РЕВАТИО - УПУТСТВО ЗА УПОТРЕБУ - ЛЕТЦИ

Главни / летци / 2021

Реватио - Упутство за употребу

Индикације Контраиндикације Мере опреза при употреби Интеракције Упозорења Дозирање и начин употребе Предозирање Нежељени ефекти Рок употребе и складиштење

Активни састојци: Силденафил

Реватио 20 мг филмом обложене таблете

Реватио уметци у пакету су доступни за величине паковања:

Реватио 20 мг филмом обложене таблете
Реватио 0,8 мг / мл раствор за ињекције
Реватио 10 мг / мл прах за оралну суспензију

Зашто се користи Реватио? За шта је то?

Реватио садржи активну супстанцу силденафил која припада класи лекова који се зову инхибитори фосфодиестеразе типа 5 (ПДЕ5).

Реватио смањује крвни притисак у крвним судовима плућа ширењем крвних судова у плућима. Реватио се користи за лечење одраслих и деце и адолесцената од 1 до 17 година са високим притиском у крвним судовима плућа (плућна артеријска хипертензија).

Контраиндикације Када се Реватио не сме користити

Не узимајте Реватио:

ако сте алергични на силденафил или неки други састојак овог лека
ако узимате лекове који садрже нитрате или ако узимате супстанце које ослобађају азотни оксид, као што је амил нитрат ("поперс"). Ови лекови се често користе за ублажавање напада бола у грудима (или "ангине пекторис"). Реватио може изазвати значајно повећање ефеката ових лекова. Реците свом лекару ако узимате неки од ових лекова. Ако нисте сигурни, обратите се свом лекару или фармацеуту
ако узимате риоцигуат. Овај лек се користи за лечење "плућне артеријске хипертензије (тј. Високог крвног притиска у плућима) и хроничне тромбоемболијске плућне хипертензије (тј. Високог крвног притиска у плућима услед крвних угрушака). Показало се да инхибитори ПДЕ5 воле Реватио, повећавају дејство овог лека на снижавање крвног притиска. Ако узимате риоцигуат или нисте сигурни, реците то свом лекару.
ако сте недавно имали мождани удар, срчани удар или сте имали тешко обољење јетре или веома низак крвни притисак (<90/50 ммХг).
ако узимате лек за лечење гљивичних инфекција, попут кетоконазола или итраконазола или лекове који садрже ритонавир (за ХИВ).
ако сте икада имали губитак вида узрокован проблемом протока крви до живца у оку који се назива не-артеритна предња исхемична оптичка неуропатија (НАИОН).

Мере опреза при употреби Шта треба да знате пре него што узмете лек Реватио

Пре него што узмете Реватио, разговарајте са својим лекаром ако:

болест је последица опструкције или сужавања плућне вене, а не „артерије.
имају озбиљан срчани проблем.
имате проблеме са срчаном комором
имају висок крвни притисак у крвним судовима плућа.
имају низак крвни притисак у мировању.
губите велике количине телесних течности (дехидрација), до чега може доћи када се много знојите или када не пијете довољно течности. То се може догодити ако сте болесни са грозницом, повраћањем или проливом.
имају ретку наследну болест ока (ретинитис пигментоса).
имате „абнормалност црвених крвних зрнаца (анемија српастих ћелија), тумор крвних зрнаца (леукемија), тумор коштане сржи (мултипли мијелом) или било коју болест или деформитет пениса.
тренутно имате чир на желуцу, поремећај крварења (попут хемофилије) или проблем са крварењем из носа.
узимате лекове за еректилну дисфункцију.

Када се користе за лечење еректилне дисфункције (ЕД), са инхибиторима ПДЕ5, укључујући силденафил, забележени су следећи визуелни споредни ефекти, са непознатом учесталошћу: делимично, нагло, привремено или трајно смањење или губитак вида на једном или оба ока .

Ако доживите нагли пад или губитак вида, престаните са узимањем лека Реватио и одмах се обратите лекару.

Пријављене су продужене и понекад болне ерекције код мушкараца након узимања силденфила.Ако имате ерекцију која траје непрекидно дуже од 4 сата, престаните са узимањем Реватио -а и одмах се обратите лекару.

Посебне мере предострожности за пацијенте са проблемима бубрега или јетре

Ако имате проблема са бубрезима или јетром, морате то рећи свом лекару јер ће можда бити потребно прилагодити дозу.

Деца

Реватио се не сме давати деци млађој од 1 године.

Интеракције Који лекови или храна могу да промене ефекат Реватио -а

Реците свом лекару или фармацеуту ако узимате, недавно сте узимали или бисте могли да узмете било који други лек.

Лекови који садрже нитрате или супстанце које ослобађају азотни оксид, као што је амил нитрат („поперси“). Ови лекови се често користе за ублажавање напада ангине пекторис или „болова у грудима“ (погледајте одељак 2. Шта треба да знате пре него што узмете лек Реватио).
Реците свом лекару или фармацеуту ако већ узимате риоцигуат.
За лечење плућне артеријске хипертензије (нпр. Босентан, илопрост) питајте лекара или фармацеута за савет пре него што узмете Реватио.
Лекови који садрже кантарион (биљни лек), рифампицин (користи се за лечење бактеријских инфекција), карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал (такође се користе за епилепсију).
Лекови који инхибирају згрушавање крви (на пример варфарин), чак и ако нису показани нежељени ефекти.
Можда ће бити потребно прилагођавање дозе лекова који садрже еритромицин, кларитромицин, телитромицин (то су антибиотици који се користе за лечење неких бактеријских инфекција), саквинавир (за ХИВ) или нефазодон (за депресију).
Терапија алфа-блокаторима (нпр. Доксазосин) за лечење високог крвног притиска или проблема са простатом, будући да комбинација ова два лека може изазвати симптоме који доводе до снижења крвног притиска (нпр. Вртоглавица, омаглица).

Упозорења Важно је знати да:

Реватио уз храну и пиће

Не бисте требали пити сок од грејпа док се лечите Реватиоом.

Трудноћа и дојење

Ако сте трудни или дојите, мислите да сте трудни или планирате трудноћу, питајте свог лекара или фармацеута за савет пре него што узмете овај лек.

Реватио се не сме узимати током трудноће осим ако је апсолутно неопходно. Реватио не треба давати женама у репродуктивном периоду осим ако не користе одговарајуће методе контрацепције.

Престаните са дојењем када почнете са леком Реватио.Реватио не треба давати женама које доје јер није познато да ли лек прелази у мајчино млеко.

Вожња и управљање машинама

Реватио може изазвати вртоглавицу и утицати на вид. Пре вожње и управљања машинама морате бити свесни како реагујете на овај лек.

Реватио садржи лактозу

Ако вам је лекар рекао да имате „нетолеранцију на неке шећере, обратите се лекару пре узимања овог лека.

Доза, начин и време примене Како се користи Реватио: Дозирање

Увек узимајте овај лек тачно онако како вам је рекао лекар. Ако сте у недоумици, обратите се свом лекару или фармацеуту.

За одрасле, препоручена доза је 20 мг три пута дневно (узима се у размаку од 6-8 сати) са или без хране.

Употреба код деце и адолесцената

За децу и адолесценте од 1 до 17 година, препоручена доза је 10 мг три пута дневно за децу и адолесценте ≤ 20 кг или 20 мг три пута дневно за децу и адолесценте> 20 кг, који се узимају са или без хране . Веће дозе се не смеју користити код деце. Овај лек треба користити само у случају давања 20 мг три пута дневно. Други фармацеутски облици могу бити прикладнији за давање пацијентима тежине ≤ 20 кг и другим млађим пацијентима који не могу прогутати таблете.

Ако сте заборавили да узмете лек Реватио

Ако сте заборавили да узмете Реватио, узмите пропуштену дозу чим се сетите, а затим наставите са узимањем лека у уобичајено време. Немојте узети двоструку дозу да бисте надокнадили заборављену дозу.

Ако престанете да узимате Реватио

Изненадни прекид терапије леком Реватио може погоршати ваше симптоме. Немојте престати узимати Реватио осим ако вам то не каже лекар. Ваш лекар ће вам можда рећи да смањите дозу неколико дана пре него што потпуно прекинете лечење..

Ако имате додатних питања о употреби овог лека, обратите се свом лекару или фармацеуту.

Предозирање Шта учинити ако сте узели превише Реватио -а

Не бисте требали узимати више лека него што вам је лекар прописао.

Ако узмете више лека него што је прописано, одмах се обратите лекару. Узимање више лека Реватио него што је требало може повећати ризик од познатих нежељених ефеката.

Нежељени ефекти Који су нежељени ефекти Реватио -а

Као и сви лекови, Реватио може имати нежељена дејства, мада се она не јављају код свих.

Ако доживите неки од следећих нежељених ефеката, треба да престанете са узимањем лека Реватио и одмах се обратите лекару:

ако доживите нагли пад или губитак вида (учесталост није позната)
ако добијете ерекцију која траје непрекидно дуже од 4 сата.Забележене су продужене и понекад болне ерекције са силденафилом непознате учесталости.

Одрасли

Веома често пријављени нежељени ефекти (могу се јавити код више од 1 на 10 особа) били су главобоља, црвенило лица, пробавне сметње, дијареја и бол у рукама или ногама.

