Активни састојци: Ентекавир
Барацлуде 0,5 мг филмом обложене таблете
Улошци за пакет Барацлуде доступни су за величине паковања:- Барацлуде 0,5 мг филмом обложене таблете
- Барацлуде 1 мг филмом обложене таблете
- Барацлуде 0,05 мг / мл орални раствор
Индикације Зашто се користи Барацлуде? За шта је то?
Барацлуде таблетс је антивирусни лек који се користи код одраслих за лечење хроничне (дуготрајне) инфекције вирусом хепатитиса Б. Барацлуде се може користити код људи чија је јетра оштећена, али и даље функционише правилно (компензована болест јетре) и код људи чија је јетра оштећена и не функционише правилно (декомпензована болест јетре).
Барацлуде таблете се такође користе за лечење хроничне (дуготрајне) инфекције вирусом хепатитиса Б код деце и адолесцената од 2 до 18 година. Барацлуде се може користити код деце чија је јетра оштећена, али и даље правилно функционише (компензована болест јетре).
Инфекција вирусом хепатитиса Б може изазвати оштећење јетре. Барацлуде смањује количину вируса у телу и побољшава стање јетре.
Контраиндикације Када се Барацлуде не сме користити
Немојте узимати Барацлуде ако сте алергични (преосетљиви) на ентекавир или неки други састојак овог лека (наведен у одељку 6).
Предострожности при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Барацлуде
Обратите се свом лекару или фармацеуту пре него што узмете Барацлуде
- ако сте имали проблема са бубрезима, обавестите свог лекара. Ово је важно јер се Барацлуде елиминише из тела путем бубрега и можда ће бити потребно прилагодити дозу или распоред.
- немојте престати да узимате Барацлуде без савета лекара јер се хепатитис може погоршати након престанка лечења. Ако се прекине лечење Барацлуде -ом, ваш лекар ће вас наставити пратити и неколико месеци ће вам вршити крвне претраге.
- разговарајте са својим лекаром да ли ваша јетра ради исправно и, ако не, какви би могли бити ефекти на ваш третман леком Барацлуде.
- ако сте такође заражени вирусом ХИВ (вирус хумане имунодефицијенције), обавестите свог лекара. Не бисте требали узимати Барацлуде за лечење инфекције хепатитисом Б ако већ не узимате лекове за ХИВ, јер се ефикасност будућег лечења ХИВ -а може смањити. Барацлуде неће проверити да ли има ХИВ инфекцију.
- Узимање Барацлуде -а неће вас спречити да заразите друге људе вирусом хепатитиса Б (ХБВ) сексуалним односом или телесним течностима (укључујући контаминацију крвљу). Из тог разлога важно је предузети мере предострожности како се други не би заразили вирусом. хепатитиса Б (ХБВ). Доступна је вакцина за заштиту оних који су у опасности од инфекције вирусом хепатитиса Б (ХБВ).
- Барацлуде припада класи лекова који могу изазвати лактацидозу (вишак млечне киселине у крви) и повећање јетре. Симптоми попут мучнине, повраћања и болова у стомаку могу указивати на развој лактацидозе. Овај ретки, али озбиљан нежељени ефекат повремено је био фаталан. Лактатна ацидоза је чешћа код жена, нарочито ако имају превелику телесну тежину. Ваш лекар ће вас редовно прегледавати док се лечите леком Барацлуде.
- ако сте раније били на лечењу хроничног хепатитиса Б, обавестите свог лекара.
Деца и адолесценти
Барацлуде се не сме давати деци млађој од 2 године или тежини мањој од 10 кг.
Интеракције Који лекови или храна могу променити ефекат Барацлуде -а
Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.
Барацлуде уз храну и пиће
У већини случајева Барацлуде можете узимати са или без хране. Међутим, ако сте претходно били лечени леком који садржи активну супстанцу ламивудин, мораћете да узмете у обзир следеће. Ако сте прешли на лечење Барацлудеом јер терапија ламивудином није успела, мораћете да узимате Барацлуде једном дневно на празан желудац. Ако је ваша болест јетре веома узнапредовала, лекар ће вам прописати да узимате Барацлуде наташте. Празан желудац се дефинише као најмање 2 сата након оброка и најмање 2 сата пре следећег оброка.
Деца и адолесценти (од 2 до 18 година) могу узимати Барацлуде са или без хране.
Упозорења Важно је знати да:
Трудноћа, дојење и плодност
Реците свом лекару ако сте трудни или планирате трудноћу. Није доказано да је употреба лека Барацлуде током трудноће безбедна. Осим ако вам лекар није изричито рекао, Барацлуде се не сме користити током трудноће. Важно је да жене у репродуктивној доби користе ефикасну методу док се лече Барацлудеом. да бисте избегли трудноћу.
Не бисте требали дојити док сте на терапији Барацлудеом. Реците свом лекару ако дојите. Није познато да ли се ентекавир, активна супстанца у леку Барацлуде, излучује у мајчино млеко.
Вожња и управљање машинама
Вртоглавица, умор и поспаност су уобичајени нежељени ефекти који могу умањити вашу способност управљања возилима и рада са машинама. За било каква појашњења, обратите се свом лекару.
Барацлуде садржи лактозу
Овај лијек садржи лактозу. Ако вам је лекар рекао да немате интолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека.
Доза, начин и време примене Како се користи Барацлуде: Дозирање
Не морају сви пацијенти да узимају исту дозу лека Барацлуде.
Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.
За одрасле, препоручена доза је 0,5 мг или 1 мг једном дневно орално (на уста).
Ваша доза ће зависити од:
- ако сте већ били на лечењу инфекције вирусом хепатитиса Б (ХБВ) и којим лековима сте се лечили.
- ако имате проблема са бубрезима. Ваш лекар вам може прописати нижу дозу или вам рећи да је узимате мање од једном дневно.
- стање ваше јетре.
За децу и адолесценте (од 2 до 18 година), лекар вашег детета ће одлучити праву дозу на основу телесне тежине вашег детета.
Орални раствор Барацлуде се препоручује пацијентима са тежином од 10 кг до 32,5 кг.
Деца која имају најмање 32,6 кг могу да узимају орални раствор или таблете од 0,5 мг.
Свака доза ће се примењивати једном дневно орално (на уста).
Нема препорука за Барацлуде код деце млађе од 2 године или тежине мање од 10 кг.
Ваш лекар ће вас посаветовати о исправној дози. Да би лек био потпуно ефикасан и смањио развој резистенције на терапију, увек узимајте дозу коју вам је препоручио лекар. Узимајте Барацлуде колико вам је лекар рекао. Ваш лекар ће вам рећи да ли и када треба прекинути лечење.
Неки пацијенти треба да узимају Барацлуде наташте (погледајте Барацлуде са храном и пићем у одељку 2). Ако вам је лекар рекао да узимате Барацлуде наташте, то значи најмање 2 сата након оброка и најмање 2 сата пре следећег оброка.
Ако сте заборавили да узмете Барацлуде
Важно је да не пропустите ниједну дозу. Ако пропустите дозу лека Барацлуде, узмите је што је пре могуће, а затим узмите следећу дозу у право време. Ако је скоро време за следећу дозу, прескочите пропуштену. Сачекајте и узмите следећу дозу у заказано време.
Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.
Немојте престати да узимате Барацлуде без савета лекара
Многи људи имају веома озбиљне симптоме хепатитиса када престану да узимају Барацлуде. Одмах обавестите свог лекара ако приметите било какву промену симптома након престанка лечења.
Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.
Предозирање Шта треба учинити ако сте узели превише лека Барацлуде
Ако сте узели више лека Барацлуде него што је потребно, одмах се обратите лекару.
Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Барацлуде -а
Као и сви други лекови, и овај лек може изазвати нежељена дејства, мада се она не морају јавити код свих.
Пацијенти лечени Барацлудеом пријавили су следеће нежељене ефекте:
- чести (најмање 1 на 100 пацијената): главобоља, несаница (немогућност сна), умор (прекомерни умор), вртоглавица, поспаност (поспаност), повраћање, пролив, мучнина, диспепсија (пробавне сметње) и висок ниво јетрених ензима крв.
- ретко (најмање 1 на 1.000 пацијената): осип (осип), губитак косе.
- ретко (најмање 1 на 10.000 пацијената): тешка алергијска реакција.
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству.
Пријављивање нежељених ефеката
Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељена дејства директно путем националног система за пријављивање наведеног у Додатку В. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.
Истек и задржавање
Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.
Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на бочици, блистеру или кутији иза „Рок употребе“.
Блистер паковања: Не чувати на температури изнад 30 ° Ц. Чувати у оригиналном паковању.
Паковања у боцама: Не чувати на температури изнад 25 ° Ц. Држите бочицу добро затвореном.
Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.
Рок "> Остале информације
Шта Барацлуде садржи
- Активни састојак је ентекавир. Свака филмом обложена таблета садржи 0,5 мг ентекавира.
- Остале помоћне супстанце су:
- Језгро таблете: кросповидон, лактоза монохидрат, магнезијум стеарат, микрокристална целулоза и повидон.
- Облога таблете: хипромелоза, макрогол 400, титанијум диоксид (Е171) и полисорбат 80 (Е433).
Опис изгледа Барацлуде и садржај паковања
Филмом обложене таблете (таблете) су беле до готово беле и троугластог облика. Означени су са "БМС" на једној страни и "1611" на другој.
Барацлуде 0,5 мг филмом обложене таблете доступне су у картонским кутијама које садрже 30 к 1 или 90 к 1 филм таблету (у перфорираним блистерима за појединачну дозу) и у бочицама са 30 филм таблета.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања.
Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.
01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА -
БАРАЦЛУДЕ 0,5 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ
02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ -
Свака таблета садржи 0,5 мг ентекавира (у облику монохидрата).
Помоћне супстанце са познатим дејством: свака таблета садржи 120,5 мг лактозе
За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК -
Филмом обложена таблета (таблета).
Бела до готово бела таблета троугластог облика са ознаком "БМС" на једној страни и "1611" на другој.
04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
04.1 Терапијске индикације -
Барацлуде је индикован за лечење хроничне инфекције вирусом хепатитиса Б (ХБВ) (видети одељак 5.1) код одраслих са:
§ компензована болест јетре и докази о активној репликацији вируса, упорно повишени нивои аланин аминотрансферазе у серуму (АЛТ) и хистолошки докази активне упале и / или фиброзе.
§ декомпензована болест јетре (видети одељак 4.4)
И за компензовану и за декомпензовану болест јетре ова индикација је заснована на клиничким подацима код претходно нелечених пацијената са нуклеозидном инфекцијом са ХБеАг позитивним и ХБеАг негативним вирусом хепатитиса Б. За пацијенте са ламивудин-рефракторним хепатитисом Б видети одељке 4.2, 4.4 и 5.1.
Барацлуде је такође индикован за лечење хроничне инфекције вирусом хепатитиса Б (ХБВ) код педијатријских пацијената који нису били на терапији нуклеозидима од 2 до 18 година са компензованом болешћу јетре и који имају доказе о активној репликацији вируса и стално повишеним нивоима аланин аминотрансферазе у серуму (АЛТ) или умерени до тешки хистолошки докази о активној инфламацији и / или фибрози. Што се тиче одлуке о започињању лечења код педијатријских пацијената, видети одељке 4.2, 4.4 и 5.1
04.2 Дозирање и начин примене -
Лечење треба да започне лекар са искуством у лечењу хроничне инфекције вирусом хепатитиса Б.
Дозирање
Компензована болест јетре
Пацијенти никада нису лечени нуклеозидима: Препоручена доза за одрасле је 0,5 мг једном дневно, са или без хране.
Пацијенти ватростална до ламивудина (тј. са доказима виремије током лечења ламивудином или са присуством мутација које изазивају резистенцију на ламивудин [ЛВДр]) (видети одељке 4.4 и 5.1): препоручена доза код одраслих је 1 мг једном дневно која се узима наташте (више од 2 сата пре и више од 2 сата након оброка) (видети одељак 5.2). У присуству мутација ЛВДр, комбинована употреба ентекавира плус другог антивирусног средства (које не показује унакрсну резистенцију са ламивудином или ентекавиром) треба да се преферира у односу на монотерапију ентекавиром (видети одељак 4.4).
Декомпензована болест јетре
Препоручена доза за одрасле пацијенте са декомпензованом болешћу јетре је 1 мг једном дневно узета наташте (више од 2 сата пре и више од 2 сата након оброка) (видети одељак 5.2). За пацијенте са хепатитисом Б који су отпорни на ламивудин, видети одељке 4.4 и 5.1
Трајање терапије
Оптимално трајање лечења није познато. Лечење се може прекинути:
§ код одраслих пацијената са позитивним ХБеАг, лечење треба наставити најмање 12 месеци након постизања ХБе сероконверзије (губитак ХБеАг и негативизација ХБВ ДНК са појавом анти ХБе у 2 узастопна мерења серума поновљена најмање 3 - 6 месеци касније) или до сероконверзије ХБс или у случају губитка ефикасности (видети одељак 4.4.).
§ Код одраслих пацијената са ХБеАг негативним, лечење треба наставити најмање до сероконверзије ХБс или ако постоје докази о губитку ефикасности. Код продужених третмана дуже од 2 године препоручује се прилагођавање како би се потврдило да наставак изабране терапије остаје погодан за пацијента.
Код пацијената са декомпензованом болешћу јетре или цирозом, не препоручује се прекид лечења.
Педијатријска популација
Одлука о лечењу педијатријских пацијената треба да се заснива на пажљивом сагледавању индивидуалних потреба пацијента и позивању на тренутне смернице за педијатријско лечење, укључујући вредност хистолошких основних података. Уз наставак терапије, предности дуготрајне виролошке супресије треба одмерити у односу на ризик од продуженог лечења, укључујући појаву резистенције на вирус према хепатитису Б.
Ниво аланин аминотрансферазе у серуму (АЛТ) требало би да буде стално повишен, најмање 6 месеци пре лечења, код педијатријских пацијената са компензованом болешћу јетре услед хроничног хепатитиса Б са ХБеАг позитивном и најмање 12 месеци код пацијената са ХБеАг негативном инфекцијом. Педијатријским пацијентима тежине најмање 32,6 кг треба дати дневну дозу од једне таблете оралног раствора од 0,5 мг или 10 мл (0,5 мг), са или без хране, за пацијенте са телесном тежином мањом од 32,6 кг.
Трајање терапије код педијатријских пацијената
Оптимално трајање лечења није познато. У складу са тренутним педијатријским смерницама, лечење се може прекинути:
§ код ХБеАг позитивних педијатријских пацијената, лечење треба наставити најмање 12 месеци након нестанка ХБВ ДНК и ХБеАг сероконверзије (губитак ХБеАг и појава анти ХБе у 2 узастопна мерења серума поновљена најмање 3 - 6 месеци касније) или до сероконверзије ХБс или у случају губитка ефикасности.Престанак терапије треба редовно пратити серумске нивое аланин аминотрансферазе (АЛТ) и ХБВ ДНК (видети одељак 4.4).
§ Код ХБеАг негативних педијатријских пацијената, лечење треба наставити најмање до сероконверзије ХБсАг или ако постоје докази о губитку ефикасности.
Фармакокинетика код педијатријских пацијената са оштећењем бубрега или јетре није проучавана.
Старији грађани: Није потребно прилагођавање дозе на основу старости. Дозу треба прилагодити у складу са бубрежном функцијом пацијента (погледајте препоруке за дозирање код бубрежне инсуфицијенције и одељак 5.2)
Род и раса: Није потребно прилагођавање пола или расе.
Инсуфицијенција бубрега: Клиренс ентекавира се смањује са смањењем клиренса креатинина (видети одељак 5.2) Препоручује се прилагођавање дозе код пацијената са хемодијализом клиренса креатинина или на континуираној амбулантној перитонеалној дијализи (ЦАПД). Када се користи Барацлуде орални раствор, препоручује се смањење дневне дозе, као што је описано у табели. Алтернативно, ако орални раствор није доступан, доза се може прилагодити повећањем интервала између доза, такође описаног у табели. Предложене модификације дозе засноване су на екстраполацији ограничених података, а њихова безбедност и ефикасност нису клинички процењене, па је потребно пажљиво пратити виролошки одговор.
* за дозе
** у данима хемодијализе, примените ентекавир након хемодијализе.
Хепатична инсуфицијенција: Није потребно прилагођавање дозе код пацијената са инсуфицијенцијом јетре.
Начин примене
Барацлуде се мора узимати орално.
04.3 Контраиндикације -
Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.
04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби -
Инсуфицијенција бубрега: Препоручује се прилагођавање дозе код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом (видети одељак 4.2). Предложене измене дозе засноване су на екстраполацији ограничених података, а одговарајућа безбедност и ефикасност нису клинички процењени. Због тога се виролошки одговор мора пажљиво пратити.
