код женки узорака третираних високим дозама (279 мг / кг дневно). У овој групи укупна апсорпција (АУЦ) ралоксифен је био приближно 400 пута већи од жена у постменопаузи које су лечене дозом од 60 мг. У 21-месечној студији карциногености на мишевима, "повећана инциденција интерстицијалних ћелијских тумора тестиса, аденома простате и аденокарцинома је примећена код мушких узорака који су примили 41 или 210 мг / кг., И леиомиобластома простате код мушкараца који су примали 210 мг / мг. кг.Код женки мишева „повећана инциденца тумора јајника је нађена код животиња које су примале 9 до 242 мг / кг (0,3 до 32 пута веће од АУЦ код људи), укључујући бенигне и малигне туморе порекла гранулоза / тека ћелија и бенигне туморе епитела ћелијско порекло.У овим студијама женке глодара третиране су током репродуктивног живота када су им јајници били функционални и високо осетљиви на хормонску стимулацију.велика осетљивост јајника у овом моделу глодара, људски јајник након менопаузе је релативно неосетљив на стимулацију полним хормонима .
Ралоксифен није био генотоксичан ни у једном од бројних извршених тестова.
Ефекти на репродукцију и развој примећени код животиња у сагласности су са познатим фармаколошким профилом ралоксифена. У дозама у распону од 0,1 до 10 мг / кг дневно које су даване женкама пацова, ралоксифен је прекинуо њихов циклус еструса током периода лечења, али није одложио плодне периоде парења након прекида лечења и само незнатно изазвао смањење потомства, продужење гестације и променило трајање догађаја у неонаталном развоју. Када се даје у периоду пре гнежђења, ралоксифен је одложио и прекинуо гнежђење ембриона што је довело до продужене гестације и смањења потомства, али није утицало на развој потомства при одбићу. Тератолошке студије су спроведене на зечевима. И пацовима. примећена је ниска учесталост вентрикуларних септалних дефеката (≥ 0,1 мг / кг) и хидроцефалус (≥ 10 мг / кг) .. Застој у развоју фетуса, малформације су се јавиле код пацова.ребра и бубрежне цисте (≥ 1 мг / кг).
Ралоксифен је моћан анти-естроген у материци пацова и показало се да спречава раст тумора дојке зависних од естрогена код пацова и мишева.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ
06.1 Помоћне супстанце
Језгро таблета:
Натријум скроб гликолат (Примогел)
Монохидрат лимунске киселине
Микрокристална целулоза
Дибазични калцијум фосфат
Полоксамер 407
Магнезијум стеарат
Облога таблета: Хипромелоза
Лактоза монохидрат
Титанијум диоксид (Е171)
Мацрогол / ПЕГ 4000.
06.2 Некомпатибилност
Није битно.
06.3 Период важења
3 године
06.4 Посебне мере предострожности при складиштењу
Чувајте блистер у оригиналном паковању како бисте га заштитили од светлости и влаге. Немојте замрзавати.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања
Ралоксифен Сандоз таблете су упаковане у прозирни ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ блистер са алуминијумском фолијом.
Кутије садрже 14, 28, 30, 84 или 90 таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
06.6 Упутства за употребу и руковање
Нема посебних упутстава
07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ
Сандоз С.п.А., Л.го У. Боцциони 1, 21040 Ориггио (ВА)
08.0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ
"60 мг филмом обложене таблете" 14 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / АЛ блистеру - АИЦ бр. 040742013 /
"60 мг филмом обложене таблете" 28 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / АЛ блистеру - АИЦ бр. 040742025 /
"60 мг филмом обложене таблете" 30 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / АЛ блистеру - АИЦ бр. 040742037 /
"60 мг филмом обложене таблете" 84 таблете у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / АЛ блистеру - АИЦ бр. 040742049 /
"60 мг филмом обложене таблете" 90 таблета у ПВЦ / ПЕ / ПВДЦ / АЛ блистеру - АИЦ бр. 040742052 /
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШЋЕЊА
18/04/2013