Уобичајено пријављени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа) укључују: поткожне инфекције, симптоме грипа, синуситис, смањен број црвених крвних зрнаца (анемију), задржавање течности, поремећаје спавања, анксиозност, главобољу, тремор, осећај боцкања, пецкање осећај, смањен осећај додира, крварење у задњем делу ока, ефекти на вид, замагљен вид и осетљивост на светлост, ефекти на перцепцију боје, иритација ока, упала / црвенило очију, вртоглавица, бронхитис, крварење из носа, појачан исцедак из носа , кашаљ, зачепљен нос, упала желуца, гастроентеритис, жгаравица, хемороиди, надутост стомака, сува уста, губитак косе, црвенило коже, ноћно знојење, болови у мишићима, болови у леђима и повећана телесна температура.

Нежељено пријављени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 100 особа) укључују: смањену оштрину вида, двоструки вид, абнормалне сензације у оку, крварење из пениса, крв у сперми и / или урину и прекомерни развој мушких дојки.

Такође су забележени осип, "нагли пад или губитак слуха" и смањење крвног притиска, са непознатом учесталошћу (учесталост се не може проценити из доступних података).

Деца и адолесценти

Често су пријављени следећи озбиљни нежељени догађаји (могу се јавити у до 1 на 10 особа): пнеумонија, затајење срца, затајење десног срца, шок повезан са срцем, висок крвни притисак у плућима, бол у грудима, несвестица, респираторна инфекција, бронхитис , вирусне инфекције желуца и црева, инфекције уринарног тракта и каријес зуба.

Следећи озбиљни нежељени догађаји сматрани су повезаним са лечењем и пријављивани су ретко (могу се јавити у до 1 на 100 људи): алергијске реакције (као што су осип по кожи, отицање лица, усана и језика, пискање, отежано дисање или гутање), конвулзије , неправилан рад срца, оштећење слуха, отежано дисање, упала дигестивног система, пискање због проблема са дисањем.

Веома често пријављени нежељени ефекти (могу се јавити код више од 1 на 10 особа) били су: главобоља, повраћање, инфекција грла, грозница, дијареја, грип и крварење из носа.

Често пријављени нежељени ефекти (могу се јавити у до 1 на 10 особа) били су: мучнина, повећана ерекција, упала плућа и цурење из носа.

Пријављивање нежељених ефеката

Ако приметите било које нежељено дејство, обратите се свом лекару или фармацеуту.Ово укључује све могуће нуспојаве које нису наведене у овом упутству. Такође можете пријавити нежељене ефекте директно преко националног система пријављивања. Пријављивањем нежељених ефеката можете помоћи у пружању више информација о безбедности овог лека.

Истек и задржавање

Чувајте овај лек ван погледа и дохвата деце.

Немојте користити овај лек након истека рока ваљаности наведеног на паковању, иза „ЕКСП“. Датум истека се односи на последњи дан у месецу.

Не чувати на температури изнад 30 ° Ц. Чувати у оригиналном паковању ради заштите од влаге.

Не бацајте никакве лекове у отпадне воде или у кућни отпад. Питајте свог фармацеута како да баците лекове које више не користите. То ће помоћи заштити животне средине.

Остале информације

Шта Реватио садржи

Активни састојак је силденафил. Свака таблета садржи 20 мг силденафила (у облику цитрата).
Помоћне супстанце су:

Унутрашњи део: микрокристална целулоза, калцијум хидроген фосфат (безводни), натријум кроскармелоза, магнезијум стеарат. Премаз: хипромелоза, титанијум диоксид (Е171), лактоза монохидрат, глицерол триацетат.

Како Реватио изгледа и садржај паковања

Реватио таблете су беле, филмом обложене и округлог облика. Таблете имају ознаку "ПФИЗЕР" са једне стране и "РВТ 20" са друге стране. Таблете су доступне у блистер паковањима од 90 таблета и блистер паковањима од 300 таблета. Не могу се продавати све величине паковања.

Упутство о извору: АИФА (Италијанска агенција за лекове). Садржај објављен у јануару 2016. Присутне информације можда нису ажурне.
Да бисте имали приступ најновијој верзији, препоручљиво је да приступите веб страници АИФА (Италијанска агенција за лекове). Одрицање од одговорности и корисне информације.

Додатне информације о Реватио -у можете пронаћи на картици "Сажетак карактеристика". 01.0 НАЗИВ МЕДИЦИНСКОГ ПРОИЗВОДА 02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ 03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК 04.0 КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ 04.1 Терапеутске индикације 04.2 Дозирање и начин примене 04.3 Контраиндикације 04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби 04.5 Интеракције са другим лековима 04 и други облици 04 и дојење 0,7 за складиштење 06.5 Врста непосредног паковања и садржај паковања 06.6 Упутство за употребу и руковање 07.0 НОСИЛАЦ ОВЛАШЋЕЊА ЗА ПРОМЕТ 08 .0 БРОЈ ОДЛИКЕ ЗА ПРОМЕТ 09.0 ДАТУМ ПРВОГ ОВЛАШЋЕЊЕ ИЛИ ОБНОВА ОВЛАШЋЕЊА 10.0 ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА 11.0 ЗА РАДИОПармацеутике, ПУНИ ПОДАЦИ О ДОСИМЕТРИЈИ ИНТЕРНОГ ЗРАЧЕЊА 12.0 ЗА РАДИО -ЛИЈЕКОВЕ, ДАЉА ДЕТАЉНА УПУТСТВА О ЕСТЕМПОРАНЕРИ ПРЕПАРАТИ

01.0 НАЗИВ ЛИЈЕКА

РЕВАТИО 20 МГ ТАБЛЕТЕ ОБЛОЖЕНЕ ФИЛМОМ

02.0 КВАЛИТАТИВНИ И КОЛИЧИНСКИ САСТАВ

Свака филмом обложена таблета садржи 20 мг силденафила (у облику цитрата).

Помоћне супстанце са познатим дејством

Свака таблета такође садржи 0,7 мг лактозе.

За потпуну листу помоћних супстанци погледајте одељак 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Филмом обложене таблете.

Беле, округле и биконвексне филм таблете са утиснутим натписом "ПФИЗЕР" на једној страни и "РВТ 20" на другој.

04.0 КЛИНИЧКЕ ИНФОРМАЦИЈЕ

04.1 Терапијске индикације

Одрасли

Лечење одраслих пацијената са плућном артеријском хипертензијом СЗО функционалне класе ИИ и ИИИ ради побољшања способности вежбања.Ефикасност је доказана код примарне плућне хипертензије и плућне хипертензије повезане са обољењем ткива.

Педијатријска популација

Лечење педијатријских пацијената старости 1-17 година са плућном артеријском хипертензијом. Ефикасност у смислу побољшања способности вежбања или плућне хемодинамике доказана је код примарне плућне хипертензије и плућне хипертензије повезане са урођеним срчаним обољењима (видети одељак 5.1).

04.2 Дозирање и начин примене

Лечење треба започети и надгледати само лекар са искуством у лечењу плућне артеријске хипертензије.У случају клиничког погоршања упркос лечењу леком Реватио, треба размотрити алтернативе лечењу.

Дозирање

Одрасли

Препоручена доза је 20 мг три пута дневно (ТИД). Пацијентима који забораве да узму лек Реватио, лекари би требали саветовати да узму дозу што је пре могуће, а затим да наставе са нормалном дозом. Пацијенти не би требало да узимају двоструку дозу како би надокнадили заборављену дозу.

Педијатријска популација (од 1 до 17 година)

За педијатријске пацијенте старости 1-17 година, препоручена доза за пацијенте ≤ 20 кг је 10 мг три пута дневно, а за пацијенте> 20 кг 20 мг три пута дневно. Код педијатријских пацијената са плућном артеријском хипертензијом (Плућна артеријска хипертензија, ПАХ) не треба користити дозе веће од препоручених (видети такође одељке 4.4 и 5.1). Таблете од 20 мг се не смеју користити у случајевима када се 10 мг даје три пута дневно (ТИД) млађим пацијентима. Други фармацеутски облици доступни су за давање пацијентима тежине ≤ 20 кг и другим млађим пацијентима који не могу прогутати таблете.

Пацијенти који се лече другим лековима

Уопштено говорећи, било какво прилагођавање дозе треба извршити тек након „пажљиве процене користи и ризика. Приликом примене силденафила пацијентима који се већ лече инхибиторима лекова треба размотрити смањење дозе на 20 мг два пута дневно. ЦИП3А4, попут еритромицина или саквинавира. Препоручује се смањење дозе на 20 мг једном дневно када се примењује истовремено са снажнијим инхибиторима ЦИП3А4, као што су кларитромицин, телитромицин и нефазодон. За употребу силденафила са више инхибитора. Снажан ЦИП3А4, видети одељак 4.3. Можда ће бити потребно прилагођавање дозе када се силденафил примењује истовремено са индукторима ЦИП3А4 (видети одељак 4.5).

Посебне популације

Старије особе (≥ 65 година)

Прилагођавање дозе није потребно код старијих пацијената. Клиничка ефикасност мерена растојањем пређених за 6 минута може бити нижа код старијих пацијената.

Оштећење бубрега

Код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом, укључујући и оне са тешким оштећењем (клиренс креатинина

Оштећење јетре

Није потребно прилагођавање почетне дозе код пацијената са оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа А и Б). Смањење дозе на 20 мг два пута дневно треба узети у обзир само након пажљиве процене ризика и користи ако се терапија не подноси добро.

Реватио је контраиндикован код пацијената са тешким оштећењем јетре (Цхилд-Пугх класа Ц) (видети одељак 4.3).

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност лека Реватио код деце млађе од 1 године нису утврђене. Нема доступних података.