Појава хепатитисаЕгзацербације које карактеришу пролазно повишење серумске АЛТ релативно су честе код хроничног хепатитиса Б. Након почетка антивирусне терапије, серумски АЛТ се може повећати код неких пацијената, као и смањити ниво ХБВ ДНК (видети одељак 4.8). Међу пацијентима који су лечени ентекавиром, појава напада током лечења имала је средњу вредност почетка од 4 до 5 недеља. Код пацијената са компензованом болешћу јетре, ово повишење серумске АЛТ генерално није праћено повећањем концентрације билирубина у серуму или декомпензацијом јетре. Пацијенти са узнапредовалим обољењем јетре или цирозом могу имати већи ризик од декомпензације јетре након погоршања хепатитиса, па их је потребно пажљиво пратити током терапије.
Такође је забележено акутно погоршање хепатитиса код пацијената који су прекинули терапију хепатитиса Б (видети одељак 4.2). Егзацербације након лечења обично су повезане са повишењем ХБВ ДНК, а већина њих је међутим, примећена су озбиљна погоршања, укључујући смрт .
Међу пацијентима који су лечени ентекавиром, а који никада нису примили нуклеозиде, егзацербације након третмана имале су медијан почетка од 23-24 недеље, а већина се јавила код ХБеАГ негативних пацијената (видети одељак 4.8). Функцију јетре треба пратити у поновљеним интервалима са клиничким и лабораторијским тестовима најмање сваких 6 месеци након престанка терапије хепатитисом Б. Ако је потребно, терапија хепатитиса Б се може наставити.
Пацијенти са декомпензованом болешћу јетре: "Висока стопа озбиљних нежељених дејстава на јетру (без обзира на узрочност) забележена је код пацијената са декомпензованом болешћу јетре, посебно онима са Цхилд-Турцотте-Пугх-овом болешћу (ЦТП) класе Ц, у поређењу са процентима који су пронађени код пацијената са компензованом функцијом јетре Осим тога, пацијенти са декомпензованом болешћу јетре могу имати већи ризик од лактатне ацидозе и специфичних бубрежних нежељених догађаја као што је хепаторенални синдром. Због тога је потребно пажљиво пратити клиничке и лабораторијске параметре у овој популацији пацијената (видети такође одељке 4.8 и 5.1) .
Лактацидоза и тешка хепатомегалија са стеатозом: Лактацидоза (у одсуству хипоксемије), понекад фатална, обично повезана са тешком хепатомегалијом и стеатозом јетре, пријављена је при употреби аналога нуклеозида. Пошто је ентекавир аналог нуклеозида, овај ризик се не може искључити. Лечење аналозима нуклеозида треба прекинути у случају повишеног нивоа аминотрансферазе, прогресивне хепатомегалије или метаболичке / лактацидозе непознате етиологије. Бенигни дигестивни симптоми, попут мучнине, повраћања и болова у трбуху, могу указивати на развој лактацидозе. Озбиљни случајеви, понекад са фаталним исходом , били су повезани са панкреатитисом, отказивањем јетре / обољењем масне јетре, бубрежном инсуфицијенцијом и повишеним нивоом млечне киселине у серуму. Треба бити опрезан при давању аналога нуклеозида пацијентима (нарочито гојазним женама) са хепатомегалијом, хепатитисом или другим познатим факторима ризика за обољење јетре Ове пацијенте треба пажљиво пратити ум.
Да би разликовали повишење аминотрансфераза због одговора на лечење од оних који су потенцијално повезани са лактацидозом, лекари би требало да обезбеде да су промене у АЛТ повезане са повећањем других лабораторијских маркера хроничног хепатитиса Б.
Отпор и посебне мере опреза за пацијенте ватростална до ламивудина: Мутације у ХБВ полимерази које декодирају супституције резистенције на ламивудин могу довести до накнадне појаве секундарних супституција, укључујући оне повезане са резистенцијом на ентекавир (ЕТВр). У малом проценту пацијената отпорних на ламивудин, ЕТВр мутације на ртТ184, ртС202 или ртМ & На почетку су били присутни СУП2; 50. Пацијенти са ХБВ резистентним на ламивудин имају већи ризик од развоја касније резистенције на ентекавир у поређењу са пацијентима који нису резистентни на ламивудин. Кумулативна вероватноћа појаве генотипова резистентних на ентекавир после 1, 2, 3, Четворогодишње и петогодишње лечење у студијама пацијената са ватросталним ламивудином износило је 6%, 15%, 36%, 47%и 51%. Виролошки одговор треба често пратити у ватросталној популацији. Ламивудин и одговарајуће тестирање отпорности треба спровести пацијенти са субоптималним виролошким одговором након 24 сета Током лечења ентекавиром треба размотрити прилагођавање лечења (видети одељке 4.5 и 5.1). Приликом започињања терапије код пацијената са документованом историјом постојања ХБВ резистентне на ламивудин, комбинована употреба ентекавира са другим антивирусним леком (који не показује унакрсну резистенцију са ламивудином или ентекавиром) треба имати предност у односу на монотерапију ентекавиром. Отпорност на ХБВ-ламивудин је повезан са повећаним ризиком од накнадне резистенције на ентекавир, без обзира на степен обољења јетре; пробој вируса може бити повезан са тешким клиничким компликацијама основне болести јетре код пацијената са декомпензованом болешћу јетре. са декомпензованом болешћу јетре и ХБВ резистентним на ламивудин комбинована употреба ентекавира плус другог антивирусног агенса (који не показује унакрсну резистенцију са ламивудином или ентекавиром) треба имати предност у односу на монотерапију ентекавиром.
Педијатријска популација: Нижа стопа вирусолошког одговора (ХБВ ДНК
Трансплантација јетре: Бубрежну функцију треба пажљиво проверити пре и током терапије ентекавиром код прималаца трансплантиране јетре који су примали циклоспорин или такролимус (видети одељак 5.2).
Коинфекција са хепатитисом Ц или Д: Нема података о ефикасности ентекавира код пацијената коинфицираних вирусом хепатитиса Ц или Д.
Пацијенти са вирусом хумане имунодефицијенције (ХИВ) / ХБВ који не примају истовремену антиретровирусну терапију: ентецавир није процењиван код пацијената са ХИВ / ХБВ коинфицираних пацијената који нису примали истовремену ефикасну терапију ХИВ-а. Почетак резистенције на ХИВ примећен је када се ентекавир користио за лечење хроничне инфекције хепатитисом Б. код пацијената заражених ХИВ-ом који нису примали високо активну антиретровирусну терапију ( ХААРТ) (види одељак 5.1). Према томе, терапију ентекавиром не треба користити за пацијенте коинфициране ХИВ / ХБВ који се не лече ХААРТ-ом. Ентекавир није проучаван за лечење ХИВ инфекције и не препоручује се за ову употребу.
ХИВ / ХБВ коинфицирани пацијенти који примају истовремену антиретровирусну терапију: ентекавир је проучаван код 68 одраслих особа заражених ХИВ-ом / ХБВ-ом које су примале ХААРТ који садржи ламивудин (видети одељак 5.1). Нема доступних података о ефикасности ентекавира код ХИВ-инфицираних ХБеАг пацијената. Постоје ограничени подаци о ХИВ коинфицираним пацијентима са ниским бројем ћелија ЦД4 (ћелија / мм³).
Генерал: Пацијенте треба упозорити да није показано да терапија ентекавиром смањује ризик од преношења ХБВ -а, па стога треба и даље предузимати одговарајуће мере опреза.
Лактоза: Свака 0,5 мг дневне дозе овог медицинског производа садржи 120,5 мг лактозе.
Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек. За ове особе доступан је орални раствор Барацлуде који не садржи лактозу.
04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција -
Будући да се ентекавир елиминише првенствено путем бубрега (видети одељак 5.2), истовремена примена са лековима који смањују бубрежну функцију или се такмиче са активном тубуларном секрецијом може повећати концентрацију оба лека у серуму. Осим ламивудина, адефовирдипивоксила и тенофовирдизопроксил фумарата, ефекти истовремене примене ентекавира са лековима који се елиминишу путем бубрега или утичу на функцију бубрега нису процењени. Пацијенте треба пажљиво пратити због нежељених ефеката који се могу јавити током истовремене примене ентекавира са таквим лековима.