Прекид лечења

Ограничени подаци указују на то да нагли прекид терапије леком Реватио није повезан са наглим погоршањем плућне артеријске хипертензије, међутим, у случају наглог клиничког погоршања након престанка узимања лека, препоручује се постепено смањење дозе. Током периода прекида терапије препоручује се интензивно праћење.

Начин примене

Реватио се сада користи само | е. Таблете треба узимати у размаку од 6 до 8 сати, на пун или празан желудац.

04.3 Контраиндикације

Преосетљивост на активну супстанцу или било коју помоћну супстанцу наведену у одељку 6.1.

Истовремена примена са донаторима азот-оксида (као што је амил нитрат) или са нитратима у било ком облику је контраиндикована због хипотензивног дејства нитрата (видети одељак 5.1).

Истовремена примена инхибитора ПДЕ5, укључујући силденафил, са стимулаторима гванилат циклазе, као што је риоцигуат, је контраиндикована јер може довести до симптоматске хипотензије (видети одељак 4.5).

Комбинација са моћнијим инхибиторима ЦИП3А4 (нпр. Кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (видети одељак 4.5).

Пацијенти који су изгубили вид на једно око услед артеритичне предње исхемијске оптичке неуропатије (Неартеритна предња исхемијска оптичка неуропатија, НАИОН), без обзира на то да ли је овај догађај повезан са претходном употребом инхибитора ПДЕ5 (видети одељак 4.4).

Безбедност силденафила није проучавана у следећим подгрупама пацијената, па је његова употреба контраиндикована:

Тешко оштећење јетре,

Недавна историја можданог удара или инфаркта миокарда,

Тешка хипотензија (крвни притисак

04.4 Посебна упозорења и одговарајуће мере опреза при употреби

Ефикасност лека Реватио није утврђена код пацијената са тешком плућном артеријском хипертензијом (функционална класа ИВ). Ако се клиничка ситуација погорша, треба размотрити терапије које се препоручују у тешкој фази болести (нпр. Епопростенол) (видети Предност / равнотежа ризика силденафила није успостављена код пацијената са плућном артеријском хипертензијом СЗО функционалне класе И.

Студије су спроведене са силденафилом у облицима плућне артеријске хипертензије (Плућна артеријска хипертензија, ПАХ) повезане са примарном (идиопатском) болешћу, и у облицима ПАХ повезаним са болешћу везивног ткива или урођеном срчаном болешћу (видети одељак 5.1). Не препоручује се употреба силденафила у другим облицима ПАХ.

У педијатријској продуженој студији, примећен је пораст смртности код пацијената којима су даване веће дозе од препоручених. Због тога се не смеју примењивати веће дозе од препоручених код педијатријских пацијената са ПАХ (видети такође одељке 4.2 и 5.1).

Ретинитис пигментоса

Безбедност употребе силденафила није проучавана код пацијената са познатим наследним дегенеративним поремећајима мрежњаче, као што је ретинитис пигментоса (мањи број ових пацијената има генетске поремећаје ретиналне фосфодиестеразе) па се њихова употреба не препоручује.

Вазодилатационо деловање

Приликом прописивања силденафила, лекари треба пажљиво да размотре да ли благи до умерени вазодилататорни ефекти силденафила могу имати штетне последице код пацијената са одређеним основним стањима, на пример хипотензивним пацијентима, пацијентима са исцрпљеном течношћу, са озбиљном опструкцијом протока леве коморе или аутономном дисфункцијом (видети одељак 4.4).

Кардиоваскуларни фактори ризика

У постмаркетиншком периоду силденафила код мушкараца са еректилном дисфункцијом пријављени су озбиљни кардиоваскуларни догађаји, укључујући инфаркт миокарда, нестабилна ангина, изненадна срчана смрт, вентрикуларне аритмије, цереброваскуларна крварења, пролазни исхемијски напад, хипертензија и хипотензија у временској повезаности. "Употреба силденафила. Већина, али не сви, ови пацијенти су имали већ постојеће кардиоваскуларне факторе ризика. Пријављено је да се многи догађаји јављају током или убрзо након односа, а неки убрзо након силденафила" у одсуству сексуалне активности. Није могуће утврдити да ли су ови догађаји директно повезани са овим или другим факторима.

Приапизам

Силденафил треба опрезно примењивати код пацијената са анатомским деформацијама пениса (нпр. Угао, кавернозна фиброза или Пеироние -ова болест) или код пацијената са стањима која могу предиспонирати приапизам (нпр. Анемија српастих ћелија, мултипли мијелом или леукемија).

У постмаркетиншком искуству са силденафилом забележене су продужене ерекције и приапизам. Ако ерекција потраје дуже од 4 сата, пацијент треба одмах да се обрати лекару. Ако се пријапизам не лечи одмах, може доћи до оштећења ткива пениса. И трајног губитка еректилна функција (видети одељак 4.8).

Васо-оклузивне кризе код пацијената са анемијом српастих ћелија

Силденафил се не сме користити код пацијената са плућном хипертензијом узрокованом анемијом српастих ћелија. У једној клиничкој студији, пацијенти који су узимали Реватио чешће су пријављивали случајеве вазо-оклузивних напада који захтевају хоспитализацију, него они који су примали плацебо, што је довело до превременог прекида ове студије.

Догађаји везани за визуелну функцију

Случајно су пријављени случајеви поремећаја вида у вези са употребом силденафила и других инхибитора ПДЕ5. Случајеви неартеритне предње исхемијске оптичке неуропатије, ретко стање, забележени су спонтано и у опсервационој студији у комбинацији са "употребом силденафил и други инхибитори ПДЕ5 (видети одељак 4.8). У случају било каквог изненадног поремећаја вида, Реватио треба одмах прекинути и размотрити алтернативну терапију (видети одељак 4.3).

Алфа блокатори

Потребан је опрез када се силденафил даје пацијентима леченим алфа блокаторима јер истовремена примена може изазвати симптоматску хипотензију код осетљивих особа (видети одељак 4.5). Да би се смањио развој постуралне хипотензије, пацијенте треба хемодинамски стабилизовати узимањем алфа-блокатора пре почетка терапије силденафилом. Лекари треба да саветују пацијенте шта да раде ако имају симптоме постуралне хипотензије.

Поремећаји крварења

Студије на људским тромбоцитима показују да силденафил појачава антитромбоцитни ефекат натријум нитропрусида ин витро. Нема доступних информација о безбедности примене силденафила код пацијената са поремећајима крварења или са активним пептичким улкусом.

Стога се силденафил овим пацијентима треба давати тек након „пажљиве процене ризика и користи“.

Антагонисти витамина К.

Код пацијената са плућном артеријском хипертензијом, може доћи до повећаног ризика од крварења када се започне лечење силденафилом код пацијената који већ узимају антагонисте витамина К, посебно код пацијената са плућном артеријском хипертензијом која је последица болести везивног ткива.

Вено-оклузивна болест

Нема података о силденафилу код пацијената са плућном хипертензијом повезаном са плућном вено-оклузивном болешћу. Међутим, пријављени су случајеви плућног едема опасног по живот са вазодилататорима (углавном простациклином) који су се користили код ових пацијената. Стога, ако се појаве знаци плућног едема када се силденафил даје пацијентима са плућном хипертензијом, треба размотрити могућност придружене венооклузивне болести.

Интолеранција на галактозу

Лактоза монохидрат је присутан у филмској облози таблета. Пацијенти са ретким наследним проблемима интолеранције на галактозу, недостатком Лапп лактазе или малапсорпцијом глукозе-галактозе не би требало да узимају овај лек.

Употреба силденафила са босентаном

Ефикасност силденафила код пацијената који су већ на терапији босентаном није са сигурношћу доказана (видети одељке 4.5 и 5.1).

Истовремена употреба са другим инхибиторима ПДЕ5

Безбедност и ефикасност силденафила када се даје заједно са другим инхибиторима ПДЕ5, укључујући Виагру, нису проучавани код пацијената са плућном артеријском хипертензијом.

Стога се не препоручује истовремена употреба таквих лекова (видети одељак 4.5).

04.5 Интеракције са другим лековима и други облици интеракција

Ефекти других лекова на силденафил

образовање ин витро

Силденафил се примарно метаболише изоензимима цитокрома П450 (ЦИП) 3А4 (главни пут) и 2Ц9 (секундарни пут). Стога, инхибитори ових изоензима могу смањити клиренс силденафила, а индуктори ових изоензима могу повећати клиренс силденафила. За препоруке о дозирању, погледајте одељке 4.2 и 4.3.

образовање ин виво

Процењивана је истовремена примена оралног силденафила и интравенозног епопростенола (видети одељке 4.8 и 5.1).

Ефикасност и безбедност силденафила који се примењује истовремено са другим лековима за плућну артеријску хипертензију (нпр. Амбрисентан, илопрост) није проучавана у контролисаним клиничким испитивањима, па се препоручује опрез у случају истовремене примене.

Безбедност и ефикасност силденафила у истовременој примени са другим инхибиторима ПДЕ-5 нису проучавани код пацијената са плућном артеријском хипертензијом (видети одељак 4.4).

Фармакокинетичка анализа становништва спроведена у клиничким студијама плућне артеријске хипертензије указује на смањење клиренса силденафила и / или повећање оралне биорасположивости када се даје заједно са супстратима ЦИП3А4 и након комбинације супстрата ЦИП3А4 са бета-блокаторима. Ово су били једини фактори са статистички значајним утицајем на фармакокинетику силденафила код пацијената са плућном артеријском хипертензијом. Изложеност силденафилу код пацијената који су лечени супстратима ЦИП3А4 и супстратима ЦИП3А4 плус бета-блокаторима била је 43% односно 66% већа, него код пацијената који нису примали ове класе лекова. Силденафилу је била 5 пута већа са дозом од 80 мг три пута дневно него изложеност постигнута дозом од 20 мг три пута дневно. Овај распон концентрација одговара "повећању изложености силденафилу" забележеним у клиничким студијама. интеракцијама које су посебно спроведене са инхибиторима ЦИП3А4 (уз искључење најмоћнијих инхибитора ЦИП3А4, нпр. кетоконазола) , итраконазол, ритонавир).

Чини се да индуктори ЦИП3А4 имају значајан утицај на фармакокинетику силденафила код пацијената са плућном артеријском хипертензијом и то је потврђено у студији интеракције ин виво спроведен са босентаном, индуктором ЦИП3А4.

Истовремена примена босентана (умерен индуктор ЦИП3А4, ЦИП2Ц9 и вероватно такође ЦИП2Ц19) 125 мг два пута дневно и силденафила 80 мг три пута дневно (у стабилно стање), спроведен током 6 дана код здравих добровољаца, резултирао је смањењем АУЦ силденафила за 63%. Фармакокинетичка анализа података силденафила у популацији код одраслих пацијената са ПАХ у клиничким испитивањима, укључујући 12-недељну студију за процену „ефикасности и безбедности оралног силденафил 20 мг три пута дневно додат стабилној дози босентана (62,5 мг - 125 мг два пута дневно) указивао је на смањење изложености силденафилу при истовременој примени босентана, слично оном код здравих добровољаца (видети одељке 4.4 и 5.1).

Ефикасност силденафила треба пажљиво пратити код пацијената који истовремено користе јаке индукторе ЦИП3А4, попут карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, кантариона и рифампицина.

Истовремена примена ритонавира, инхибитора ХИВ протеазе и високо специфичног инхибитора цитокрома П450, у стању равнотеже (500 мг два пута дневно) и силденафила (100 мг појединачна доза), довела је до повећања Цмак силденафила за 300 % (4 пута) и 1.000% (11 пута) повећање АУЦ силденафила у плазми. Након 24 сата, ниво силденафила у плазми је још увек био приближно 200 нг / мЛ, у поређењу са приближно 5 нг / мЛ откривеним када се силденафил примењивао сам. Овај налаз је у складу са изражени ефекти које ритонавир има на широк спектар супстрата цитокрома П450. На основу ових фармакокинетичких резултата, истовремена примена силденафила и ритонавира је контраиндикована код пацијената са плућном артеријском хипертензијом (видети одељак 4.3).

Истовремена примена (1200 мг три пута дневно) у равнотежном стању саквинавира, инхибитора ХИВ протеазе и инхибитора ЦИП3А4 и силденафила (једнократна доза од 100 мг) резултирала је повећањем Цмак силденафила за 140% и повећањем АУЦ силденафила за 210% Силденафил није променио фармакокинетику саквинавира. Препоруке за дозирање видети у одељку 4.2.

Када се појединачна доза силденафила од 100 мг примењивала истовремено са еритромицином, умереним инхибитором ЦИП3А4, у стању равнотеже (500 мг два пута дневно током 5 дана) дошло је до повећања системске изложености силденафилу (АУЦ) за 182%. За препоруке о дозирању, погледајте одељак 4.2. Код здравих мушкараца добровољаца није било ефекта азитромицина (500 мг / дан током 3 дана) на АУЦ, Цмак, Тмак, константу елиминације или полувреме елиминације силденафила или његовог главног метаболита у циркулацији. Није потребно прилагођавање циркулишућег метаболита Дозирање: Истовремена примена циметидина (800 мг), инхибитора цитокрома П450 и неспецифичног инхибитора ЦИП3А4, и силденафила (50 мг) код здравих добровољаца, довела је до повећања концентрације силденафила у плазми за 56%.

Очекује се да ће снажнији инхибитори ЦИП3А4, попут кетоконазола и итраконазола, имати ефекте сличне ритонавиру (видети одељак 4.3). Очекује се да ће инхибитори ЦИП3А4, као што су кларитромицин, телитромицин и нефазодон, имати посредни ефекат између ритонавира и ЦИП3А4. инхибитори као што су саквинавир или еритромицин, док се претпоставља 7 пута повећање изложености лековима. Због тога се препоручује прилагођавање дозе када се користе инхибитори ЦИП3А4 (видети одељак 4.2).

Фармакокинетичка анализа популације код пацијената са плућном артеријском хипертензијом сугерише да истовремена примена бета-блокатора и супстрата ЦИП3А4 може изазвати даље повећање изложености силденафилу у поређењу са када су супстрати ЦИП3А4 давани сами.

Сок од грејпа је слаб инхибитор ЦИП3А4 у метаболизму цревне стијенке и стога може довести до скромног повећања нивоа силденафила у плазми. Није потребно прилагођавање дозе, али се не препоручује истовремена употреба силденафила и сока од грејпа.

Једна доза антацида (магнезијум хидроксид / алуминијум хидроксид) није променила биорасположивост силденафила.

Истовремена примена оралних контрацептива (етинил естрадиол 30 микрограма и левоноргестрел 150 микрограма) није променила фармакокинетику силденафила.

Ницорандил је хибрид који делује као нитрат и као лек који активира калијумове канале. Као нитрат, може изазвати озбиљне интеракције ако се даје заједно са силденафилом (видети одељак 4.3).

Ефекти силденафила на друге лекове

образовање ин витро

Силденафил је слаб инхибитор изоензима цитокрома П450: 1А2, 2Ц9, 2Ц19, 2Д6, 2Е1 и 3А4 (ИЦ50> 150 μМ).

Нема података о интеракцијама између силденафила и неспецифичних инхибитора фосфодиестеразе, попут теофилина или дипиридамола.

образовање ин виво

Нису примећене значајне интеракције при истовременој примени силденафила (50 мг) са толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), а оба се метаболишу помоћу ЦИП2Ц9.

Силденафил није имао значајан утицај на изложеност аторвастатину (повећање АУЦ за 11%), што указује на то да силденафил нема клинички значајан ефекат на ЦИП3А4. Нису примећене интеракције између силденафила (100 мг појединачна доза) и аценокумарола.

Силденафил (50 мг) није потенцирао повећање времена крварења изазвано ацетилсалицилном киселином (150 мг).

Силденафил (50 мг) није појачавао хипотензивне ефекте алкохола код здравих добровољаца са максималним нивоом алкохола у крви у просеку од 80 мг / дл.

У студији на здравим добровољцима, силденафил у равнотежном стању (80 мг три пута дневно) резултирао је 50% повећањем АУЦ босентана (125 мг два пута дневно). Студија код одраслих пацијената са ПАХ на позадинској терапији босентаном (62,5 мг - 125 мг два пута дневно) указивало је на повећање (20% (95% ЦИ: 9,8 - 30,8) АУЦ босентана при истовременој примени са силденафилом у равнотежном стању (20 мг три пута дневно), што је мање од оног код здравих пацијената) добровољци када се примењују заједно са 80 мг силденафила три пута дневно (видети одељке 4.4 и 5.1).

У специфичној студији интеракције, у којој је силденафил (100 мг) истовремено даван са амлодипином код пацијената са хипертензијом, додатно смањење систолног крвног притиска на леђима било је 8 ммХг. Одговарајуће додатно смањење дијастолног крвног притиска у лежећем положају било је 7 ммХг Ова додатна снижења крвног притиска била су упоредива са онима која су примећена када се силденафил примењивао сам код здравих добровољаца.

У три специфичне студије интеракције, алфа-блокатор доксазосин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) примењени су истовремено код пацијената са бенигном хипертрофијом простате (БПХ) стабилизованом терапијом. примећена су додатна средња смањења систолног и дијастолног крвног притиска у лежећем положају за 7/7 ммХг, 9/5 ммХг и 8/4 ммХг, респективно, и средња додатна снижења стојећег крвног притиска, респективно. 6/6 ммХг, 11/4 ммХг и 4/5 ммХг Када су силденафил и доксазосин давани заједно код пацијената стабилизованих на терапији доксазосином, ретко је било пријављених пацијената са симптоматском постуралном хипотензијом.

Ови случајеви су укључивали вртоглавицу и ошамућеност, али не и синкопу. Истовремена примена силденафила са алфа-блокаторима код лечених пацијената може изазвати симптоматску хипотензију код осетљивих особа (видети одељак 4.4).

Силденафил (појединачна доза од 100 мг) није променио фармакокинетику инхибитора ХИВ протеазе, саквинавира, који је супстрат / инхибитор ЦИП3А4 у стационарном стању.

У складу са утврђеним ефектима на пут азот-оксида / цГМП-а (видети одељак 5.1), примећено је да силденафил појачава хипотензивне ефекте нитрата, па је истовремена примена са донаторима азот-оксида или нитратима у било ком облику контраиндикована (видети одељак 4.3) .

Риоцигуат: Претклиничке студије показале су адитивни ефекат системског снижавања крвног притиска када су ПДЕ5 инхибитори комбиновани са риоцигуатом. Клиничке студије су показале да риоцигуат повећава хипотензивни ефекат инхибитора ПДЕ 5. Није било доказа о повољном клиничком ефекту комбинације у испитиваној популацији. Истовремена употреба риоцигвата са инхибиторима ПДЕ5, укључујући силденафил, је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Силденафил није имао клинички значајан утицај на ниво оралних контрацептива у плазми (етинил естрадиол 30 мцг и левоноргестрел 150 мцг).