Нису примећене фармакокинетичке интеракције између ентекавира и ламивудина, адефовира или тенофовира.
Ентекавир није супстрат, индуктор или инхибитор ензима цитокрома П450 (ЦИП450) (видети одељак 5.2). Због тога је мало вероватно да ће доћи до интеракција са лековима које преноси ЦИП450 са ентекавиром.
Педијатријска популација
Студије интеракција су спроведене само код одраслих.
04.6 Трудноћа и дојење -
Жене у репродуктивном периоду: Будући да су потенцијални ризици за развој фетуса непознати, жене у репродуктивном периоду требале би користити ефикасну контрацепцију.
Трудноћа: Нема одговарајућих студија о употреби ентекавира код трудница Студије на животињама показале су репродуктивну токсичност при високим дозама (видети одељак 5.3).
Потенцијални ризик за људе је непознат. Барацлуде се не сме користити током трудноће, осим ако је неопходно. Нема података о ефектима ентекавира на пренос ХБВ са мајке на новорођенче, па је потребно предузети одговарајуће мере како би се спречило неонатално стицање ХБВ.
Време храњења: није познато да ли се ентекавир излучује у мајчино млеко. Доступни токсиколошки подаци код животиња показали су излучивање ентекавира у мајчино млеко (за детаље видети одељак 5.3). Не може се искључити ризик по децу. Дојење треба прекинути током терапије Барацлудеом.
Плодност: Токсиколошке студије на животињама којима је даван ентекавир нису показале доказе о губитку плодности (видети одељак 5.3).
04.7 Утицај на способност управљања возилима и рада на машинама -
Нису спроведена испитивања о способности управљања возилима и рада са машинама.Вртоглавица, умор и поспаност су уобичајени нежељени ефекти који могу умањити способност управљања возилима и рада са машинама.
04.8 Нежељени ефекти -
до. Сажетак сигурносног профила
У клиничким студијама пацијената са компензованом болешћу јетре, најчешће нежељене реакције било које тежине, са најмање једним могућим односом према ентекавиру, биле су: главобоља (9%), умор (6%), вртоглавица (4%) и мучнина ( 3%). Забележено је погоршање хепатитиса током и након прекида терапије ентекавиром (видети одељак 4.4 ц. Опис одабраних нежељених реакција).
б. Листа нежељених реакција
Процена нежељених реакција заснована је на постмаркетиншком надзорном искуству и на четири клиничке студије у којима је 1.720 пацијената са хроничном инфекцијом вирусом хепатитиса Б и компензованом болешћу јетре лечено на двоструко слеп начин ентекавиром (н = 862) или ламивудином. (Н = 858) до 107 недеља (видети одељак 5.1). У овим студијама, безбедносни профили, укључујући промене у лабораторијским параметрима, били су слични за ентекавир 0,5 мг једном дневно (679 позитивних или негативних пацијената који нису примали нуклеозиде на ХБеАг током медијане од 53 недеље), ентекавир 1 мг једном дневно (183 ламивудин-ватросталних) пацијенти лечени у просеку 69 недеља) и ламивудин.
Нежељене реакције за које се сматра да су вероватно повезане са лечењем ентекавиром наведене су по органским системима. Учесталост је дефинисана као врло честа (≥ 1/10); честе (≥ 1/100 до
Поремећаји имунолошког система: ретко: анафилактоидна реакција
Психијатријски поремећаји: уобичајено: несаница
Поремећаји нервног система: често: главобоља, вртоглавица, сомноленција
Гастроинтестинални поремећаји: често: повраћање, дијареја, мучнина, диспепсија
Хепатобилиарни поремећаји уобичајено: повишење трансаминаза
Поремећаји коже и поткожног ткива: неуобичајено: осип, алопеција
Општи поремећаји и стања на месту примене: уобичајено: умор
Пријављени су случајеви лактацидозе, често повезане са декомпензацијом јетре, другим озбиљним медицинским стањима или изложеношћу лековима (видети одељак 4.4).
Лечење дуже од 48 недеља: Наставак терапије ентекавиром у средњем трајању од 96 недеља није показао нове безбедносне сигнале.
ц. Опис одабраних нежељених реакција
Абнормалности у лабораторијским тестовима: У клиничким испитивањима код пацијената који нису били на нуклеозидима, 5% је имало повишење АЛТ> 3 пута од почетне вредности и 2 пута више пацијената од почетне вредности заједно са укупним билирубином> 2 пута већим границама од нормалног (горња граница нормалног, горња граница горње границе) ) и> 2 пута веће од основних вредности. Ниво албумин амилазе> 3 пута већи од почетног у 2%, ниво липазе> 3 пута од почетног у 11% и тромбоцити
У клиничким испитивањима код пацијената који су били отпорни на ламивудин, 4% је имало повишење АЛТ> 3 пута од почетне вредности и 2 пута већи проценат почетне вредности заједно са укупним билирубином> 2 пута већом ГГН и> 2 пута у поређењу са почетним вредностима. Нивои амилазе> 3 пута полазне вредности су се јавили код 2% пацијената, ниво липазе> 3 пута од почетне вредности у 18% и тромбоцита
Појава симптома током лечења: У студијама пацијената који нису били на нуклеозидима, током 2 % пацијената који су примали ентекавир у односу на 4 % пацијената лечених ламивудином, дошло је до повећања АЛТ> 10 пута изнад горње границе горње границе и> 2 пута више од почетне вредности. У студијама пацијената који су били отпорни на ламивудин, повишене вредности АЛТ> 10 пута изнад горње границе горње границе и> 2 пута веће од почетне вредности догодиле су се током лечења код 2% пацијената који су примали ентекавир у односу на 11% пацијената који су лечени ламивудином. просечно време до повишења од 4 до 5 недеља, генерално решено током наставка лечења и, у већини случајева, било је повезано са смањењем вирусног оптерећења ≥ 2 лог10 / мл које је претходило или се подударало са повишењем АЛТ. Током лечења препоручује се периодично праћење функције јетре.
Погоршања након прекида терапије: Забележена су акутна погоршања хепатитиса код пацијената који су прекинули лечење вирусом хепатитиса Б, укључујући терапију ентекавиром (видети одељак 4.4). Повећања АЛТ (> 10 пута изнад горње границе горње границе и> 2 пута од референтних вредности [најниже вредности на почетку или мерења при „последњој примењеној дози“) током праћења након третмана. Међу пацијентима који нису примали нуклеозиде и који су лечени ентекавиром, повишење АЛТ-а имало је просечно време до повишења од 23 до 24 недеље, а 86% (24/28) повишења АЛТ-а догодило се код ХБеАг негативних пацијената. Студије на пацијентима који су били отпорни на ламивудин ограничен број пацијената је праћен, 11% пацијената који су примали ентекавир и ниједан од пацијената лечених ламивудином није развио АЛТ током праћења након лечења.
У клиничким испитивањима, лечење ентекавиром је прекинуто ако су пацијенти постигли преспецифичан одговор. Ако се лечење прекине без обзира на одговор на терапију, стопа повишења АЛТ после лечења може бити већа.
д. Педијатријска популација
Безбедност ентекавира код педијатријских пацијената старости од 2 до 8 година заснована је на два текућа клиничка испитивања на хронично инфицираним субјектима са ХБВ; фармакокинетичка студија друге фазе (студија 028) и студија треће фазе (студија 189). Ове студије су обухватиле 173 ХБеАг позитивна субјекта који никада раније нису били лечени нуклеозидима и који су лечени ентекавиром у просеку од 60 недеља. Нежељене реакције уочене код педијатријских испитаника који су лечени ентекавиром биле су конзистентне са онима уоченим у клиничким испитивањима ентекавира код одраслих (видети Резиме безбедносног профила и одељак 5.1).
И. Друге посебне популације
Искуство код пацијената са декомпензованом болешћу јетре: Безбедносни профил ентекавира код пацијената са декомпензованом болести јетре процењен је у рандомизованој, отвореној упоредној студији у којој су пацијенти лечени ентекавиром 1 мг / дан (н = 102) о адефовирдипивоксилу 10 мг / дан (н = 89) (студија 048). У поређењу са нежељеним реакцијама наведеним у одељку б. Листа нежељених реакција, „додатна нежељена реакција [смањење бикарбоната у крви (2%)] је примећена код пацијената лечених ентекавиром до 48. недеље. Кумулативна стопа морталитета током студије била је 23% (23/102), а узроци смрт је углавном била повезана са јетром, као што се очекивало у овој популацији. Кумулативна стопа хепатоцелуларног карцинома (ХЦЦ) током студије била је 12% (12/102). Озбиљни нежељени догађаји били су генерално повезани са јетром, са кумулативном учесталошћу од 69% у току студије Пацијенти са високим скором ЦТП на почетку имали су повећан ризик од развоја озбиљних нежељених догађаја (видети одељак 4.4).