Педијатријска популација

Студије интеракција су спроведене само код одраслих.

04.6 Трудноћа и дојење

Жене у репродуктивној доби и контрацепција код мушкараца и жена

Због недостатка података о ефектима лека Реватио на труднице, лек Реватио се не препоручује женама у репродуктивном периоду, осим ако не користе и одговарајуће мере контрацепције.

Трудноћа

Нема доступних података о употреби силденафила у трудница. Студије на животињама не указују на директне или индиректне штетне ефекте на трудноћу и ембрионални / фетални развој. Студије на животињама су показале токсичност на постнатални развој (видети одељак 5.3).

Због недостатка података, Реватио се не сме користити код трудница, осим ако је то крајње неопходно.

Време храњења

Није познато да ли силденафил прелази у мајчино млеко. Реватио не треба давати женама које доје.

Плодност

Неклинички подаци нису открили никакав посебан ризик за људе на основу конвенционалних студија плодности (видети одељак 5.3).

04.7 Утицај на способност управљања возилима и машинама

Реватио умерено утиче на способност управљања возилима и рада на машинама.

Пошто су у клиничким испитивањима са силденафилом пријављени вртоглавица и поремећај вида, пацијенти морају бити свесни како реагују на Реватио пре вожње или руковања машинама.

04.8 Нежељени ефекти

Сажетак сигурносног профила

У кључној плацебо контролисаној студији лека Реватио код плућне артеријске хипертензије, укупно је 207 пацијената рандомизирано и лечено леком Реватио у дозама од 20 мг, 40 мг или 80 мг ТИД, а 70 пацијената је рандомизирано на плацебо. Трајање лечења је било Код пацијената лечених силденафилом у дозама од 20 мг, 40 мг и 80 мг ТИД, укупна учесталост прекида терапије била је 2,9%, 3,0% и 8,5%, у поређењу са 2,9% са плацебом. Од 277 испитаника који су лечени у кључној студији, 259 је било укључено у дуготрајну продужену студију. Даване су дозе до 80 мг три пута дневно (4 пута већа од препоручене дозе од 20 мг). три пута дневно) и након 3 године, 87% од 183 пацијента који су били на испитивању узимали су Реватио 80 мг ТИД.

У плацебо контролисаној студији спроведеној са Реватио-ом као додатним третманом за интравенозни епопростенол код плућне артеријске хипертензије, укупно 134 пацијената је лечено Реватио-ом (унапред подешена титрација почевши од 20 мг до 40 мг, а затим до 80 мг, три пута дневно, на основу подношљивости), а епопростенол и 131 пацијент су лечени плацебом и епопростенолом. Лечење је трајало 16 недеља. Укупна учесталост прекида лечења код пацијената лечених силденафилом / епопростенолом због нежељених догађаја била је 5,2% у поређењу са 10,7% код пацијената који су примали плацебо / епопростенол. Раније непријављене нежељене реакције, које су се чешће јављале у групи која је примала силденафил / епопростенол, биле су очна хиперемија, замагљен вид, зачепљеност носа, ноћно знојење, бол у леђима и сува уста. Познате нежељене реакције, попут главобоље, испирања лица, болова у екстремитетима и едема, чешће су примећене код пацијената који су примали силденафил / епопростенол него код пацијената који су примали плацебо / епопростенол. Од испитаника који су завршили почетну студију, 242 је било укључено у дугорочну продужну студију. Примењене су дозе до 80 мг ТИД, а након 3 године 68% од 133 пацијената који су били на испитивању узимало је Реватио 80 мг ТИД.

У две плацебо контролисане студије, нежељени догађаји су генерално били благе до умерене тежине. Најчешће пријављене нежељене реакције повезане са употребом лека Реватио (проценат већи или једнак 10%) у поређењу са плацебом биле су главобоља, црвенило, диспепсија, дијареја и бол у екстремитетима.

Табела нежељених реакција

Нежељене реакције које су се јавиле са> 1% код пацијената лечених Реватио-ом и које су биле чешће (разлика> 1%) са Реватио-ом у кључној кључној студији или обједињеним подацима за Реватио, које обухватају обе плацебо контролисане студије плућне артеријске хипертензије, при дозе од 20, 40 или 80 мг ТИД, наведене су у доњој табели груписане према класи и учесталости (врло често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до

Унутар сваке групе учесталости, нежељене реакције су представљене према падајућој озбиљности.

Извештаји о постмаркетиншком искуству наведени су курзивом.

Класа органских система МедДРА (В.14.0) Нежељена реакција Инфекције и инфестације заједнички целулит, грип, бронхитис, синуситис, ринитис, гастроентеритис Поремећаји крви и лимфног система заједнички анемија Поремећаји метаболизма и исхране заједнички задржавање течности Психијатријски поремећаји заједнички несаница, анксиозност Поремећаји нервног система Веома честа главобоља заједнички мигрена, дрхтавица, парестезија, осећај печења, хипоестезија Поремећаји ока заједнички крварење у мрежњачи, оштећење вида, замагљен вид, фотофобија, хроматопсија, цијанопсија, иритација ока, очна хиперемија необичан смањена оштрина вида, диплопија, абнормални осећај у очима Није познато Неартеритна антериорна исхемијска оптичка неуропатија (НАИОН) *, ретинална васкуларна оклузија *, дефект видног поља * Поремећаји уха и лавиринта заједнички вртоглавица Није познато изненадни губитак слуха Васкуларне патологије Веома честа испирање лица Није познато хипотензија Поремећаји дисања, грудног коша и медијастинума заједнички епистакса, кашаљ, зачепљеност носа Гастроинтестинални поремећаји Веома честа дијареја, диспепсија заједнички гастритис, гастроезофагеална рефлуксна болест, хемороиди, надутост абдомена, сува уста Поремећаји коже и поткожног ткива заједнички алопеција, еритем, ноћно знојење Није познато осип Поремећаји мишићно -коштаног система и везивног ткива Веома честа бол у екстремитетима заједнички мијалгија, болови у леђима хематурија Бубрега и уринарног поремећаји необичан хематурија Болести репродуктивног система и дојке необичан крварење пениса, хематоспермија, гинекомастија Није познато приапизам, повећана ерекција Општи поремећаји и стања на месту примене заједнички пирексија

* Ови нежељени догађаји / реакције пријављени су код пацијената који су примали силденафил због еректилне дисфункције код мушкараца (ДЕМ).

Педијатријска популација

У плацебо контролисаној студији Реватио-а код пацијената старости 1-17 година са плућном артеријском хипертензијом, укупно 174 пацијената је лечено три пута дневно ниским дозама Реватио режима (10 мг код пацијената> 20 кг; без пацијената ≤ 20 кг примили ниску дозу), средњи (10 мг код пацијената ≥ 8-20 кг; 20 мг код пацијената ≥ 20-45 кг; 40 мг код пацијената> 45 кг) или високи (20 мг код пацијената ≥ 8-20 кг; 40 мг код пацијената ≥ 20-45 кг; 80 мг код пацијената> 45 кг), а 60 је лечено плацебом.

Профил нежељених реакција уочен у овој педијатријској студији био је генерално доследан профилу одраслих (види табелу изнад). Најчешће нежељене реакције које су се јављале (са учесталошћу ≥ 1%) код пацијената лечених леком Реватио (комбиноване дозе) и са учесталошћу> 1% код пацијената лечених плацебом биле су пирексија, инфекције горњих дисајних путева (по 11,5%), повраћање ( 10,9%), повећана ерекција (укључујући спонтане ерекције пениса код мушкараца) (9,0%), мучнина, бронхитис (по 4,6%), фарингитис (4,0%), ринореја (3,4%) и упала плућа, ринитис (по 2,9%).

Од 234 педијатријска испитаника третирана у краткотрајној плацебо контролираној студији, 220 је ушло у дуготрајну продужену студију. Испитаници који су примали активну терапију силденафилом наставили су са истим режимом лечења, док су они у плацебо групи у краткотрајној студији поново рандомизирани на терапију силденафилом. Најчешће нежељене реакције пријављене током трајања краткорочних и дугорочних студија биле су генерално сличне онима које су примећене у краткотрајној студији. Нежељене реакције пријављене код> 10%од 229 испитаника који су примали силденафил (група комбинованих доза, укључујући 9 пацијената који нису наставили дуготрајну студију) били су: инфекција горњих дисајних путева (31%), главобоља (26%), повраћање ( 22%), бронхитис (20%), фарингитис (18%), пирексија (17%), дијареја (15%), грип и епистакса (по 12%). Сматрало се да су већина ових нежељених реакција благе до умерене тежине.

Озбиљни нежељени догађаји пријављени су код 94 (41%) од 229 испитаника који су примали силденафил. Од 94 испитаника који су пријавили озбиљан нежељени догађај, 14/55 испитаника (25,5%) било је у групи са ниским дозама, 35/74 испитаника (47,3%) у групи са средњим дозама и 45/100 испитаника (45%) у групи са високим дозама дозна група. Најчешћи озбиљни нежељени догађаји пријављени са учесталошћу ≥1% код пацијената који су примали силденафил (комбиноване дозе) били су: пнеумонија (7,4%), срчана инсуфицијенција, плућна хипертензија (по 5,2%), инфекција горњих дисајних путева (3,1%), десно вентрикуларна инсуфицијенција, гастроентеритис (по 2,6%), синкопа, бронхитис, бронхопнеумонија, плућна артеријска хипертензија (по 2,2%), бол у грудима, каријес (по 1,7%), кардиогени шок, вирусни гастроентеритис, инфекција уринарног тракта (по 1,3%) .

Следећи озбиљни нежељени догађаји сматрани су повезаним са лечењем: ентероколитис, напади, преосетљивост, стридор, хипоксија, сензоринеурални губитак слуха и вентрикуларна аритмија.

Пријављивање сумње на нежељене реакције

Извештавање о сумњи на нежељене реакције које се јаве након добијања дозволе за лек важно је јер омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници се моле да пријаве све сумње на нежељене реакције путем националног система за пријављивање.

04.9 Предозирање

У добровољним студијама са појединачним дозама до 800 мг, нежељене реакције биле су сличне онима које су примећене при нижим дозама, али је повећана стопа инциденције и озбиљност догађаја. Са појединачним дозама од 200 мг повећала се инциденција нежељених реакција (главобоља, црвенило, вртоглавица, диспепсија, зачепљен нос и сметње вида).

У случају предозирања, потребно је предузети неопходне стандардне мере подршке.

Хемодијализа не убрзава бубрежни клиренс јер је силденафил у великој мери везан за протеине плазме и не елиминише се урином.

05.0 ФАРМАКОЛОШКА СВОЈСТВА

05.1 Фармакодинамичка својства

Фармакотерапијска група: Уролошки лекови, Лекови за еректилну дисфункцију, АТЦ ознака: Г04Б Е03

Механизам дејства

Силденафил је снажан селективни инхибитор цГМП-специфичне фосфодиестеразе типа 5 (ПДЕ5), ензима одговорног за разградњу цГМП-а. Поред присуства овог ензима у карвенском телу пениса, ПДЕ5 је такође присутан у глатким мишићима крвних судова Због тога силденафил повећава цГМП у ћелијама глатких мишића плућних крвних судова, што доводи до опуштања. Код пацијената са плућном артеријском хипертензијом то може довести до вазодилатације плућног васкуларног корита и, у мањој мери, вазодилатације системске циркулације.

Фармакодинамички ефекти

Студије ин витро показао да силденафил има селективност за ПДЕ5. Његов ефекат је већи за ПДЕ5 него за друге фосфодиестеразе. Има 10 пута већу селективност од оне за ПДЕ6, који је укључен у фототрансдукцију мрежњаче. Има селективност 80 пута већу од оне за ПДЕ1 и преко 700 пута за ПДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. Конкретно, селективност силденафила за ПДЕ5 је 4.000 пута већа од оне за ПДЕ3, специфични изоензим цАМП фосфодиестеразе укључен у контролу срчане контрактилности.

Силденафил узрокује благо и пролазно смањење системског крвног притиска које се у већини случајева не претвара у клиничке ефекте. Након хроничне примене 80 мг три пута дневно код пацијената са системском хипертензијом, просечна промена систолног и дијастолног притиска у односу на почетну вредност била је смањење за 9,4 ммХг и 9,1 ммХг, респективно. Након хроничне примене 80 мг три пута дневно код пацијената са плућним артеријска хипертензија примећени су мањи ефекти смањења крвног притиска (смањење и систолног и дијастолног крвног притиска за 2 ммХг). При препорученој дози од 20 мг три пута дневно, није примећено смањење дијастолног или систолног крвног притиска.

Давање појединачних оралних доза силденафила до 100 мг здравим добровољцима није имало клинички значајне ефекте на ЕКГ. Након хроничне примене од 80 мг три пута дневно код пацијената са плућном артеријском хипертензијом, нису пријављени клинички значајни ефекти на ЕКГ.

У студији о хемодинамским ефектима једне оралне дозе од 100 мг силденафила код 14 пацијената са тешком коронарном болешћу (Коронарна артеријска болест, ЦАД) (стеноза најмање једне "коронарне артерије> 70%), средње вредности систолног и дијастолног крвног притиска у мировању су се смањиле за 7% односно 6% у односу на основну вредност. Средњи систолни плућни притисак смањен за 9% Силденафил се није променио срчани минутни волумен и није пореметио циркулацију крви кроз стенотичне коронарне артерије.

Код неких испитаника, уз помоћ Фарнсвортх-Мунселл 100 ХУЕ теста, један "сат након примене дозе од 100 мг, откривене су благе и пролазне промене у перцепцији боје (плаво / зелена), без евидентних ефеката. 2 сата након администрација. Претпоставља се да је механизам који стоји у основи ове промене у перцепцији боја повезан са инхибицијом ПДЕ6, који је укључен у каскаду фототрансдукције у ретини. Силденафил не мења оштрину вида или осећај боје.У плацебо контролисаној студији на малом броју пацијената (н = 9) са документованом раном старосном макуларном дегенерацијом, употреба силденафила (појединачна доза од 100 мг) није показала клинички значајну вредност измене извршених тестова вида (оштрина вида, Амслеров кончаница, способност уочавања боја уз симулацију семафора, Хамфријева периметрија и фотонапрезање).

Клиничка ефикасност и безбедност

Ефикасност код одраслих пацијената са плућном артеријском хипертензијом (ПАХ)

Рандомизована, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 278 пацијената са примарном плућном артеријском хипертензијом, плућном артеријском хипертензијом повезаном са болешћу везивног ткива и плућном артеријском хипертензијом након хируршке поправке конгениталних лезија срца. : плацебо, силденафил 20 мг, силденафил 40 мг или силденафил 80 мг, три пута дневно. Од 278 рандомизованих пацијената, 277 је примило најмање једну дозу испитиваног лека. Популацију испитаника чинило је 68 (25%) мушкараца и 209 ( 75%) жене са просечном старошћу од 49 година (распон: 18-81 година) и са 6-минутним мерењем удаљености на почетку између 100 и 450 метара (укључујући) (просек = 344 метра). Примарна плућна хипертензија дијагностикована је код 175 пацијената (63%), плућна артеријска хипертензија са обољењем везивног ткива дијагностикована је код 84 пацијената (30%), а плућна артеријска хипертензија након операције дијагностикована је код 18 пацијената (7%) са репарацијом урођених срчаних малформација . Већина пацијената је била у функционалној класи ИИ СЗО (107/277; 39%) или ИИИ (160/277; 58%) са просечном удаљеношћу хода за 6 минута на почетку од 378 односно 326 метара; мање пацијената је било класе И (1/277; 0,4%) или ИВ (9/277; 3%). Пацијенти са избацивањем леве коморе леве коморе

Силденафил (или плацебо) је додат у позадинску терапију пацијената која је могла укључивати комбинацију антикоагуланса, дигоксина, блокатора калцијумових канала, диуретика или кисеоника. Употреба простациклина, аналога простациклина и антагониста рецептора ендотелина није допуштена као помоћна терапија, а додавање аргинина такође није дозвољено.Пацијенти који нису одговорили на претходни третман босентаном били су искључени из студије.

Примарна крајња тачка ефикасности била је промена у односу на почетну вредност у 6-минутној удаљености хода (6МВД) након 12 недеља. Статистички значајно повећање 6МВД је примећено у свим групама које су примале 3. силденафил у поређењу са плацебом. Повећање 6МВД са плацебом је било 45 метара (стр

Када је анализирана према функционалној класи СЗО, примећено је статистички значајно повећање 6МВД у групи са дозом од 20 мг. За класе ИИ и ИИИ, примећени су порасти кориговани плацебом за 49 метара (п = 0,0007) и 45 метара (п = 0,0031), респективно.

Побољшање у 6МВД било је евидентно након 4 недеље лечења и овај ефекат се задржао у 8. и 12. недељи. Резултати су генерално били доследни у подгрупама на основу етиологије (примарна плућна артеријска хипертензија и повезана са болешћу везивног ткива), функционалне класе СЗО, пола , раса, географско подручје, средњи плућни артеријски притисак (средњи плућни артеријски притисак - мПАП) и индекс плућног васкуларног отпора (Индекс плућне васкуларне резистенције - ПВРИ).

Пацијенти са свим дозама силденафила постигли су статистички значајно смањење средњег плућног артеријског притиска (мПАП) и плућног васкуларног отпора (ПВР) у поређењу са пацијентима леченим плацебом. Ефекти плацебо коригованог третмана на мПАП су били - 2,7 ммХг (п = 0,04), - 3,0 ммХг (п = 0,01) и - 5,1 ммХг (п

Већи проценат пацијената који су примали сваку од доза силденафила (тј. 28%, 36%и 42%испитаника који су узимали силденафил у дозама од 20 мг, 40 мг и 80 мг ТИД, респективно) показао је побољшање у најмање једној функционалној класи СЗО на 12 недеља, у поређењу са плацебом (7%). Однос односних шанси био је 2,92 (п = 0,0087), 4,32 (п = 0,0004) и 5,75 (п

Подаци о дугорочном преживљавању у наивној популацији

Пацијенти укључени у кључну студију имали су право да учествују у отвореној дугорочној продуженој студији. Након 3 године, 87% пацијената је узимало дозу од 80 мг ТИД-а. Укупно 207 пацијената је лечено Реватио-ом у главној студији, а њихово дугорочно преживљавање је процењивано најмање 3 године. У овој популацији, Каплан -Меиер проценат преживљавања на 1, 2 и 3 године износио је 96%, 91%и 82%, респективно. Код пацијената са функционалном класом ИИ СЗО на почетку, преживљавање на 1, 2 и 3 године било је 99%, 91%и 84% респективно, а за пацијенте са ИИИ функционалном класом СЗО она је на почетку износила 94%, 90%и 81%.