Промене у лабораторијским тестовима: Међу пацијентима са декомпензованом болешћу јетре која је лечена ентекавиром до 48. недеље, ниједан није имао повишење АЛТ> 10 пута горњу границу нормале (ГНН) и> 2 пута више од почетне вредности, ел "1% пацијената је имало повишење АЛТ> 2 пута почетна вредност заједно са укупним билирубином> 2 пута горњом границом нормале (ГНН) и> 2 пута већом основицом. Нивои албумина 3 пута од почетне вредности. базалне вредности у 10% и тромбоцити
Искуство код пацијената коинфицираних ХИВ-ом: Безбедносни профил ентекавира код ограниченог броја ХИВ / ХБВ коинфицираних пацијената који су подвргнути ХААРТ (високо активној антиретровирусној терапији) терапији био је сличан сигурносном профилу моноинфицираних пацијената са ХБВ (видети одељак 4.4). ).
Пол / старост: Није било очигледне разлике у безбедносном профилу ентекавира у односу на пол (≈ 25% жена у клиничким испитивањима) или старост (≈ 5% пацијената старијих од 65 година).
Пријављивање сумње на нежељене реакције
Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.
04.9 Предозирање -
Постоје ограничени извештаји о предозирању ентекавиром код пацијената. Здрави испитаници који су примали до 20 мг / дан током 14 дана и појединачне дозе до 40 мг нису имали неочекиване нежељене реакције. У случају предозирања, пацијента треба пратити ради откривања знакова токсичности и дати му одговарајући стандардни подржавајући третман.
05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА -
05.1 "Фармакодинамичка својства -
Фармакотерапијска група: антивирусни лекови за системску употребу, нуклеозиди и нуклеотиди, инхибитори реверзне транскриптазе
АТЦ ознака: Ј05АФ10
Механизам деловања: ентекавир, нуклеозидни аналог гванозина активног против ХБВ полимеразе, ефикасно се фосфорилише у облик активног трифосфата (ТП), који има унутарћелијско полувреме елиминације од 15 сати. функционално инхибира 3 активности вирусне полимеразе: приминг ХБВ полимеразе, обрнута транскрипција негативног ланца ДНК почевши од прегемониц мессенгер РНА и синтеза позитивног ланца ХБВ ДНА. Ки ентекавир-ТП за ХБВ ДНК полимеразу је 0,0012 мцМ. Ентекавир-ТП је слаб инхибитор ћелијске ДНК полимеразе α, β и δ са вредностима Ки од 18 до 40 мцМ. Штавише, велика изложеност ентекавиру нема значајну изложеност штетни ефекти на γ полимеразе или синтезу митохондријске ДНК на ХепГ2 ћелијама (Ки> 160 мцМ).
Антивирусна активност: ентекавир је инхибирао синтезу ХБВ ДНК (50% смањење, ЕЦ50) у концентрацији од 0,004 μМ у хуманим ХепГ2 ћелијама трансинфицираним дивљим типом ХБВ. Средња вредност ЕЦ50 за ентекавир у односу на ЛВДр ХБВ (ртЛ 180М и ртМ204В) била је 0,026 μМ (опсег 0,010 - 0,059 μМ) Рекомбинантни вируси са супституцијама резистентним на адефовир ртН236Т или ртА181В остали су потпуно подложни ентекавиру.
Анализом инхибиторне активности ентекавира према лабораторијском панелу и клиничким изолатима ХИВ-1, који су изведени коришћењем различитих ћелија и метода, добијене су вредности ЕЦ50 у распону од 0,026 до> 10 μМ; најниже вредности ЕЦ50 су примећене када су у тесту ниске вредности У ћелијској култури ентекавир је одабрао супституцију М184И при микромоларним концентрацијама потврђујући инхибиторни притисак ентекавира при високим концентрацијама.Вијанте ХИВ -а које садрже супституцију М184В показале су губитак осетљивости на ентекавир (видети одељак 4.4).
У комбинованом тесту за ХБВ у ћелијској култури, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин нису били антагонисти анти-ХБВ активности ентекавира у великом проценту концентрација. У антивирусном тесту на ХИВ, ентекавир у микромоларним концентрацијама није био антагонист анти-ХИВ активности у ћелијској култури од ових шест НРТИ или емтрицитабина.
Отпорност у ћелијској култури: у односу на дивљи тип ХБВ, вируси ЛВДр који садрже супституције ртМ204В и ртЛ180М унутар реверзне транскриптазе показују осмоструко смањење осетљивости на ентекавир. изазива смањену осетљивост на ентекавир у ћелијској култури. Замене уочене у клиничким изолатима (ртТ184А, Ц, Ф, Г, И, Л, М или С; ртС202 Ц, Г или И; и / или ртМ250И, Л или В) довеле су до додатно смањење од 16 до 741 пута у осетљивости на ентекавир у поређењу са вирусом дивљег типа. Појединачне супституције ЕТВр (резистенција на ентекавир) ртТ184, ртС202 и ртМ250 имају само скроман ефекат на осетљивост на ентекавир и нису примећене у одсуству супституција ЛВДр (резистенција на ламивудин) у више од 1000 узорака пацијената. Резистенција је посредована смањеним инхибиторним везивањем за оштећене инв ерса ХБВ и резистентни ХБВ показују смањени капацитет репликације у ћелијској култури.
Клиничко искуство: Доказ користи заснован је на хистолошким, виролошким, биохемијским и серолошким одговорима након 48 недеља лечења у активним контролисаним клиничким испитивањима на 1.633 одраслих особа са хроничном инфекцијом хепатитисом Б, доказима репликације вируса и компензоване болести јетре. Безбедност и ефикасност ентекавира такође су процењени у контролисаној клиничкој студији на 191 пацијенту инфицираном ХБВ-ом са декомпензованом болешћу јетре и у клиничкој студији на 68 пацијената коинфицираних ХБВ-ом и ХИВ-ом.
У студијама на пацијентима са компензованом болешћу јетре, хистолошко побољшање дефинисано као смањење ≥ 2 тачке Кноделл-овог некро-инфламаторног индекса од почетне вредности без погоршања Кноделл-ове фиброзе. Одговори за пацијенте са једном основном оценом Кноделл-ове фиброзе 4 (цироза) били су упоредиви са сви одговори на све мере ефикасности (сви пацијенти су имали компензовану болест јетре). Високи почетни резултати Кноделл-овог индекса хистолошке активности (ХАИ) (> 10) били су повезани са већим хистолошким побољшањем код пацијената који се нису лечили нуклеозидима. Основни ниво АЛТ-а ≥ 2 пута већи од почетне вредности код пацијената који нису примали нуклеозидну ХБеАг горњу границу нормалне и почетне ХБВ ДНК ≤ 9,0 лог 10 копија / мЛ су биле повезане са високим стопама виролошког одговора (48. недеља ХБВ ДНК
Искуство код пацијената који нису били на терапији нуклеозидима са компензованом болешћу јетре: Резултати 48-недељних рандомизованих, двоструко слепих, испитивања која упоређују ентекавир (ЕТВ) и ламивудин (ЛВД) код ХБеАг позитивних и ХБеАг негативних пацијената приказани су у доњој табели:
* п-вредност у односу на ламивудин
пацијенти са процењивом хистологијом на почетку (почетна Кноделл -ова некроинфламаторна оцена ≥ 2)
б примарни циљ
цРоцхе Цобас Амплицор ПЦР тест (ЛЛОК = 300 копија / мЛ)
Искуство код пацијената ватростална на ламивудин са компензованом болешћу јетре: У двоструко слепој, рандомизираној студији на ламивудин-рефракторне ХБеАг позитивне пацијенте, са 85% пацијената са мутацијама ЛВДр на почетку, пацијенти који су узимали ламивудин на почетку студије прешли су на ентекавир 1 мг једном дневно, без испирања или периода преклапања ( н = 141), или настављено са 100 мг ламивудина једном дневно (н = 145). Резултати након 48 недеља приказани су у доњој табели.