Ефикасност код одраслих пацијената са плућном артеријском хипертензијом (када се Реватио користи у комбинацији са епопростенолом)

Случајна, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 267 пацијената са плућном артеријском хипертензијом стабилизованом епопростенолом интравенозно. са болестима везивног ткива (55/267; 21%). Већина пацијената је била ИИ функционалне класе СЗО (68/267; 26%) или ИИИ (175/267; 66%); један број пацијената био је функционалне класе И (3/ 267; 1%) или ИВ (16/267; 6%) на почетку; за мали број пацијената (5/267; 2%), функционална класа СЗО није била Напомена.

Пацијенти су рандомизирани на плацебо или силденафил (са унапред одређеном титрацијом од 20 мг до повећања на 40 мг до 80 мг, три пута дневно, на основу подношљивости) када су се користили у комбинацији са епопростенолом интравенозно. Интравенозно.

Примарна крајња тачка ефикасности била је промена са почетне вредности на 16. недељу у тесту хода од 6 минута. Постојала је статистички значајна клиничка корист силденафила у односу на плацебо на удаљености од 6 минута хода. Просечно повећање са корекцијом плацеба на удаљености од 26 метра је примећено у корист силденафила (95% ЦИ: 10,8, 41,2) (п = 0,0009) .За пацијенте са основном удаљеношћу ходања ≥ 325 метара, ефекат лечења био је 38,4 метра у корист силденафила; за пацијенте са растојања која су ходала на почетку

Пацијенти лечени силденафилом постигли су статистички значајно смањење средњег плућног крвног притиска (мПАП) у поређењу са пацијентима леченим плацебом. Просечно дејство лечења кориговано на плацебо од -3,9 ммХг примећено је у корист силденафила (95% ЦИ: -5,7; -2,1) (п = 0,00003). Секундарна крајња тачка је време до клиничког погоршања, дефинисано као време од рандомизација до почетка првог догађаја клиничког погоршања (смрт, трансплантација плућа, почетак терапије босентаном или клиничко погоршање које захтева модификацију терапије епопростенолом). Лечење силденафилом значајно је продужило време до клиничког погоршања плућне артеријске хипертензије у поређењу са плацебом (п = 0,0074). До клиничких погоршања дошло је код 23 пацијента у плацебо групи (17,6%) у поређењу са 8 пацијената у групи која је примала силденафил (6,0 %).

Подаци о дугорочном преживљавању у позадинској студији са епопростенолом

Пацијенти укључени у студију додатне терапије епопростенолом били су подобни за укључивање у отворену дуготрајну продужену студију. Са 3 године, 68% пацијената је узимало дозу од 80 мг ТИД. Укупно је лечено 134 пацијената са Реватиоом у почетној студији и њихов дуготрајни опстанак је процењиван најмање 3 године.У овој популацији, процене преживљавања од 1, 2 и 3 године према Каплан-Меиеру биле су 92%, односно 81% и 74% .

Ефикасност и безбедност код одраслих пацијената са ПАХ (употреба у комбинацији са босентаном)

Случајна, двоструко слепа, плацебом контролисана студија спроведена је на 103 клинички стабилна испитаника са ПАХ (СЗО функционалне класе ИИ и ИИИ) који су били на босентану најмање три месеца. Пацијенти су рандомизирани на плацебо или силденафил (20 мг три пута дневно) у комбинацији са босентаном (62,5-125 мг два пута дневно).

Примарна крајња тачка ефикасности била је промена у 6МВД у односу на почетну вредност у 12. недељи. Резултати показују да нема значајне разлике у средњој промени у односу на основну вредност у 6МВД која је пронађена између силденафила (20 мг три пута дневно) и плацеба (13, 62 м (95) % ЦИ: -3,89 до 31,12) и 14,08 м (95% ЦИ: -1,78 до 29,95), респективно).

Уочене су разлике у 6МВД између пацијената са примарним ПАХ и пацијената са ПАХ повезаним са болешћу везивног ткива. За субјекте са примарним ПАХ (67 испитаника), средње промене у односу на почетну вредност биле су 26,39 м (95% ЦИ: 10,70 до 42,08) и 11,84 м (95% ЦИ: -8,83 до 32,52), за групе са силденафилом и плацебо. Међутим, за субјекте са ПАХ повезаним са болешћу везивног ткива (36 испитаника), средње промене у односу на почетну вредност биле су -18,32 м (95% ЦИ: -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ЦИ: -9,41 до 44,41), за силденафил и плацебо групе.

Све у свему, нежељени догађаји су генерално били слични између две групе лечења (силденафил плус босентан наспрам само босентана) и у складу са познатим безбедносним профилом силденафила узетог као монотерапија (видети одељке 4.4 и 4.5).

Педијатријска популација

Укупно 234 испитаника старости од 1 до 17 година лечено је у рандомизираној, двоструко слепој, мултицентричној, плацебом контролисаној, паралелној групи, студији са променљивим дозама. Испитаници (38% мушкараца и 62% жена) имали су телесну тежину ≥ 8 кг, и имали су примарну плућну хипертензију (ППХ) [33%], или плућну артеријску хипертензију (ПАХ) секундарну због урођене срчане болести [системско-плућни шант 37% , хируршка поправка 30%]. У овом испитивању, 63 од 234 пацијената (27%) било је старо, а 171 од 234 пацијената (73%) било је 7 година или старије (ниске дозе силденафила = 40; средње дозе = 38; и високе дозе = 49; плацебо = 44) . Већина испитаника је припадала функционалној класи СЗО И (75/234; 32%) или класи ИИ (120/234; 51%) на почетку; мање пацијената припадало је класи ИИИ (35/234; 15%) или класи ИВ (1/ 234; 0,4%); за неке пацијенте (3/234; 1,3%) функционална класа СЗО није била позната.

Пацијенти никада нису примали специфичну терапију за ПАХ, а употреба простациклина, аналога простациклина и антагониста рецептора ендотелина није била дозвољена у студији, а није допуњена ни додавањем аргинина, нитрата, алфа блокатора и снажних инхибитора. ЦИП450 3А4. Циљ студије је био да се процени ефикасност 16 недеља хроничног оралног оралног лечења силденафилом код педијатријских пацијената ради побољшања способности вежбања, према тесту.

Кардиопулмоналне вежбе (Тест кардиопулмоналне вежбе, ЦПЕТ) код пацијената који су се развили довољно да омогуће тестирање (н = 115). Секундарне крајње тачке укључивале су хемодинамичко праћење, процену симптома, функционалну класу СЗО, промене у позадинском третману и мерење квалитета живота.

Испитаници су распоређени у једну од три групе за лечење силденафилом: давани су им режими Реватио три пута дневно у малим (10 мг), средњим (10-40 мг) или високим (20-80 мг) дозама, или плацебо. Стварне дозе примењене у једној групи зависиле су од телесне тежине (видети одељак 4.8). Проценат пацијената који су на почетку лечени супортивним лековима (антикоагуланси, дигоксин, блокатори калцијумових канала, диуретици и / или кисеоник) био је сличан у групи која је примала комбиновани силденафил (47,7%) и у групи која је примала плацебо (41,7%).

Примарна крајња тачка била је плацебо-коригована процентуална промена у вршној вредности ВО2 од почетне до 16. недеље, на основу ЦПЕТ-а у групама комбинованих доза (Табела 2). Укупно 106 од 234 испитаника (45 %), укључујући децу старију од 7 година старости који је довољно развијен да дозволи тестирање. Деца која су конзумирала кисеоник (ВО2) била су упоредива у свим групама третмана силденафилом (17,37 до 18,03 мл / кг / мин), а нешто већа у групи која је примала плацебо (20,02 мл / кг / мин). Резултати главне анализе (групе комбинованих доза у односу на плацебо) нису били статистички значајни (п = 0,056) (видети Табелу 2). Процењена разлика између средње дозе силденафила и плацеба била је 11,33 % (95 % ЦИ: 1,72 до 20,94) ) (види Табелу 2).

Табела 2: Плацебо-коригована процентуална промена у вршној вредности ВО2 у односу на почетну вредност према активним групама лечења

Група за лечење Процењена разлика 95% интервал поверења Мала доза (н = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Просечна доза (н = 26) 11,33 1,72; 20,94 Висока доза (н = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Комбиноване дозне групе (н = 77) 7,71 (п = 0,056) -0,19; 15,60

н = 29 за плацебо групу

Процене засноване на АНЦОВА са прилагођавањима за коваријате ВО2, основну вредност врха, етиологију и групе телесне тежине

Побољшања у вези са дозом су примећена са индексом плућне васкуларне резистенције (Индекс плућне васкуларне резистенције, ПВРИ) и средњи плућни артеријски притисак (средњи плућни артеријски притисак, мПАП). И групе са средњим и високим дозама силденафила показале су смањење ПВРИ у поређењу са плацебом, за 18% (95% ЦИ: 2% до 32%) и 27% (95% ЦИ: 14% до 39%), респективно; док група са ниским дозама није показала значајну разлику у поређењу са плацебом (разлика од 2%). Групе средње и високе дозе силденафила показале су промене у мПАП -у у односу на основну вредност у поређењу са плацебом од -3,5 ммХг (95% ЦИ: -8,9, 1,9) и -7,3 ммХг (95% ИЦ: -12,4; -2,1), респективно; док је група са ниским дозама показала малу разлику у поређењу са плацебом (разлика од 1,6 ммХг). Са срчаним индексом, побољшања су примећена у све три групе силденафила у поређењу са плацебом, 10%, 4% и 15% у групама са ниским, средњим и високим дозама.