* п-вредност у односу на ламивудин
пацијенти са процењивом хистологијом на почетку (почетна Кноделл -ова некроинфламаторна оцена ≥ 2)
б примарни циљ
цРоцхе Цобас Амплицор ПЦР тест (ЛЛОК = 300 копија / мЛ)
Резултати након 48 недеља лечења:
Лечење је прекинуто када су преспецифични критеријуми одговора испуњени 48 недеља или током друге године терапије. Критеријуми одговора били су виролошка супресија ХБВ (ХБВ ДНК)
Пацијенти никада нису лечени нуклеозидима:
ХБеАг позитиван (студија 022): лечење ентекавиром до 96 недеља (н = 354) резултирало је кумулативном стопом одговора од 80% за ХБВ ДНК
На крају дозирања, међу пацијентима који су наставили лечење дуже од 52 недеље (средња вредност 96 недеља), 81% од 243 пацијената који су примали ентекавир и 39% од 164 пацијената лечених ламивудином имало је ХБВ ДНК.
ХБеАг негативан (студија 027): Лечење ентекавиром до 96 недеља (н = 325) резултирало је кумулативном стопом одговора од 94% за ХБВ ДНК
За 26 пацијената који су примали ентекавир и 28 пацијената лечених ламивудином који су наставили лечење дуже од 52 недеље (средња вредност 96 недеља), 96% пацијената који су примали ентекавир и 64% пацијената лечених ламивудином на крају дозирања имали су ХБВ ДНК
За пацијенте који су одговорили на протокол, критеријум одговора је задржан до 24 недеље праћења након лечења у 75 % (83/111) оних који су одговорили на лечење ентекавиром према 73 % (68/93) оних који су одговорили на лечење ламивудином у студији 022 и 46% (131/286) оних који су одговорили на ентекавир у односу на 31% (79/253) оних који су одговорили на лечење ламивудином у студији 027. У року од 48 недеља након праћења након до краја лечења, значајан број ХБеАг негативних пацијената је изгубио одговор.
Резултати биопсије јетре: 57 пацијената из кључних студија спроведених на пацијентима који нису били на нуклеозидима 022 (ХБеАг позитиван) и 027 (ХБеАг негативан), укључено је у студију преврнути дугорочно, процењивани су на основу дугорочних хистолошких исхода јетре. У кључним студијама, доза ентекавира била је 0,5 мг дневно (средња изложеност 85 недеља), а у кључној студији преврнути од 1 мг дневно (средња изложеност 177 недеља) и на почетку 51 пацијент у преврнути такође су примили ламивудин (средње трајање 29 недеља). Од ових пацијената, 55/57 (96%) је имало хистолошко побољшање како је горе дефинисано (види горе), а 50/57 (88%) је смањило исхакову фиброзу ≥ 1 бод. Међу пацијентима са исхак -овом фиброзом скор ≥ 2 на почетку, 25/43 (58%) је показало смањење од ≥ 2 бода. Сви пацијенти (10/10) са почетном фиброзом или узнапредовалом цирозом (Исхак -ова фиброзна оцена 4, 5 или 6) имали су смањење од ≥ 1 поен (медијан смањења од почетне вредности био је 1,5 поена). У време дуготрајне биопсије, сви пацијенти су имали ХБВ ДНК
Ватростални материјал до ламивудина:
ХБеАг позитиван (студија 026): Лечење ентекавиром у трајању до 96 недеља (н = 141) резултирало је 30% кумулативним одговором на конверзију ХБеАг у серуму ХБВ ДНК.
За 77 пацијената који су наставили лечење ентекавиром дуже од 52 недеље (средња вредност 96 недеља), 40% пацијената је имало ХБВ ДНК
Старост / пол:
Није било евидентне разлике у ефикасности ентекавира с обзиром на разлике у полу (≈ 25% жена у клиничким испитивањима) или старости (≈ 5% пацијената> 65 година).
Посебне популације
Пацијенти са декомпензованом болешћу јетре: У студији 048, 191 пацијент са ХБеАг позитивном или негативном хроничном ХБВ инфекцијом и доказима јетрене декомпензације, дефинисане као ЦТП скор 7 или више, примао је ентекавир 1 мг једном дневно или адефовир дипивоксил 10 мг једном дневно. Пацијенти никада нису били на терапији ХБВ -ом или су већ били претходно лечени (искључујући претходну терапију ентекавиром, адефовирдипивоксилом или тенофовирдизопроксил фумаратом). На почетку, пацијенти су имали просечан ЦТП скор 8,59, а 26% пацијената је било ЦТП класе Ц. Просечан скор модела за крајњу фазу јетрене болести (МЕЛД) на почетку је био 16,23. Средња серумска концентрација ХБВ ДНК помоћу ПЦР -а била је 7,83 лог10 копија / мл, а средња серумска концентрација АЛТ -а била је 100 У / Л; 54% пацијената било је ХБеАг позитивно, а 35% пацијената је имало супституције ЛВДр на Ентекавиру у односу на адефовир дипивоксил у примарна крајња тачка ефикасности која процењује средње промене у односу на почетну вредност серумске концентрације ХБВ ДНК помоћу ПЦР -а у 24. недељи. Резултати изабраних крајњих тачака студије у 24. и 48. недељи приказани су у табели.
Роцхе ЦОБАС Амплицор ПЦР тест (ЛЛОК = 300 копија / мЛ).
бНЦ = Ф (пацијент који није завршио = неуспех), значи да је лечење прекинуто пре недеље анализе, укључујући разлоге као што су смрт, недостатак ефикасности, нежељени догађаји, недостатак придржавања / губитак праћења, сматра се неуспехом (нпр. ХБВ ДНК ≥ 300 копија / мЛ)
цНЦ = М (пацијенти нису завршени = недостају)
д Дефинисано као смањење или нема промене у односу на основну вредност у ЦТП скору
еМеан МЕЛД скор на почетку био је 17,1 за ЕТВ и 15,3 за адефовир дипивоксил.
ф Именилац је број пацијената са абнормалним вредностима на почетку.
* стр
УЛН = горња граница норме, ЛЛН = доња граница норме.
Време до почетка ХЦЦ -а или смрти (шта год се пре догодило) било је упоредиво у две групе лечења; кумулативне стопе морталитета током студије биле су 23% (23/102) и 33% (29/89) за пацијенте који су примали ентекавир и адефовир дипивоксил, а кумулативне стопе ХЦЦ током студије биле су 12% ( 12/102) и 20% (18/89) за ентекавир и адефовир дипивоксил, респективно.
За пацијенте са основним заменама ЛВДр, проценат пацијената са ХБВ ДНК
ХИВ / ХБВ коинфицирани пацијенти истовремено лечени ХААРТ-ом: Студија 038 обухватила је 67 ХБеАг позитивних и 1 ХБеАг негативних пацијената коинфицираних ХИВ-ом. Пацијенти су показали стабилан, контролисан ХИВ (ХИВ РНА плацебо (н = 17) током 24 недеље, након чега је уследило додатних 24 недеље где су свим пацијентима давани ентекавир. Са 24 недеље, смањење ХБВ вирусног оптерећења је било значајно веће са ентекавиром (-3,65) у односу на повећање од 0,11 лог10 копија / мл). Код пацијената који су првобитно били на терапији ентекавиром, смањење ХБВ ДНК у 48. недељи износило је -4,20 лог10 копија / мл, нормализација АЛТ -а појавила се код 37% пацијената са почетним абнормалностима АЛТ -а и ниједан постигнута ХБеАг сероконверзија.
ХИВ / ХБВ коинфицирани пацијенти који нису истовремено са ХААРТ терапијом: ентекавир није процењиван код пацијената са ХИВ / ХБВ ко-инфицираним пацијентима који нису примали истовремену ефикасну терапију ХИВ-а. Забележено је смањење ХИВ РНА код ХИВ / ХБВ-ко-инфицираних пацијената који су примали монотерапију ентекавиром без ХААРТ-а. У неким случајевима, примећен је избор ХИВ варијанте М184В, што може имати импликације на одабир ХААРТ режима које ће пацијент можда узети у будућности. Због тога се ентекавир не би требао користити у овој врсти популације због потенцијалног развоја отпорност на ХИВ (видети одељак 4.4).
Трансплантација јетре: Безбедност и ефикасност ентекавира у дози од 1 мг једном дневно процењивани су у студији са једном руком на 65 пацијената који су примили трансплантацију јетре због компликација хроничне ХБВ инфекције и показали су белци и 37% азијске ХБВ ДНК, са просечном старошћу од 49 година: 89% пацијената је био ХБеАг-негативан у време трансплантације. Од 61 пацијента за који се може оценити ефикасност (примали су ентекавир најмање 1 месец), 60 је такође добило имуноглобулин против хепатитиса Б (ХБИг) као део режима за профилаксу након трансплантације. ових 60 пацијената, 49 је примало ХБИг терапију дуже од 6 месеци. У 72. недељи након трансплантације, ниједан од 55 примећених случајева није показао реактивацију репликације вируса [дефинисане као ХБВ ДНК ≥ 50 ИУ / мл (приближно 300 копија / мл)] , а није пријављена виролошка реактивација ХБВ код преосталих 6 искључених пацијената. Свих 61 пацијената је показало губитак ХБсАг након трансплантације, а 2 од њих су постала ХБсАг позитивна, задржавајући неоткривене нивое ХБВ ДНК (
Педијатријска популација: Студија 189 је текућа студија заснована на ефикасности и безбедности ентекавира, која укључује 180 деце и адолесцената, старости од 2 до 18 година, претходно нелечених нуклеозидима и који болују од хроничног хепатитиса Б са ХБеАг позитивном, компензованом болешћу јетре и повишеном АЛТ Испитаници су били рандомизовани (2: 1) да примају слепи третман ентекавиром са 0,015 мг / кг на 0,5 мг / дан (Н = 120) или плацебо. (Н = 60). Рандомизација је стратификована према старосној групи (од 2 до 6 година) ;> 6 до 12 година; и> 12 до
24% (20/82) испитаника у групи ентекавир и 2% (1/41) испитаника у плацебо групи постигло је главну крајњу тачку. У 48 недеља, 46% (38/82) испитаника који су примали ентекавир и 2% (1/41) испитаника који су примали плацебо постигли су вредности ХБВ ДНК
У 2 педијатријске студије (студије 028 и 189), 110 пацијената који су примали ентекавир до 48 недеља праћено је због резистенције. Генотипске процене су извршене на свим пацијентима који су имали виролошки напредак, или ХБВ ДНК ≥ 50 ИУ / мЛ у 48 недеља или који су прерано прекинули терапију. Није идентификована супституција аминокиселина повезана са резистенцијом на ентекавир.
Клиничка резистенција: Пацијенти који су иницијално лечени у клиничким испитивањима са ентекавиром 0,5 мг (без нуклеозида) или 1,0 мг (отпорни на ламивудин) и са 24-недељним мерење ХБВ ДНК помоћу ПЦР-а током терапије или након тога, праћени су на резистенцију. студије до 240 недеља, код пацијената који нису били на нуклеозидима, генотипски докази о супституцији ЕТВр у ртТ184, ртС202 или ртМ250 идентификовани су код 3 пацијента који су примали ентекавир., од којих су 2 такође имала виролошки напредак (види табелу). Ове супституције су примећене само у присуству супституција ЛВДр (ртМ204В и ртЛ180М).
а Резултати одражавају употребу дозе од 1 мг ентекавира за 147 од 149 пацијената у 3. години, за све пацијенте у 4. и 5. години, и комбиновану терапију ентекавир-ламивудином (праћену дуготрајном терапијом ентекавиром) за средњу вредност 20 недеља за 130 од 149 пацијената у 3. години и 1 недеља за 1 од 121 пацијената у 4. години у студији превртања.
б Укључује пацијенте са најмање једним мерењем ХБВ ДНК на терапији помоћу ПЦР-а након 24 недеље или до 58 недеља (1. година), након 58. до 102. ), после 156 недеља до 204 недеље (4. година) или после 204 недеље до 252 недеље (5. година).
ц Пацијенти који су такође имали замене за ЛВДр.
повећање ≥ 1 лог10 изнад надира у ХБВ ДНК помоћу ПЦР -а, потврђено накнадним мерењима или на крају временске тачке са прозором.
ЕТВр замене (поред замена за ЛВДр ртМ204В / И ± ртЛ180М) примећене су на почетку у изолатима од 10/187 (5%) ламивудин-ватросталних пацијената лечених ентекавиром и надгледани на резистенцију, што указује да претходни третман ламивудином може изабрати ове замене резистенције и да могу постојати на ниској фреквенцији пре лечења ентекавиром. Током 240 недеља, 3 од 10 пацијената је доживело виролошки скок (повећање од ≥ 1 лог10 изнад надира). Почетак резистенције на ентекавир у студијама пацијената отпорних на ламивудин током 240 недеља сажет је у доњој табели.
Резултати одражавају употребу комбиноване терапије ентекавир-ламивудином (праћено дуготрајном терапијом ентекавиром) у просеку од 13 недеља за 48 од 80 пацијената у трогодишњој студији, средња вредност од 38 недеља за 10 од 52 пацијената у 4- годину и 16-недељну студију за 1 од 33 пацијента у петогодишњој студији превртања.
б Обухвата пацијенте са најмање једним мерењем ХБВ ДНК током терапије ПЦР-ом на или после 24 недеље до 58 недеља (1. година), после 58. до 102. после 156 недеља до 204 недеље (4. година) или после 204 недеље до 256 недеља (5. година).
ц Пацијенти који су такође имали замене за ЛВДр.
повећање ≥ 1 лог10 изнад надира у ХБВ ДНК помоћу ПЦР -а, потврђено накнадним мерењима или на крају временске тачке са прозором.
еПојава отпора ЕТВ -у сваке године; виролошки скок / год.
Међу ламивудин-рефракторним пацијентима са ХБВ ДНК
05.2 "Фармакокинетичка својства -
Апсорпција: ентекавир се брзо апсорбује са највишом концентрацијом у плазми између 0,5 и 1,5 сати. Апсолутна биорасположивост није утврђена. На основу излучивања непромењеног лека урином, биорасположивост се процењује на најмање 70%. Након вишеструког дозирања од 0,1 до 1 мг, долази до пропорционалног повећања вредности Цмак и АУЦ. Равнотежно стање се постиже између 6 и 10 дана након дозирања једном дневно са ≈ 2 пута већим временом акумулације. Цмак у равнотежном стању и Цмин су 4,2 и 0,3 нг / мЛ за дозу од 0,5 мг, односно 8,2 и 0,5 нг / мЛ за дозу од 1 мг, респективно. Таблета и орални раствор били су еквивалентни код здравих испитаника; стога се оба фармацеутска облика могу заменити.
Примена 0,5 мг ентекавира са стандардним оброком са високим садржајем масти (945 кцал, 54,6 г масти) или лаганим оброком (379 кцал, 8,2 г масти) резултирала је минималним кашњењем апсорпције (1 - 1,5 сати на пун стомак у односу на 0,75 сати на празан стомак), смањење Цмак за 44 - 46% и смањење АУЦ за 18 - 20%. Смањење Цмак и АУЦ уз храну не сматра се клинички значајним код пацијената који се нису лечили нуклеозидима, али може утицати на ефикасност код пацијената који су отпорни на ламивудин (видети одељак 4.2).
Дистрибуција: Процењени волумен дистрибуције ентекавира је већи од укупне воде у телу. Везивање плазме за протеине хуманог серума ин витро è ≈ 13%.
Биотрансформација: ентекавир није супстрат, инхибитор или индуктор ензимског система ЦПИП450. Након примене 14Ц-ентекавира, нису примећени оксидативни или ацетилирани метаболити и мање количине метаболита фазе ИИ, глукуронида и његових сулфатних коњугата.
Елиминација: ентекавир се претежно елиминише бубрезима уз уринарни опоравак непромењеног лека у стању равнотеже од приближно 75% дозе. Бубрежни клиренс не зависи од дозе и креће се од 360 до 471 мЛ / мин, што указује на то да ентекавир пролази кроз гломеруларну филтрацију и изразиту тубуларну секрецију. Након достизања вршних нивоа, концентрација ентекавира у плазми смањила се би-експоненцијално са терминалним полувременом елиминације од ≥ 128-149 сати. Уочени индекс акумулације лека је ≈ 2 пута при једнократном дневном дозирању, што указује на ефективно време полураспада од приближно 24 сата.
Болести јетре: Фармакокинетички параметри код пацијената са умереном до тешком болешћу јетре слични су онима код пацијената са нормалном функцијом јетре.