Значајно побољшање функционалне класе показано је само код испитаника са високом дозом силденафила у поређењу са плацебом. Односи шансе за ниске, средње и велике дозе силденафила у односу на плацебо били су 0,6 (95% ЦИ: 0,18, 2,01), 2,25 (95% ЦИ: 0,75, 6)., 69) и 4,52 (95% ЦИ: 1,56; 13,10).

Подаци о дугорочним продуженим студијама

Од 234 педијатријска испитаника третирана у краткотрајној плацебо контролираној студији, 220 је ушло у дуготрајну продужену студију. Испитаници који су у краткотрајној студији били распоређени у плацебо групу поново су рандомизирани на терапију силденафилом; испитаници тежине ≤ 20 кг ушли су у групе са средњом или високом дозом (1: 1), док су испитаници са тежином> 20 кг ушли у групе са ниским, средњим или високим дозама (1: 1: 1). Од 229 испитаника који су укупно примали силденафил, 55, 74 и 100 испитаника били су у групама са ниским, средњим и високим дозама. Током краткорочних и дуготрајних студија, укупно трајање лечења од двоструко слепог почетка за сваког појединачног субјекта кретало се од 3 до 3.129 дана. У групама које су примале силденафил, медијана трајања силденафила била је 1.696 дана (искључујући 5 испитаника који су примали двоструко слепи плацебо и који нису били лечени у дуготрајној продуженој студији).

Процене трогодишњег преживљавања по Каплан-Меиер-у код пацијената> 20 кг тежине на почетку биле су 94%, 93%, односно 85%у групама са ниским, средњим и високим дозама; за пацијенте ≤ 20 кг тежине на почетку, процене преживљавања биле су 94%, односно 93% за субјекте у групама средње и високе дозе (видети одељке 4.4 и 4.8).

Током студије пријављена су укупно 42 смртна случаја, како током лечења, тако и током праћења преживљавања. 37 смртних случајева догодило се пре одлуке Комитета за праћење података да повећа дозу код пацијената на нижу дозу, на основу неравнотеже у подацима о морталитету пронађених са повећањем доза силденафила. Међу ових 37 смртних случајева, број (%) смрти је био 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) у групама са ниским, средњим и високим дозама. 5 смртних случајева Узроци смрти били су повезани са плућном артеријском хипертензијом. Дозе веће од препоручених не треба примењивати код педијатријских пацијената са плућном артеријском хипертензијом (видети одељке 4.2 и 4.4).

Вршни ВО2 је процењен на годину дана од почетка студије контролисане плацебом. Од испитаника лечених силденафилом који су се развили да омогуће ЦПЕТ, 59/114 испитаника (52%) није показало погоршање вршног ВО2 од почетка терапије силденафилом. Слично, 191 од 229 испитаника (83%) који су примали силденафил задржало је или побољшало своју функционалну класу СЗО током једногодишње процене.

Европска агенција за лекове одложила је обавезу достављања резултата студија Реватио код новорођенчади са плућном артеријском хипертензијом (ПАХ) (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).

05.2 Фармакокинетичка својства

Апсорпција

Силденафил се брзо апсорбује. Максималне концентрације у плазми постижу се унутар 30 до 120 минута (медијана 60 минута) након оралне примене наташте. Средња апсолутна биорасположивост након оралне примене је 41% (опсег 25-63%). Након оралне примене три пута дневно, АУЦ и Ц се пропорционално повећавају у распону доза од 20-40 мг. Након оралне примене од 80 мг три пута дневно, примећено је повећање концентрације силденафила у плазми веће од пропорционалног повећања дозе. Код пацијената са плућном артеријском хипертензијом, орална биорасположивост силденафила након примене 80 мг три пута дневно била је у просеку 43% (90% ЦИ: 27% -60%) већа него у нижим дозама.

Када се силденафил узима уз оброк, брзина апсорпције се смањује са просечним кашњењем у Т од 60 минута и средњим смањењем Ц од 29%. Међутим, степен апсорпције није био значајно погођен (АУЦ смањена за 11%).

Дистрибуција

Средња запремина дистрибуције силденафила у стабилном стању (Всс), односно дистрибуција ткива, је 105 л. Након употребе оралних доза од 20 мг три пута дневно, средња до максимална укупна концентрација силденафила у плазми у стању равнотеже је приближно 113 нг / мл.

Силденафил и његов главни циркулишући метаболит Н-десметил су 96% везани за протеине плазме. Везивање за протеине не зависи од укупних концентрација лека.

Биотрансформација

Силденафил се углавном метаболише микрозомалним изоензимима јетре ЦИП3А4 (главни пут) и ЦИП2Ц9 (секундарни пут). Главни метаболит је изведен из Н-деметилације силденафила. Овај метаболит има профил селективности за фосфодиестеразу сличан оном силденафила и има потенцију ин витро за ПДЕ5 приближно 50% од непромењеног лека.

Н-десметил метаболит се даље метаболише, са полувременом елиминације од приближно 4 сата.

Код пацијената са плућном артеријском хипертензијом, концентрација Н-десметил метаболита у плазми је приближно 72% концентрација силденафила након примене 20 мг три пута дневно (што има за последицу 36% допринос фармаколошким ефектима силденафила). Резултирајући ефекат на ефикасност није познат.

Елиминација

Укупни телесни клиренс силденафила је 41 л / х, а полувреме елиминације 3-5 сати. Након оралне или интравенозне примене силденафил се елиминише као метаболити, углавном у фецесу (приближно 80% примењене оралне дозе). мањи део у урину (приближно 13% примењене оралне дозе).

Фармакокинетика у одређеним групама пацијената

Старији грађани

Смањење клиренса силденафила примећено је код старијих здравих добровољаца (≥ 65 година), при чему су концентрације силденафила и активног метаболита Н-десметила у плазми приближно 90% веће од концентрација у млађих здравих добровољаца (18-45 година). Због разлика у везивању старости везаних за везивање за протеине плазме, одговарајуће повећање концентрације слободног силденафила у плазми било је приближно 40%.

Оштећење бубрега

Код добровољаца са благим до умереним оштећењем бубрега (клиренс креатинина = 30-80 мл / мин) нису примећене промене у фармакокинетици силденафила након примене појединачне оралне дозе од 50 мг. Код добровољаца са тешким оштећењем бубрега (клиренс креатинина

Осим тога, АУЦ и Цмак Н-десметил метаболита значајно су повећане за 200% односно 79%, код испитаника са тешким оштећењем бубрега у поређењу са субјектима са нормалном бубрежном функцијом.

Оштећење јетре

Код добровољаца са благом до умереном цирозом јетре (Цхилд-Пугх А и Б), примећено је смањење клиренса силденафила, што је довело до повећања АУЦ (85%) и Цмак (47%), у поређењу са старијим добровољцима. немају оштећење јетре. Осим тога, АУЦ и Цмак Н-десметил метаболита значајно су повећане за 154% односно 87% код пацијената са цирозом у поређењу са субјектима са нормалном функцијом јетре. Фармакокинетика силденафила код пацијената са тешким оштећењем јетре није проучавана.

Фармакокинетика становништва

Код пацијената са плућном артеријском хипертензијом, средње концентрације у равнотежном стању биле су 20-50% веће у испитиваном распону доза од 20-80 мг три пута дневно у поређењу са здравим добровољцима. Оба ова податка указују на мањи клиренс и / или већу оралну биорасположивост силденафила код пацијената са плућном артеријском хипертензијом у поређењу са здравим добровољцима.

Педијатријска популација

Из анализе фармакокинетичког профила силденафила код пацијената укључених у педијатријска клиничка испитивања, показало се да је телесна тежина добар предиктор изложености лековима код деце. Израчунато је да се вредности полувремена елиминације силденафила у плазми крећу од 4,2 до 4,4 сата у распону телесне тежине од 10 до 70 кг и нису показале никакве разлике које би могле да изгледају клинички релевантне. Цмак након појединачне оралне дозе од 20 мг силденафила процијењен је на 49, 104 и 165 нг / мл за пацијенте од 70, 20 и 10 кг, респективно. Ц након појединачне оралне дозе од 10 мг силденафила процењено је на 24, 53 и 85 нг / мл за 70, 20 и 10 кг пацијената. Т је израчунат на приближно 1 сат и био је готово независан од телесне тежине.

05.3 Предклинички подаци о безбедности

Неклинички подаци не откривају никакав посебан ризик за људе на основу конвенционалних студија фармакологије безбедности, токсичности при поновљеним дозама, генотоксичности и канцерогеног потенцијала, токсичности за репродукцију и развој.

Код младунаца мишева третираних са 60 мг / кг силденафила пре и после рођења, смањење величине младунаца, смањење тежине младунаца 1. дана и смањење преживљавања 4. дана са „излагањем леку приближно педесет пута од очекиваног човека изложеност дози од 20 мг три пута дневно. Ефекти у неклиничким студијама су примећени при изложености која се сматра довољном већом од максималне изложености људима и то указује на малу релевантност за клиничку употребу.

Није било нежељених реакција, са могућом релевантношћу за клиничку употребу, код животиња на клинички релевантним нивоима изложености које такође нису примећене у клиничким студијама.