Инсуфицијенција бубрега: Клиренс ентекавира опада са смањењем клиренса креатинина. Током 4-часовне хемодијализе ≈ 13% дозе је уклоњено, а ЦАПД уклоњено 0,3%. Фармакокинетички подаци ентекавира након једне дозе од 1 мг (код пацијената без хроничног хепатитиса Б) инфекције) приказани су у доњој табели:
Трансплантација јетре: Изложеност ентекавиру код пацијената инфицираних ХБВ-ом који су подвргнути трансплантацији јетре који су примали стабилну дозу циклоспорина А или такролимуса (н = 9) била је ≥ 2 пута већа од изложености код здравих испитаника са нормалном бубрежном функцијом. Оштећена бубрежна функција допринела је повећању изложености ентекавиру код ових пацијената (видети одељак 4.4).
Сек: АУЦ је био 14% већи код жена него код мушкараца, због разлика у бубрежној функцији и тежини.
Старији грађани: Утицај на старост у фармакокинетици ентекавира процењен је поређењем старијих испитаника старосног распона између 65 и 83 године (средња старост код жена 69 година, код мушкараца 74) са младим особама у распону од 20 до 40 година (средња старост код жена 29 година, код мушкараца 25). АУЦ је био 29% већи код старијих него код младих испитаника, углавном због разлика у бубрежној функцији и тежини. Након прилагођавања разлика у клиренсу креатинина и телесној тежини, старији испитаници су показали већу АУЦ. Високу за 12,5% младих испитаника . Фармакокинетичка анализа становништва, укључујући пацијенте од 16 до 75 година, није показала да старост значајно утиче на фармакокинетику ентекавира.
Трка: Фармакокинетичка анализа популације није показала да раса значајно утиче на фармакокинетику ентекавира, међутим закључци се могу извести само за бијеле и азијске групе јер је било премало испитаника из других категорија.
Педијатријска популација: Процењене су фармакокинетичке фазе равнотеже ентекавира (студија 028) код ХБеАг позитивних педијатријских испитаника, старости од 2 до 18 година, са компензованом болешћу јетре, од којих 24 никада нису лечена нуклеозидима, а 19 су претходно лечена ламивудином. Изложеност ентекавиру међу субјектима који нису били на нуклеозидима и који су примали дневну дозу ентекавира од 0,015 мг / кг до највише 0,5 мг била је слична изложености постигнутој код одраслих који су примали дневну дозу од 0,5 мг. Цмак, АУЦ (0-24) и Цмин код ових испитаника биле су 6,31 нг / мЛ, 18,33 нг х / мЛ, односно 0,28 нг / мЛ.
Изложеност ентекавиру код испитаника који су претходно били лечени ламивудином и примали дневну дозу ентекавира од 0,030 мг / кг до максималне дозе од 1,0 мг била је слична изложености постигнутој код одраслих који су примали дневну дозу од 1,0 мг. Цмак, АУЦ (0-24) и Цмин код ових испитаника биле су 14,48 нг / мЛ, 38,58 нг х / мЛ, односно 0,47 нг / мЛ.
05.3 Предклинички подаци о безбедности -
У токсиколошким студијама са поновљеним дозама на псима примећена је "реверзибилна периваскуларна упала централног нервног система. Међутим, ова упала није откривена у дозама 9 и 10 пута већим од оних код људи (при примени доза од 0,5 и 1 мг) Овај ефекат се нису појавиле у студијама поновљених доза на другим врстама, укључујући мајмуне лечене ентекавиром дневно током 1 године у дозама ≥ 100 пута већим од доза датих људима.
У студијама репродуктивне токсикологије у којима је животињама даван ентекавир током 4 недеље, није примећен губитак плодности код мушких или женских пацова у високим дозама. Промене на тестисима (дегенерација цевастог семена) примећене су у токсиколошким студијама са поновљеним дозама код глодара и паса у дозама ≥ 26 пута већим од доза датих људима. Промене на тестисима нису примећене у једногодишњој студији на мајмунима. Код трудних пацова и зечева којима је даван ентекавир, ниједан стварни ниво ембриотоксичности или токсичности за мајку није одговарао дозама ≥ 21 пута већим од доза датих људима. У високим дозама, код пацова су примећени следећи ефекти: токсичност за мајку, ембрио-фетална токсичност (ресорпција), смањење телесне тежине фетуса,
реп и пршљенови, смањена окошталост (пршљенова, стернебра и фаланга) и додатни лумбални пршљенови. У високим дозама, код зечева су примећени следећи ефекти: ембрио-фетална токсичност (ресорпција), смањена окошталост (хиоидне кости), повећање случајева 13. ребра. У пери-постнаталној студији на пацовима то није било Нису забележени никакви нежељени догађаји код потомака.У одвојеној студији у којој је ентекавир даван у дози од 10 мг / кг трудним и дојиљама женки пацова, примећена је и фетална изложеност ентекавиру и лучење ентекавира у млеку. Код младих пацова који су лечени ентекавиром од четвртог до осамдесетог дана постнатално, примећен је умерено смањен одговор на акустичне стимулусе током периода опоравка (110-114 постнаталних дана), али не и током периода примене при вредностима АУЦ ≥ 92 пута већим него они код људи у дози од 0,5 мг или еквивалентној педијатријској дози. С обзиром на маргину изложености, сматра се да је овај налаз од мало вероватно клиничке важности.
Генотоксичност није примећена ни код Амесовог теста микробне мутагености, теста мутације гена ћелије сисара или теста трансформације ембрионалних ћелија сиријског хрчка. И студија микронуклеуса и студија поправке ДНК на пацовима су биле негативне. Ентекавир је био кластоген у културама људских лимфоцита у концентрацијама знатно већим од оних постигнутих у клиничком окружењу.
У двогодишњим студијама карциногености: код мужјака мишева, повећање случајева рака плућа у дозама ≥ 4 и ≥ 2 пута веће од доза код људи у дозама од 0,5 мг и 1 мг, респективно. Развоју тумора претходила је пролиферација пнеумоцита у плућима, што међутим није примећено код пацова, паса или мајмуна, што указује на то да је кључни догађај у развоју рака плућа код мишева вероватно специфичан за врсту. примећено током дуготрајне примене: повећање случајева других врста тумора, укључујући глиом мозга код мужјака и женки пацова, рак јетре код мужјака мишева, бенигни васкуларни тумори код женки мишева и аденоми и карциноми јетре код женки пацова. Међутим, не може се утврдити прецизан утицај на нивое.Предиктивност таквих опажања код људи је непозната.
06.0 ФАРМАЦЕУТСКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ -
06.1 Помоћне супстанце -
Језгро таблета:
кросповидон
лактоза монохидрат
магнезијум стеарат
микрокристална целулоза
повидоне
Облога таблете:
титанијум диоксид
хипромелоза
макрогол 400
Полисорбат 80 (Е433)
06.2 Некомпатибилност "-
Није битно.
06.3 Период важења "-
2 године
06.4 Посебне мере предострожности за складиштење -
Блистер:
Не чувати на температури изнад 30 ° Ц. Чувати у оригиналној кутији.
Боце:
Не чувати на температури изнад 25 ° Ц. Држите бочицу добро затвореном.
06.5 Природа непосредног паковања и садржај паковања -
Свака кутија садржи:
§ 30 к 1 филмом обложена таблета; 3 блистера од 10 к 1 филмом обложене таблете, сваки Алу / Алу перфорирани блистер појединачне дозе, или:
§ 90 к 1 филмом обложена таблета; 9 блистера од 10 к 1 филмом обложене таблете, сваки Алу / Алу перфорирани блистер појединачне дозе
Боца од полиетилена велике густине (ХДПЕ) са затварачем за децу отпорном на полипропилен, која садржи 30 филм таблета. Свака кутија садржи једну бочицу.
Не могу се на тржиште ставити све величине паковања и врсте контејнера.
06.6 Упутства за употребу и руковање -
Неискоришћени лек и отпад добијени из овог лека морају се одложити у складу са локалним прописима.
07.0 НОСИЛАЦ „Овлашћења за промет“ -
БРИСТОЛ-МИЕРС СКУИББ ПХАРМА ЕЕИГ
Пословни парк Уксбриџ
Сандерсон Роад
Укбридге УБ8 1ДХ
УК
08.0 БРОЈ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ -
Блистер: ЕУ/1/06/343/003
037221076
ЕУ/1/06/343/006
Боца: ЕУ/1/06/343/001
037221052
09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОДОБРЕЊА ИЛИ ОБНОВЕ ОВЛАШТЕЊА -
Датум прве ауторизације: 26. јун 2006
Датум последње обнове: 26. јун 2011. године
10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА -
Д.ЦЦЕ, август 2014